替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療食管癌療效及對心臟損傷和毒副反應(yīng)的影響

鄒 亞,鐘 萍,羅 楠,詹庭亭,榮麗雯

(成都市第三人民醫(yī)院,四川 成都 610014)

食管癌是臨床消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,在我國多見于中老年群體,男性多于女性,具有較高的發(fā)病率和致死率,是威脅我國居民健康的主要惡性腫瘤之一[1-2]。食管癌的病因復(fù)雜,臨床認(rèn)為與不良的飲食習(xí)慣、長期吸煙喝酒有關(guān),且有相關(guān)研究[3]顯示食管癌發(fā)病有一定的遺傳性。因其早期發(fā)病無明顯特異性和不適感,因而在臨床確診時多為中晚期,治療以放化療為主。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,放療技術(shù)也得以提升,由普通二維放療發(fā)展為三維精準(zhǔn)放療,可有效改善患者的臨床癥狀,提高臨床療效[4]。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,臨床常用來治療局部晚期不適于手術(shù)的消化道腫瘤,具有較好的臨床療效[5]。故本研究為提高食管癌患者的臨床療效,將替吉奧聯(lián)合三維適形放療應(yīng)用于食管癌中晚期患者中,觀察其對患者的心臟損傷和毒副反應(yīng)的影響,為臨床補充循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月—2021年1月在成都市第三人民醫(yī)院行放化療的92例中晚期食管癌患者,以隨機奇偶編號法將患者分為試驗組和對照組,每組46例。試驗組男32例,女14 例;年齡45～72歲,平均(58.45±6.24)歲;腫瘤TNM分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期22例,Ⅳ期15例;腫瘤中心位:頸段5例,胸上段7例,胸中段28例,胸下段6例。對照組男27例,女19例;年齡43～72歲,平均(57.42±6.68)歲;腫瘤TNM分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期21例,Ⅳ期17例;腫瘤中心位:頸段4例,胸上段6例,胸中段26例,胸下段10例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床病理學(xué)及影像學(xué)確診為中晚期食管癌患者,且均為鱗狀細(xì)胞癌。

排除標(biāo)準(zhǔn):對本研究治療方案禁忌證者;在本次治療前心臟功能不全者;合并其他類型惡性腫瘤者或有肝腎功能異常者;預(yù)計生存期不足6月者。

1.2 治療方法

所有患者均接受營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。

三維適形放療(對照組):患者取仰臥位,雙臂交叉置于頭部,固定頭、頸、肩、胸部進(jìn)行熱塑固定,調(diào)整CT參數(shù)層厚為3 mm,CT平掃后再行增強掃描,掃描部位:從下頜開始至肝下緣,將CT圖像導(dǎo)入TPS放療計劃系統(tǒng)中,計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)范圍:大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為腫瘤及周圍異常淋巴結(jié),在GTV上下外放3 cm、左右前后外放0.8 cm為臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV),CTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm作為PTV,同時對心臟、椎體、肺部等危及器官進(jìn)行勾畫調(diào)整?；颊逷TV放療總劑量為50～60 Gy,1.8～2.0 Gy/次,5次/周,持續(xù)治療6周。根據(jù)患者的腫瘤分期及類型可進(jìn)行微量調(diào)整。

替吉奧聯(lián)合三維適形放療(試驗組):給予患者替吉奧膠囊(國藥準(zhǔn)字H20100150,齊魯制藥有限公司,20 mg/粒),根據(jù)患者的體表面積調(diào)整用藥劑量,總劑量40～60 mg/次,2次/d,持續(xù)服用4周后停藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評價

以影像學(xué)表現(xiàn)為評價標(biāo)準(zhǔn),與治療前比較,治療后病灶完全消失為完全緩解;病灶縮小范圍在30%及以上判定為部分緩解;病灶范圍縮小不到30%或增大未超過20%判定為疾病穩(wěn)定;病灶范圍增大20%及以上或有新病灶出現(xiàn)判定為疾病進(jìn)展[6]。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物

于治療前后抽取患者空腹靜脈外周血5 mL,制作血清標(biāo)本,以酶聯(lián)吸附法檢測患者的細(xì)胞角化素蛋白片段19(Cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)水平。

1.3.3 心肌損傷表現(xiàn)

于治療前后抽取患者空腹靜脈外周血5 mL,離心后取血清,采用化學(xué)發(fā)光免疫法(試劑盒:深圳市錦瑞生物科技有限公司)檢測患者心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)水平;采用EILSA法(試劑盒:上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測患者肌紅蛋白(myoglobin,Mb)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平,均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

1.3.4 毒副反應(yīng)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的急性和亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)(血小板下降,放射性食管炎、白細(xì)胞減少、放射性肺炎等)以及毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[7](0～Ⅳ級)對患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效評價

本研究結(jié)果顯示,試驗組患者的總緩解率為50%,與對照組的41.30%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);試驗組的疾病控制率為93.48%,高于對照組的78.26%(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效評價

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者的CYFRA21-1、CEA、SCC水平均有下降(P<0.05),且試驗組患者上述指標(biāo)水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平

2.3 兩組患者心肌損傷表現(xiàn)

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者cTnI、Mb、CK-MB水平均有上升(P<0.05),但試驗組患者上述指標(biāo)水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平

2.4 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況

本研究結(jié)果顯示,兩組患者的毒副反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

食管癌的臨床主要表現(xiàn)為吞咽困難進(jìn)行性加重,好發(fā)于中老年男性,現(xiàn)在因生活方式和飲食習(xí)慣的改變,食管癌的發(fā)病率越來越高,且發(fā)病趨勢趨于年輕化,對人們健康威脅較大[8]。早期治療是改善其預(yù)后的最佳手段,但由于食管癌早期無特異性表現(xiàn),因而在臨床診斷中以中晚期食管癌多見。

臨床上對食管癌的治療早期以手術(shù)為主,中晚期以放化療為主。三維適形放射治療是一種高精度的放射治療方式,通過對腫瘤病灶進(jìn)行CT三維重建,精準(zhǔn)設(shè)置靶區(qū),最大限度地對腫瘤進(jìn)行照射,降低對腫瘤周圍正常組織的放射性損傷,已成為目前臨床放射治療的主流技術(shù)[9-10]。有研究[11]顯示,放化療同步治療對治療惡性腫瘤的效果較好。替吉奧是一種口服抗癌劑,屬于氟尿嘧啶(Fu)衍生物,有較好的抗癌活性[12-13],本研究將其聯(lián)合三維適形放射應(yīng)用于中晚期食管癌治療中,以單獨三維適形放射治療為對照,結(jié)果顯示兩組臨床緩解率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示兩種治療方案在食管癌治療中均具有效性,但試驗組的疾病控制率高于對照組(P<0.05),表明替吉奧聯(lián)合三維適形放射對食管癌的臨床療效更勝一籌,分析其原因可能是替吉奧由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西組成,替加氟是5氟尿嘧啶(5 fluorouracil,5-Fu)的前體藥物,在口服后在機體轉(zhuǎn)化為5-Fu,吉美嘧啶可延長5-Fu分解代謝的時間,從而有效增加機體血清以及腫瘤組織中的5-Fu濃度,提高臨床抗癌療效[14]。

CYFRA21-1是上皮源性的腫瘤標(biāo)志物,廣泛分布于正常組織的上皮組織中,正常情況下,CYFRA21-1在機體外周血處于低水平狀態(tài),而出現(xiàn)上皮組織癌變后,激活的CYFRA21-1大量釋放,因其具有可溶性,在大量釋放后溶于組織液、體液及血液中,導(dǎo)致其在血清學(xué)檢測中呈高表達(dá)狀態(tài)[15]。CEA是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物之一,在腫瘤的生成和發(fā)展中具有重要地位,在臨床診斷惡性腫瘤和判斷預(yù)后中常用[16]。SCC屬于糖蛋白的一種,與腫瘤細(xì)胞的活性程度密切相關(guān),有研究[17]顯示,其在判斷腫瘤患者治療后的預(yù)后中具有較好的敏感性。王百惠等[18]研究顯示,CYFRA21-1、CEA、SCC可作為食管癌治療中監(jiān)測的指標(biāo),為臨床判斷其療效提供依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,試驗組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC的水平均低于對照組(P<0.05),提示替吉奧聯(lián)合三維適形放射治療可明顯降低其腫瘤相關(guān)因子,提高患者的臨床療效。

心肌損傷是頭頸胸部惡性腫瘤放化療中常見的損傷[19],本研究顯示,兩組患者的cTnI、Mb、CK-MB水平均有上升趨勢(P<0.05),cTnI、Mb、CK-MB均為心肌損傷標(biāo)志物,在心肌細(xì)胞損傷時水平上升(P<0.05),提示兩種方案均對患者的心肌有影響,但兩組患者在治療后cTnI、Mb、CK-MB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明聯(lián)合治療不會增加心肌損傷的程度。在毒副反應(yīng)方面,兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有研究[20]顯示,口服替吉奧相比直接滴注5-Fu的毒副作用小,其組成成分替加氟是通過機體生物轉(zhuǎn)化為5-Fu的,可有效弱化藥物的神經(jīng)毒性作用。此外,替吉奧的另一成分奧替拉西在給藥后可以阻斷5-Fu的磷酸化,降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,三維適形放療聯(lián)合替吉奧治療食管癌的臨床療效優(yōu)于單獨三維適形放療,且安全性較好。對于中晚期食管癌患者,在條件允許的情況下,臨床醫(yī)師可行聯(lián)合治療,以提高患者的近期療效。