基于腦電圖的帕金森輕度認(rèn)知障礙功能網(wǎng)絡(luò)特征分析

李 昕, 張 晴, 張 瑩, 謝 平,3, 尹立勇

(1.燕山大學(xué) 電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004； 2.河北省測試計(jì)量技術(shù)及儀器重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 秦皇島 066004； 3.燕山大學(xué) 康養(yǎng)產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院，河北 秦皇島 066004；4.秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島 066004)

1 引 言

帕金森疾病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,由James Parkinson提出并描述[1]。在其患者群體中,男性比例高于女性,且以中老年人為主[2～3]。PD發(fā)病初期病情隱匿,首發(fā)癥狀不易察覺[4],臨床主要癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直和姿勢步態(tài)障礙等。除此之外,還常伴有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀,包括認(rèn)知障礙、感覺異常和睡眠障礙等[5]。因此,對于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究可以提高人們對疾病發(fā)生與發(fā)展的認(rèn)識(shí),這對于PD的早期預(yù)防以及選擇合適的治療方法具有十分重要的意義[6]。

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是PD患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一,它是神經(jīng)退行性癡呆的一種前驅(qū)綜合癥,具有較高的患病率[7]。腦電圖(electroencephalogram,EEG)是反映大腦生理活動(dòng)是否異常的最明顯、最直觀的一種表達(dá)方式[8, 9],它包含著豐富的頻帶節(jié)律信息,節(jié)律信息代表著不同的生理信號(hào),起著至關(guān)重要的作用[10]。

目前,一些研究團(tuán)隊(duì)聚焦在PDMCI腦功能網(wǎng)絡(luò)連接方面。HAN等[11]通過對腦電信號(hào)進(jìn)行對比,在一定程度上證明了PD中EEG的改變是由Alpha波轉(zhuǎn)向Theta波。HE等[12]通過對比發(fā)現(xiàn)了早期PD患者枕葉的Beta波功率低于顳葉和額葉,表明Beta波的功率可以作為一項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行PDMCI的評判。YI等[13]通過對PDMCI患者和正常人大腦皮層活動(dòng)進(jìn)行排序熵(permutation entropy,PE)和規(guī)則性指數(shù)(order index,OI)分析,得到其復(fù)雜度差異,表明PDMCI患者的Alpha、Beta和Gamma頻段的PE值較低,OI值較高,PDMCI患者的EEG信號(hào)的復(fù)雜度降低。Pezard等[14]發(fā)現(xiàn)PD患者與正常人的EEG功率譜相比,PD患者的顯著降低。Muller等[15]使用相關(guān)維度的方法分析了PD患者靜息態(tài)EEG信號(hào),結(jié)果顯示與正常人相比,PD患者的靜息態(tài)EEG信號(hào)存在顯著差異。

本文面向帕金森病患者群體,基于頻域Granger因果分析定向傳遞函數(shù),提出了一種綜合反映傳輸效率與網(wǎng)絡(luò)連接程度的新的腦功能網(wǎng)絡(luò)特征——效率密度,從而完成對PDMCI患者和正常受試者腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征分析。通過對比分析PDMCI患者和正常受試者各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接疏密程度,對網(wǎng)絡(luò)閾值進(jìn)行了選擇,分別提取了PDMCI患者和正常受試者的平均節(jié)點(diǎn)度、聚類系數(shù)、效率密度等網(wǎng)絡(luò)特征及顯著性分析。

結(jié)果表明,PDMCI患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接程度在Delta、Theta頻段這些較低頻段內(nèi)連接更為緊密,而在Alpha、Beta和Gamma頻段中的連接變得稀疏,同時(shí)PDMCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的效率密度、平均節(jié)點(diǎn)度、聚類系數(shù)、局部效率和特征路徑長度在Theta、Alpha、Beta、Gamma頻段均低于正常受試者。PDMCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)在低頻段內(nèi)連接緊密而其特征卻低于正常受試者,根據(jù)此前的研究報(bào)道可知,這是大腦為克服腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常而存在的一種腦網(wǎng)絡(luò)的潛在代償機(jī)制[16～17]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對于PD早期診斷及干預(yù)有一定的幫助。

2 數(shù)據(jù)處理

實(shí)驗(yàn)在河北省秦皇島市第一醫(yī)院完成,共49名受試者參與此項(xiàng)研究,包括26名PD患者和23名正常受試者,所有受試者均提供了書面知情同意書,對患者的就診從問卷調(diào)查開始[18],包括蒙特利爾認(rèn)知評估(MOCA從0到30,分?jǐn)?shù)越低越差)和帕金森病運(yùn)動(dòng)統(tǒng)一評定量表(UPDRSⅢ從0到56,分?jǐn)?shù)越高越差),如下表1所示。

表1 受試者問卷調(diào)查分?jǐn)?shù)表

原始數(shù)據(jù)為66通道,剔除X、Y、Z、Fp1、Fp2、FT10、TP9和TP10這8個(gè)通道后,對剩余58個(gè)通道進(jìn)行處理,采樣率為500 Hz,由于采集到的EEG信號(hào)具有噪聲干擾,預(yù)處理包括去除心電偽跡、電磁干擾、眼電偽跡、肌電偽跡、工頻干擾等[19]。腦電數(shù)據(jù)預(yù)處理過程包括通道定位、重參考、濾波、獨(dú)立成分分析和去偽跡5個(gè)部分。

3 腦功能網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

基于定向傳遞函數(shù)(directed transfer function, DTF)的方法來構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò),DTF可以量化不同通道間的因果作用關(guān)系,描述信號(hào)之間信息傳遞的大小和方向。其構(gòu)建過程主要包括以下步驟:

1)劃分頻段: 要比較PD患者和正常人不同頻段的差異就要對采集的腦電數(shù)據(jù)進(jìn)行頻段劃分,本文使用的是EEGLAB工具包中的濾波器進(jìn)行頻段劃分,分為Delta(0.1～4 Hz)、Theta(4～8 Hz)、Alpha(8～12 Hz)、Beta(12～30 Hz)、Gamma(30～40 Hz)5個(gè)頻段。

2) DTF構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò):大腦是一個(gè)復(fù)雜、協(xié)同工作的系統(tǒng),大腦功能執(zhí)行總是依賴于多個(gè)腦區(qū)之間廣泛的交互作用,而復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可以很好的解釋大腦的各個(gè)腦區(qū)工作時(shí)的連接性變化。定向傳遞函數(shù)是基于多變量自回歸模型(MVAR),可以反映腦電頻域信號(hào)因果連接的方法。N通道的腦電信號(hào)時(shí)間序列可描述為:

X(t)=[x1(t),x2(t),…,xN(t)]T

(1)

式中:t為時(shí)間;下標(biāo)N為通道數(shù)。對于每一段腦電圖信號(hào),可以建立p階MVAR模型,如式(2)。

(2)

式中:An為N*N系數(shù)矩陣;E(t)為白噪聲向量;p由貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterions, BIC)確定。將式(2)變換到頻域得:

X(f)=A-1(f)E(f)=H(f)E(f)

(3)

式中:f表示頻率;H(f)表示傳遞函數(shù),表達(dá)式為

(4)

(5)

圖1(a)和圖1(b)為Delta頻段熱度圖,圖1(c)和圖1(d)為Delta頻段圓環(huán)圖。由圖1可知,PDMCI患者在Delta頻段腦網(wǎng)絡(luò)的連接變得緊密,相互之間的聯(lián)系變多。

圖1 Delta頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)圖

圖2(a)和圖2(b)為Theta頻段熱度圖,圖2(c)和圖2(d)為Theta頻段圓環(huán)圖。由圖2可知,PDMCI患者在Theta頻段腦網(wǎng)絡(luò)的連接程度較正常人更為緊密。

圖2 Theta頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)圖

圖3(a)和圖3(b)為Alpha頻段熱度圖,圖3(c)和圖3(d)為Alpha頻段圓環(huán)圖。由圖3可知,PDMCI患者的DTF矩陣值偏小,且PDMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接程度比正常人腦網(wǎng)絡(luò)的連接程度稀疏。

圖3 Alpha頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)圖

圖4(a)和圖4(b)為Beta頻段熱度圖,圖4(c)和圖4(d)為Beta頻段圓環(huán)圖。由圖4可知,PDMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)的DTF矩陣值偏小,且PDMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接程度比正常人腦網(wǎng)絡(luò)的連接程度稀疏。

圖4 Beta頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)圖

圖5(a)和圖5(b)為Gamma頻段熱度圖,圖5(c)和圖5(d)為Gamma頻段圓環(huán)圖。由圖5可知,PDMCI患者的DTF矩陣值較小,而正常人矩陣值較大,且PDMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接程度比正常人腦網(wǎng)絡(luò)的連接程度稀疏。

綜合對比,在Delta頻段、Theta頻段內(nèi),PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接程度比正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)連接更為緊密,相互之間的聯(lián)系變多;在Alpha頻段、Beta頻段和Gamma頻段中,PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接程度比正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)連接更為稀疏,相互之間的聯(lián)系變少。

3) 二值矩陣:利用DTF構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)矩陣后,由于腦區(qū)之間的信息流是雙向的,且通過DTF矩陣的值可以明顯看到各個(gè)通道之間幾乎均存在一定程度的因果連接,即腦功能網(wǎng)絡(luò)的各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間均有邊連接,致使無法直觀地觀察到差異,所以要選取閾值來去除一些虛假連接,進(jìn)一步簡化腦功能網(wǎng)絡(luò)[20]。閾值選取的過小,則構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)基本處于全連接的狀態(tài);閾值選取的過大,則使得腦網(wǎng)絡(luò)中的孤立點(diǎn)偏多。因此,閾值的選取十分重要,本次選取閾值方法為絕對閾值法,選取范圍為(0.060,0.130),以0.001的步長依次去遍歷,觀測不同閾值下2組腦功能網(wǎng)絡(luò)的圖論參數(shù)的差異,如圖6所示,在差異相對較大的情況下確定最佳閾值范圍,進(jìn)一步找出最佳閾值。

圖6 5個(gè)頻段平均節(jié)點(diǎn)度曲線圖

根據(jù)圖6的曲線圖可以得到Delta頻段最佳閾值為0.109,Theta頻段最佳閾值為0.070,Alpha頻段最佳閾值為0.077,Beta頻段最佳閾值為0.078,Gamma頻段最佳閾值為0.078。得到最佳閾值后便于分析最佳閾值下各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋮?shù)。

4 腦功能網(wǎng)絡(luò)特征提取與分析

在構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,基于圖論特征進(jìn)行分析,比較正常人和PD患者網(wǎng)絡(luò)之間的差異。主要包括了局部和全局2個(gè)方面,其中效率密度反映的是腦網(wǎng)絡(luò)在全局范圍內(nèi)信息傳遞和處理能力,局部效率反映的是網(wǎng)絡(luò)各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的緊湊程度,平均度與腦功能網(wǎng)絡(luò)的稀疏程度成正比,特征路徑長度表示的是腦網(wǎng)絡(luò)整體的傳輸能力,聚類系數(shù)表示的是腦網(wǎng)絡(luò)的聚集程度。

4.1 圖論特征分析

1) 效率密度

本文提出了一種新的圖論特征——效率密度替代全局效率表達(dá)全局信息傳輸能力。效率密度的具體定義為:網(wǎng)絡(luò)中全局效率和網(wǎng)絡(luò)密度的乘積,表達(dá)式如下

E(G)=d(G)·Eglob

(6)

式中:Eglob為全局效率,表示為式(7);d(G)為網(wǎng)絡(luò)密度,表達(dá)式如下

(7)

式中:N為節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù);V為節(jié)點(diǎn)集合;lij為j節(jié)點(diǎn)到i節(jié)點(diǎn)之間的最短路徑長度。

網(wǎng)絡(luò)密度可用于刻畫網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)間相互連邊的密集程度,定義為網(wǎng)絡(luò)中實(shí)際存在的邊數(shù)與可容納的邊數(shù)上限的比值。表示為

(8)

式中:N為節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù);L為實(shí)際連邊的個(gè)數(shù)。

2) 節(jié)點(diǎn)度

入度和出度相加之和為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度,表達(dá)式如下

(9)

式中:V為整個(gè)有向網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)集合;i為當(dāng)前節(jié)點(diǎn);j為其他節(jié)點(diǎn)。

為了對于不同規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較,進(jìn)一步提出了平均節(jié)點(diǎn)度,即網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度除以網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)總數(shù),計(jì)算見下式

(10)

式中:N為節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù);aij表示節(jié)點(diǎn)j對節(jié)點(diǎn)i的連接。

3) 局部效率

局部效率同聚類系數(shù)一樣都是對網(wǎng)絡(luò)的局部區(qū)域的信息傳輸能力進(jìn)行衡量,但局部效率還考慮了相鄰節(jié)點(diǎn)之間構(gòu)成的子網(wǎng)絡(luò)對外部產(chǎn)生的變化進(jìn)行的自我調(diào)節(jié)和防御能力,即當(dāng)某一節(jié)點(diǎn)受到損傷時(shí),其余節(jié)點(diǎn)能否正常工作的能力,表示為

(11)

式中:Gi為與節(jié)點(diǎn)i的相連的其他節(jié)點(diǎn)所構(gòu)成的子網(wǎng)絡(luò)。

4) 聚類系數(shù)

聚類系數(shù)是腦功能網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)局部特征,節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)是指與該節(jié)點(diǎn)相連的節(jié)點(diǎn)之間彼此存在的邊的數(shù)目,詳細(xì)計(jì)算過程見式(12)。節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)在一定程度上體現(xiàn)了該節(jié)點(diǎn)其相鄰節(jié)點(diǎn)相互聚集構(gòu)成團(tuán)(圖)的程度,同時(shí)體現(xiàn)了其相鄰節(jié)點(diǎn)間互相連通的可能性,衡量了局部區(qū)域的信息傳輸能力[21]。

(12)

式中:Ci為節(jié)點(diǎn)i的聚類系數(shù);ei為節(jié)點(diǎn)i的相鄰節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際連接形成的邊的數(shù)目;當(dāng)節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)度ki小于1時(shí),該節(jié)點(diǎn)為孤立節(jié)點(diǎn),認(rèn)為其聚類系數(shù)為0。

5) 特征路徑長度

網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)對的路徑長度的平均值為該網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度,其值用來衡量網(wǎng)絡(luò)的功能集成。

最短路徑長度是指任意2個(gè)節(jié)點(diǎn)i,j之間所有連接邊中最短的一條邊的長度,而節(jié)點(diǎn)的最短路徑長度為該節(jié)點(diǎn)到其他所有節(jié)點(diǎn)的最短路徑長度構(gòu)成的n×n矩陣,網(wǎng)絡(luò)的最短路徑長度就是對n×n矩陣求元素之和后除以總的節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù),具體見式(8)。最短路徑長度顯示了網(wǎng)絡(luò)傳輸信息的最優(yōu)路徑和理論上能達(dá)到的最快傳輸效率。

(13)

式中:lij為節(jié)點(diǎn)i到節(jié)點(diǎn)j的最短路徑長度。

4.2 結(jié)果與分析

在最佳閾值下,各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的效率密度如表2所示,統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析可知,除Delta頻段外,其余4個(gè)頻段中PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的效率密度均小于正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)的效率密度,且其差異性在Beta頻段最為突出,其次是Gamma頻段,如圖7(a)所示。

圖7 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)特征

表2 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)效率密度

在最佳閾值下,各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均節(jié)點(diǎn)度如表3所示,統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析可知,除去Delta頻段外,其余4個(gè)頻段PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均節(jié)點(diǎn)度均小于正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均節(jié)點(diǎn)度,尤其是Beta頻段和Gamma頻段,其差異性相較于其他頻段更為顯著,如圖7(b)所示,網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的度越大,說明節(jié)點(diǎn)的度中心性越高。

表3 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)平均節(jié)點(diǎn)度

在最佳閾值下,各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率如下表4所示,對統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行分析可知,除去Delta頻段外,其余4個(gè)頻段PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率均小于正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率,尤其是Beta頻段和Gamma頻段,其差異性相較于其他頻段更為顯著,如圖7(c)所示,而且局部效率越高,說明腦網(wǎng)絡(luò)對小規(guī)模的故障不明顯,腦網(wǎng)絡(luò)的代償能力越大。

表4 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)局部效率

在最佳閾值下,各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)如下表5所示,經(jīng)過t檢驗(yàn)后,除去Delta頻段外,其余4個(gè)頻段PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)均小于正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù),尤其是Beta頻段,其差異性相較于其他頻段最為明顯,其次是Gamma頻段和Alpha頻段,如圖7(d)所示,但聚類系數(shù)越大,說明網(wǎng)絡(luò)傳播越慢,所以Delta頻段的傳播最快。

表5 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)

在最佳閾值下,各個(gè)頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度如表6所示。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,除Delta頻段外,其余4個(gè)頻段PD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度均小于正常人腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度,且其差異性在Beta頻段最為突出,其次是Gamma頻段,如圖7(e)所示。

表6 最佳閾值下各頻段腦功能網(wǎng)絡(luò)特征路徑長度

通過以上研究分析表明, PD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)在Theta頻段、Alpha頻段、Beta頻段和Gamma頻段這4個(gè)頻段內(nèi)的效率密度、平均節(jié)點(diǎn)度、局部效率、聚類系數(shù)和特征路徑長度均低于正常人,且在Beta頻段和Gamma頻段差異較大,而對于Delta頻段在效率密度、平均節(jié)點(diǎn)度、局部效率、聚類系數(shù)和特征路徑長度上均高于正常人。

5 結(jié) 論

基于定向傳遞函數(shù)來構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò),同時(shí)選用熱圖和圓環(huán)圖2種表示方法將正常人的腦網(wǎng)絡(luò)與PD患者的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比對,可得到PD患者的腦網(wǎng)絡(luò)連接程度在Delta頻段、Theta頻段這些較低頻段內(nèi)連接程度更為緊密,相互之間的聯(lián)系變多;而在Alpha頻段、Beta頻段和Gamma頻段中的連接程度變得稀疏,相互之間的聯(lián)系變少。

在腦電信號(hào)特征分析方面,選擇對網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)、局部效率、平均節(jié)點(diǎn)度等拓?fù)鋮?shù)進(jìn)行了分析,并提出了一種新的腦功能網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)——效率密度。發(fā)現(xiàn)除Delta頻段外,其它4個(gè)頻段PD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)在效率密度、平均節(jié)點(diǎn)度、局部效率、聚類系數(shù)和特征路徑長度上均低于正常人,且在Beta頻段和Gamma頻段差異較大。上述研究發(fā)現(xiàn)可為帕金森疾病的早期診斷及干預(yù)提供一定的參考。