預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)評估原發(fā)性肝癌肝切除病人預(yù)后的Meta分析

吳光柳,周小英,楊雪梅,尹如嬌

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南 650101

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的惡性腫瘤。2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的最新全球癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,全球2020年肝癌新發(fā)病例數(shù)約91萬例,位居第6位,死亡病例數(shù)約83萬例,高居第3位[1-2]。肝癌的治療手段主要是手術(shù)切除、射頻消融和肝移植,但約70%的病人在手術(shù)切除5年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3-4],遠期預(yù)后較差。因此,非常有必要尋找準(zhǔn)確、有效的生物標(biāo)志物來評估肝癌肝切除病人的預(yù)后。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognosticnutritional index,PNI)可通過術(shù)前血清清蛋白水平和全血淋巴細胞計數(shù)快速計算得出,是反映機體全身性炎癥反應(yīng)的一種簡單實用的指標(biāo),最開始是用于評估胃腸道腫瘤病人的營養(yǎng)和免疫狀況,以預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡[5]。近年來,PNI也被用來評價肝癌肝切除病人術(shù)后生存和預(yù)后,但對于其預(yù)測效果、PNI截斷值等沒有統(tǒng)一的結(jié)論。因此,本研究旨在通過Meta分析來評估PNI對肝癌肝切除病人的預(yù)后價值,為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):1)行肝癌切除術(shù)并經(jīng)術(shù)后病理證實為HCC的病人;2)病人年齡≥18歲,總樣本量≥30例的前瞻性或歷史性隊列研究;3)探討PNI與HCC肝切除病人預(yù)后的關(guān)系,PNI=血清清蛋白(g/L)+5×血淋巴細胞數(shù)(×109/L)[6],預(yù)后包括總生存期(overall survival,OS)、無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)、無進展生存期(progress free survival,PFS)、腫瘤特異性生存期(disease free survival,DSS)等;4)研究中有PNI截斷值、風(fēng)險比(hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI);5)對于來自同一人群的數(shù)據(jù),只納入最近的研究。排除標(biāo)準(zhǔn):1)未分析預(yù)后、HR值及95%CI等缺失數(shù)據(jù)的研究;2)會議摘要和綜述。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、CINAHL、OVID、Web of Science、百度學(xué)術(shù)、Google Scholar、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。使用自由詞結(jié)合主題詞進行檢索,英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例,檢索式為:((hepatectomy[MeSH Terms] AND carcinoma,hepatocellular[MeSH Terms]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cell carcinoma[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cancer[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND hepatoma*[TIAB])) AND (prognostic nutritional index[TIAB] OR PNI[TIAB]) AND (prognosis[MeSH Terms] OR prognosis[TIAB])。中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例,檢索式為:(肝癌切除+肝癌手術(shù)) AND (預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)+PNI) AND (預(yù)后)。檢索時限為建庫至2022年5月31日,對納入文獻的參考文獻進行手動檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),由2位研究者獨立篩選文獻,提取數(shù)據(jù)并進行核對。如有異議,請第3位研究者判斷。通過將文獻導(dǎo)入NoteExpress去重后,閱讀標(biāo)題和摘要,剔除明顯無關(guān)的文獻后進一步閱讀全文,以確定該文獻是否被納入。采用設(shè)計好的表格提取數(shù)據(jù),內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、國家、樣本量、病人年齡、PNI截斷值、分析類型、結(jié)局指標(biāo)、HR值和95%CI。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價,若2名研究者評分結(jié)果不一致,請第3名研究者商議決定。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[7]評價文獻偏倚風(fēng)險,該量表包含3個維度,共8個條目,滿分為9分,0～4分為低質(zhì)量,5～6分為中等質(zhì)量,≥7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析,使用合并的HR及95%CI評估PNI對肝癌肝切除病人預(yù)后的影響。通過I2值判斷統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,當(dāng)I2≤50%、P>0.10時說明研究間異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型進行分析,否則采用隨機效應(yīng)模型進行分析,并通過亞組分析來討論異質(zhì)性的可能來源。結(jié)果的穩(wěn)定性通過敏感性分析判斷[8],采用Begg′s漏斗圖評價納入研究的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻149篇,去重后,閱讀題目和摘要初篩文獻,閱讀全文復(fù)篩文獻,最終納入6篇文獻[9-14],文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入6篇文獻中,英文文獻4篇[9-12],中文文獻2篇[13-14];涉及病人1 459例。納入的6項研究均為歷史性隊列研究,均對肝癌肝切除術(shù)后病人PNI與RFS和/或OS的關(guān)系進行分析。若研究分析類型中同時含有單因素分析和多因素分析,則使用多因素分析的值,因為多因素分析考慮了混雜因素,比單因素分析更準(zhǔn)確;本研究中PNI截斷值為45.00～49.50,中位數(shù)為46.57,將>46.57作為高PNI組,≤46.57作為低PNI組。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果(見表2)

表2 Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

敏感性分析顯示,剔除任何一項研究對HR值合并結(jié)果均無影響,表明總體結(jié)果穩(wěn)定。基于OS多因素分析繪制Begg′s檢驗漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測,未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

我國肝癌發(fā)病率和病死率約占全世界的一半[15],手術(shù)切除是肝癌治療的首選,但其復(fù)發(fā)率較高,因此,有必要分析肝癌病人肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,以減少術(shù)后復(fù)發(fā),提高病人生存率。近年來,PNI已被廣泛用于評估腫瘤病人的預(yù)后,其預(yù)測價值已成為研究熱點。PNI是由血清清蛋白與血淋巴細胞數(shù)計算得來[16-17],最早是被用于評估胃腸道腫瘤病人的免疫和營養(yǎng)狀態(tài),其已經(jīng)被證實是一種簡單且實用的反映機體全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[18]。其中,血清清蛋白的生理功能有修復(fù)組織、運輸物質(zhì)、維持滲透壓等,是反映機體營養(yǎng)情況的指標(biāo)。若手術(shù)前白蛋白降低易導(dǎo)致術(shù)后感染、傷口愈合延遲等一系列并發(fā)癥。由于白蛋白易被惡性腫瘤消耗,而胃腸道腫瘤還可能影響機體對蛋白質(zhì)的吸收,導(dǎo)致惡性腫瘤病人呈現(xiàn)低白蛋白狀態(tài)。已有研究表明,血清清蛋白水平對預(yù)測惡性腫瘤病人的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移進展及生存具有重要作用[19],被證明是影響各種惡性腫瘤病人預(yù)后的獨立因素。血淋巴細胞數(shù)是評估機體免疫功能的指標(biāo),這是因為外周血淋巴細胞是機體自身免疫的重要組成部分,當(dāng)淋巴細胞計數(shù)減少時,說明機體免疫功能下降,對腫瘤的免疫監(jiān)視減弱,腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生增多。因此,PNI被用于乳腺癌[20]、胃癌[21]、腎癌[22]、肺癌[23]等腫瘤的預(yù)后評價中。

近幾年,PNI被應(yīng)用于預(yù)測肝癌肝切除病人預(yù)后的研究也越來越多,但不同研究之間預(yù)測效果不同,結(jié)果存在差異。因此,本研究通過Meta分析來綜合評估PNI水平與肝癌肝切除病人疾病預(yù)后之間的關(guān)系,為指導(dǎo)臨床實踐提供證據(jù)支持。結(jié)果顯示,PNI能有效預(yù)測肝癌肝切除術(shù)病人的OS和RFS的預(yù)后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術(shù)病人OS和PFS的獨立因素。這與黃蓓等[24-26]的研究結(jié)果一致。黃蓓等[24]的研究表明,低PNI是高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。夏曉芳等[25]研究顯示,低水平的PNI是影響牙齦癌病人3年OS和3年RFS的獨立危險因素。趙芳等[26]的研究結(jié)果表明,PNI降低對預(yù)測子宮內(nèi)膜癌手術(shù)切除病人術(shù)后PFS和OS有較好的效能。將不同國家人群進行亞組分析,結(jié)果顯示:中國和日本人群都具有較好的預(yù)測價值。此外,本研究對PNI截斷值做了亞組分析,采用納入文獻PNI值范圍的中位數(shù)46.57,將≤46.57作為低PNI組,>46.57作為高PNI組,結(jié)果顯示,兩組PNI值均能有效預(yù)測肝癌肝切除術(shù)病人的預(yù)后。但納入的文獻中并沒有標(biāo)準(zhǔn)的PNI截斷值或取值范圍,這也是納入研究的局限性。術(shù)前PNI作為一個營養(yǎng)及免疫的指標(biāo),在肝癌肝切除病人的預(yù)后中顯示較好的預(yù)測價值,但也存在一定的局限性。因此,越來越多的研究將PNI與其他指標(biāo)相結(jié)合,以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。常用的指標(biāo)有血小板與淋巴細胞比值(PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、炎癥指數(shù)(SII)、系統(tǒng)炎性標(biāo)志物(SIM)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等。趙芳等[26]的研究指出,術(shù)前血清A/G和PNI降低對預(yù)測子宮內(nèi)膜癌病人術(shù)后PFS和OS有較好效果。黃蓓等[24]研究顯示,低PNI、低MLR是高危子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。錢櫻等[27]研究顯示,術(shù)前外周血中高纖維蛋白原/白蛋白比值、SII值及低PNI值與ⅠA～ⅡA期宮頸癌臨床及術(shù)后病理組織學(xué)特征密切相關(guān)。

4 小結(jié)

本研究Meta分析結(jié)果顯示,PNI能有效預(yù)測肝癌肝切除術(shù)病人的OS和RFS的預(yù)后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術(shù)病人OS和PFS的獨立因素。但是,本研究也存在以下局限性:1)只收錄了6項研究,雖然沒有發(fā)表偏倚和明顯的異質(zhì)性,但不能排除這種可能性。2)納入的文獻均為歷史性隊列研究。