胰島素抵抗和代謝綜合征與早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的關(guān)系

劉菊蓮,董紀(jì)秀,梁惠霞,林淑媛,胡 燕

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,在年輕女性中呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1]。根據(jù)調(diào)查顯示, 3%～14%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生在40歲以下絕經(jīng)期之前,而這部分患者中絕大多數(shù)希望保留生育能力[2,3]。這部分患者通常是早期、高分化、子宮內(nèi)膜樣腺癌[4]。全子宮雙附件切除術(shù)是早期子宮內(nèi)膜癌的一線治療方式,但術(shù)后可能徹底失去生育功能[5]。近年來(lái)社會(huì)生育年齡推遲,部分患者在診斷為子宮內(nèi)膜癌時(shí)尚未生育。因此,保留生育功能治療成為多數(shù)早期子宮內(nèi)膜癌年輕患者的治療選擇,盡管多數(shù)患者在非手術(shù)治療后可獲得完全緩解(complete remission, CR),但子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)率卻高達(dá)16.7%～62.0%[6,7]。

長(zhǎng)期以來(lái),胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)被認(rèn)為是包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種腫瘤重要危險(xiǎn)因素[8,9]。盡管既往不少研究探索了IR、MetS和子宮內(nèi)膜癌間的關(guān)系,但目前尚不確定IR、MetS是否對(duì)保留生育功能治療的早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后存在影響?；诖?本研究探討AEH和早期子宮內(nèi)膜癌患者的代謝特征與保留生育功能治療后患者復(fù)發(fā)的關(guān)系,以期能夠更好地指導(dǎo)臨床治療和預(yù)防患者復(fù)發(fā)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016-01至2019-12于我院接受治療的早期(組織學(xué)分級(jí)1級(jí),手術(shù)病理分期IA期)子宮內(nèi)膜樣腺癌(高分化G1期)保留生育功能治療的患者臨床資料。患者非手術(shù)治療的適應(yīng)證如下:(1)年齡<45歲,強(qiáng)烈希望保留生育功能;(2)通過(guò)宮腔鏡進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理學(xué)診斷;(3)接受盆腔MRI并進(jìn)行分期,排除肌層浸潤(rùn)或任何子宮外病變;(4)能夠規(guī)律隨診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在藥物治療禁忌;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)藥物治療依從性差。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審批,回顧性研究獲得患者知情同意豁免。

1.2 臨床資料收集 收集基線和臨床病理資料以及隨訪資料。主要包括年齡,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI),糖類抗原125 (carbohydrate antigen 125, CA125),穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR),MetS,空腹血糖,三酰甘油,高密度脂蛋白,月經(jīng)周期情況,妊娠史,分娩史,腫瘤家族史,高血壓,糖尿病,多囊卵巢綜合征,孕激素治療方案等臨床資料。

1.3 IR和MetS定義 根據(jù)HOMA-IR值確定患者是否存在IR。HOMA-IR值=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/ml)/22.5。2型糖尿病患者或HOMA-IR值≥2.95定義為存在IR[10]。

MetS根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)定義進(jìn)行判斷[10],滿足以下4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè):(1)超重或肥胖,BMI≥25.0 kg/m2;(2)高血糖,空腹血糖≥6.1 mmol/L,餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L,或被診斷為2型糖尿病;(3)高血壓,收縮/舒張壓≥140/90 mmHg,或診斷為高血壓并治療;(4)血脂異常,血三酰甘油>1.7 mmol/L,或高密度脂蛋白<1.0 mmol/L。

1.4 治療方法和復(fù)發(fā)定義 患者每日口服250/500 mg醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)、160 mg醋酸甲地孕酮(megestrol acetate, MA),或使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa),3.6 mg/次,每28天注射一次,持續(xù)12周。治療12周后,進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢以評(píng)估CR情況。若達(dá)到CR,則繼續(xù)治療24周,復(fù)查2次病理結(jié)果陰性則停止治療。若治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或3個(gè)月時(shí)未達(dá)CR,則停止用藥并進(jìn)行手術(shù)治療,剔除本研究隊(duì)列。

CR定義為無(wú)非典型增生的正常子宮內(nèi)膜。之后患者每3～6個(gè)月使用超聲和宮腔鏡檢查隨訪評(píng)估子宮內(nèi)膜情況。

復(fù)發(fā)定義為患者治療后最初消失的病變?cè)俅纬霈F(xiàn)。從隨訪開始到患者復(fù)發(fā)時(shí)間間隔定義為復(fù)發(fā)時(shí)間。無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)定義為從達(dá)到CR之日起到復(fù)發(fā)時(shí)間(月)。根據(jù)患者治療后3年內(nèi)是否復(fù)發(fā),將全部患者分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入111例患者,其中共38例(34.23%)復(fù)發(fā)?；颊邿o(wú)復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組的基線臨床特征(表1)。復(fù)發(fā)組中具有較高比例的BMI≥25 kg/m2患者、較高比例的MetS患者、較低比例的妊娠史患者、較低比例的CR后維持治療患者(P<0.05)。此外兩組患者的整體治療方案上存在一定差異(P<0.05)。兩組患者中的其他資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 早期子宮內(nèi)膜樣腺癌保留生育功能治療的患者無(wú)復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組的基線資料對(duì)比

2.2 保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的因素 將表1中兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素,納入影響早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型探索其可能的影響因素。結(jié)果可見,BMI≥25 kg/m2(OR=2.723,95% CI: 1.468～5.048,P=0.001),IR(OR=9.542,95% CI: 1.468～5.048,P<0.001),MetS(OR=4.917,95% CI:2.610～9.260,P<0.001)和維持治療(OR=0.381,95% CI: 0.241～0.600,P<0.001)是影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 影響早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析

2.3 不同IR和MetS特點(diǎn)對(duì)患者復(fù)發(fā)的影響 進(jìn)一步分析IR和MetS對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后RFS的影響情況,對(duì)不同IR、MetS特點(diǎn)患者進(jìn)行Kaplan-Meier法分析可見,存在IR患者RFS顯著劣于無(wú)IR患者(χ2=14.329,P<0.001),而是否存在MetS患者間的RFS差異并不明顯(χ2=1.558,P=0.212)。

根據(jù)患者的代謝特征將患者分為三組:IR-且MetS-組,IR+或MetS+組,以及IR+且MetS+組。其中IR+和MetS+組的RFS顯著劣于另外兩組(χ2=24.436,P<0.001)。

圖1 早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后患者RFS Kaplan-Meier曲線分析RFS.無(wú)復(fù)發(fā)生存期; MetS. 代謝綜合征;IR.胰島素抵抗;A.不同IR狀態(tài)對(duì)患者RFS影響;B.不同MetS對(duì)患者RFS影響;C. 不同IR及MetS狀態(tài)對(duì)患者RFS影響。

3 討 論

盡管約80%的育齡期子宮內(nèi)膜癌為Ⅰ型,分化良好,但隨著近年來(lái)發(fā)病率的上升需要引起重視[1]。近年來(lái)國(guó)家生育政策的調(diào)整,更多的患者需要有效的保留生育功能的治療。盡管子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后相對(duì)較好,但仍有較高比例患者存在復(fù)發(fā)。然而,IR和MetS對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)影響并未完全明確。本項(xiàng)研究中,我們證實(shí)了存在IR和MetS患者具有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

既往不同的研究對(duì)保留生育功能治療后患者復(fù)發(fā)率的報(bào)道存在較大差異。Chen等[11]回顧分析53例診斷為非典型增生或子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者治療后復(fù)發(fā)率為26%。而另一項(xiàng)報(bào)告顯示,持續(xù)治療6～9個(gè)月的患者復(fù)發(fā)率為21.1%～36.4%[12]。本研究共納入111例患者,其中隨訪過(guò)程中共34.23%患者存在復(fù)發(fā),與上述研究結(jié)果類似。

使用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析可見BMI≥25 kg/m2,IR,MetS和維持治療是早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中體重指數(shù)(BMI)是肥胖和早期肥胖的衡量標(biāo)準(zhǔn),已經(jīng)證實(shí)BMI與高齡患者子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13,14]。國(guó)內(nèi)聶明月等[15]在子宮內(nèi)膜非典型增生人群中研究發(fā)現(xiàn),BMI>30 kg/m2的肥胖者保留生育功能治療后CR較低。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,肥胖婦女的干預(yù)減肥可以提高子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥的生存率[16]。此外,也有研究證實(shí)BMI較高的患者治療效果相對(duì)較差,這也是此類患者治療后復(fù)發(fā)率較高的一個(gè)原因[14]。當(dāng)然,肥胖與患者保留生育功能治療復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制仍然未完全明確,但肥胖患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞因子及與之伴隨的MetS、IR、胰島素水平改變可能有重要影響。

維持治療是預(yù)防患者復(fù)發(fā)的重要保護(hù)因素。保留生育功能治療持續(xù)時(shí)間根據(jù)美國(guó)NCCN指南推薦為9～12個(gè)月,但在我國(guó)真實(shí)世界中對(duì)于治療時(shí)間并沒(méi)有統(tǒng)一。本研究在患者治療3個(gè)月后,即進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢評(píng)估患者CR情況,這也是出于對(duì)患者預(yù)后不良、妊娠失敗風(fēng)險(xiǎn)考慮,而選擇的相對(duì)保守時(shí)間。Wang等[17]發(fā)現(xiàn),隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),CR逐漸升高,甚至有研究報(bào)道約10%的患者需持續(xù)治療1年以上才可達(dá)到CR。然而,Park等[18]認(rèn)為治療持續(xù)時(shí)間與復(fù)發(fā)率無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)維持治療對(duì)保留生育功能治療復(fù)發(fā)具有積極意義,但治療持續(xù)的時(shí)間似乎對(duì)患者復(fù)發(fā)影響不大。

IR在子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。但I(xiàn)R在接受保留生育功能治療的患者復(fù)發(fā)中的作用仍未完全明確。本研究表明,IR是G1期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與非IR的患者相比,IR患者在復(fù)發(fā)后需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到CR。Lai等[19]提出IR是子宮內(nèi)膜癌的基本危險(xiǎn)因素,甚至可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的一種可能機(jī)制。IR患者的胰島素水平較高,而高水平胰島素可與子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的胰島素受體結(jié)合,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)血管生成,進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。此外,胰島素可通過(guò)直接或間接影響內(nèi)源性雌激素代謝和促進(jìn)子宮內(nèi)膜雌激素受體的表達(dá)而參與腫瘤發(fā)展,從而增強(qiáng)雌激素在子宮內(nèi)膜癌腫瘤發(fā)生中的功能。已經(jīng)證明,在雌激素的持續(xù)的作用下胰島素可增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖,而增高子宮內(nèi)膜細(xì)胞癌的發(fā)生率[20]。

與IR類似,MetS也是患者復(fù)發(fā)的另一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn),MetS與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)[21]。早期子宮內(nèi)膜癌患者的孕激素持續(xù)治療過(guò)程中,IR和MetS均與復(fù)發(fā)和隨后的CR時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。而通過(guò)Kaplan-Meier法分析IR、MetS在患者RFS中可能起到協(xié)調(diào)作用。從機(jī)制上來(lái)講,IR和MetS可能在抵消孕激素功能并損害其治療效果方面發(fā)揮協(xié)同作用,同時(shí)存在IR和MetS患者的預(yù)后更差。由于同時(shí)存在IR和MetS,患者胰島素水平較高,會(huì)誘導(dǎo)循環(huán)中雌激素過(guò)量產(chǎn)生[22]。而過(guò)量雌激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)可以通過(guò)激活MAPK、AKT信號(hào)等通路協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生。其他研究也表明,雌激素可以結(jié)合IGF-1R,并通過(guò)Ras/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮非遺傳轉(zhuǎn)錄效應(yīng),并通過(guò)Ras/MAPK通路可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[23]。

本研究存在一定局限性。本研究為單中心回顧性分析,受到患者治療年齡、腫瘤分期、患者生育愿望等嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)限制,納入患者數(shù)量相對(duì)較少。其次,本研究?jī)H納入口服孕激素患者,并未比較使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等宮內(nèi)治療對(duì)患者影響。今后仍需要進(jìn)行更多的前瞻性多中心大樣本量研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證我們的結(jié)論。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)BMI、IR、MetS,維持治療是早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。IR和MetS兩者對(duì)患者預(yù)后和復(fù)發(fā)可能發(fā)揮協(xié)同作用,與保留生育治療患者復(fù)發(fā)密切相關(guān),其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。當(dāng)然此類患者也值得臨床醫(yī)師今后重點(diǎn)關(guān)注。