胎兒輕、中度單純性側(cè)腦室增寬的變化規(guī)律及其與出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況的相關(guān)性

夏青青, 雷婷, 尚建紅, 林美芳△

1中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院超聲科(廣東深圳 518033); 2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科(廣東廣州 510080)

側(cè)腦室增寬(ventriculomegaly,VM)是產(chǎn)前檢查中最為常見的胎兒顱內(nèi)異常情況之一,其發(fā)生率為0.03%～1%[1]。根據(jù)VM的程度不同,可以分為輕度(10 mm≤VM<12 mm)、中度(12 mm≤VM<15 mm)和重度(≥15 mm)[2-3]。根據(jù)是否合并其他結(jié)構(gòu)的異常,VM可以分為單純性側(cè)腦室增寬(isolated ventriculomegaly,IVM)和非單純性側(cè)腦室增寬(non-isolated ventriculomegaly,NIVM)。對于輕、中度IVM神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況及其預(yù)后的研究存在一定的爭議[4-12]。盡管多數(shù)研究表示大部分IVM胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常[4-6],但也有研究指出IVM胎兒同時也存在一定的結(jié)構(gòu)、基因和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的可能[7-12]。目前對IVM與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后關(guān)系是研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。研究認(rèn)為IVM的側(cè)腦室轉(zhuǎn)歸與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后有關(guān),并通常將IVM轉(zhuǎn)歸總體分為緩解組和未緩解組,認(rèn)為未緩解組合并出生后神經(jīng)系統(tǒng)障礙的風(fēng)險高[13-16],但是目前對側(cè)腦室寬度隨孕期進(jìn)展的具體變化規(guī)律的研究較少,無法深入探討不同變化規(guī)律與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的預(yù)后之間的關(guān)系。為此,本研究通過回顧性分析較大樣本的染色體微陣列分析結(jié)果正常的輕中度IVM側(cè)腦室寬度在孕期內(nèi)的變化規(guī)律,分析不同變化規(guī)律病例其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的情況,旨在為輕、中度IVM的臨床咨詢及隨訪管理提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至2022年12月于我院進(jìn)行產(chǎn)前超聲檢查的病例中篩選符合以下納入。

入組標(biāo)準(zhǔn):(1)我院產(chǎn)前超聲診斷為輕、中度VM胎兒;(2)胎兒不合并顱內(nèi)及顱外結(jié)構(gòu)畸形,不合并其他軟指標(biāo)的異常;(3)通過絨毛、羊水或臍帶穿刺,使用染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis,CMA)方法檢測胎兒拷貝數(shù)變異情況,且結(jié)果正常;(4)進(jìn)行了2次或以上至少間隔1周的產(chǎn)前超聲檢查;(5)有追蹤隨訪的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估結(jié)果;(6)孕母不合并糖尿病、妊娠高血壓等并發(fā)癥;(7)分娩過程順利,無胎兒窒息等圍產(chǎn)期并發(fā)癥情況。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)初診VM<10 mm或>15 mm的病例;(2)超聲或MRI檢測到胎兒合并顱內(nèi)及顱外結(jié)構(gòu)畸形,或其他軟指標(biāo)的異常;(3)胎兒未行CMA檢測,或CMA檢測到致病性的拷貝數(shù)變異;(4)孕期<2次超聲檢查;(5)無有效的出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的追蹤隨訪結(jié)果;(6)孕婦合并糖尿病、妊娠高血壓等并發(fā)癥;(7)分娩過程出現(xiàn)胎兒及新生兒窒息等圍產(chǎn)期并發(fā)癥情況。

本研究經(jīng)醫(yī)院臨床科研和實驗動物倫理委員會審批(批件號:倫審[2019]421號)。

1.2 儀器設(shè)備 使用GE voluson E6、E8、E10多普勒超聲診斷儀,低頻凸陣探頭(頻率3.5～5.0 MHz),首先進(jìn)行經(jīng)腹超聲檢查,若發(fā)現(xiàn)包括胎兒VM等胎兒顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常,則進(jìn)一步進(jìn)行神經(jīng)超聲學(xué)檢查(若胎位允許,采取經(jīng)陰道超聲掃查),從冠狀切面、矢狀切面等多平面來確定IVM的診斷。所有的病例檢查均需存儲靜態(tài)、動態(tài)的二維灰階圖像、彩色多普勒圖像,及留存三維圖像,檢查方法詳細(xì)參照國際婦產(chǎn)超聲學(xué)會指南[17]。病例資料的回顧分析由2位高年資醫(yī)生(林美芳、雷婷)共同復(fù)習(xí)圖像,若間隔1周內(nèi)病例有MRI檢查結(jié)果,同時結(jié)合MRI檢查結(jié)果綜合考慮,當(dāng)兩研究者對診斷意見達(dá)到一致時,IVM的超聲診斷成立。此研究策略與本課題組顱腦異常診斷系列研究[18-19]的策略一致。側(cè)腦室寬度的測量標(biāo)準(zhǔn):(1)測量平面為胎兒側(cè)腦室水平橫切面;(2)測量位置為側(cè)腦室后角脈絡(luò)叢處;(3)測量方向垂直于側(cè)腦室長軸;(4)測量標(biāo)尺置于側(cè)腦室壁的內(nèi)側(cè)緣(圖1)。

圖1 側(cè)腦室的標(biāo)準(zhǔn)測量

1.3 研究方法 對納入病例的記錄所有產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果、CMA結(jié)果、分娩信息及出生后神經(jīng)發(fā)育情況評估結(jié)果。出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估先進(jìn)行初步的電話隨訪,隨訪內(nèi)容包括運(yùn)動活動和運(yùn)動協(xié)調(diào),聽力和視覺功能,語言發(fā)育和質(zhì)量社交技能、學(xué)習(xí)表現(xiàn)等,若電話隨訪結(jié)果有異常,則進(jìn)一步回來門診就診,由兒科醫(yī)生面對面的評估。根據(jù)最終的結(jié)果,將納入病例分為神經(jīng)發(fā)育正常組和神經(jīng)發(fā)育異常組。

對孕周進(jìn)行分期以分析側(cè)腦室寬度隨孕期的變化規(guī)律:將17～27周定義為中孕期(second trimester,ST);27+1～33周定義為晚孕早期(early third trimester,ET);33+1～39周定義為晚孕晚期(later third trimester,LT)。根據(jù)胎兒側(cè)腦室增寬的性質(zhì)分為輕度、中度組及單側(cè)、雙側(cè)組,比較各亞組間胎兒側(cè)腦室寬度隨孕期變化規(guī)律的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)檢驗,符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)表示,分類變量用數(shù)字和百分比表示。連續(xù)變量兩個獨(dú)立組之間的比較若符合正態(tài)分布使用t檢驗,若不符合正態(tài)分布或方差不齊用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量分析采用2檢驗或Fisher確切檢驗。差異有統(tǒng)計學(xué)意義水平設(shè)置為P<0.05,依據(jù)Bonferroni法,當(dāng)進(jìn)行3組間兩兩比較時顯著性差異水平為設(shè)置為P<0.016 7。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 研究期間共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的輕、中度IVM胎兒133例,孕婦21～45歲,平均(31±5)歲。首次確診的孕周17+4～36+1周,平均(27±4)周,分娩孕周32+5～41周,平均(38±2)周。分娩方式:順產(chǎn)69例(51.9%),剖宮產(chǎn)64例(48.1%)。胎兒性別男87例(65.4%),女46例(34.6%)。

納入病例中126例(94.7%)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常,7例(5.26%)發(fā)育異常,其中表現(xiàn)為運(yùn)動能力遲緩者5例,語言能力遲緩者3例,精細(xì)操作、平衡協(xié)調(diào)能力遲緩者4例。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常組與異常組間VM恢復(fù)正常情況 神經(jīng)發(fā)育正常組有126例,神經(jīng)發(fā)育異常組有7例。神經(jīng)發(fā)育異常組其產(chǎn)前VM未恢復(fù)率明顯高于神經(jīng)發(fā)育正常組(36/126vs.6/7,P=0.004);而側(cè)腦室增寬側(cè)別是單側(cè)或雙側(cè),及增寬程度是輕度或中度,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(單側(cè)vs.雙側(cè):5/92vs.2/34,P=1.000;輕度vs.雙側(cè):5/99vs.2/27,P=0.646)。見表1。

表1 出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常組與異常組的特征

2.3 胎兒側(cè)腦室寬度隨孕期的變化規(guī)律 本研究納入的133例中有109例符合2個及以上孕期內(nèi)均進(jìn)行了超聲檢查,分析此109例胎兒側(cè)腦室寬度隨孕期的整體變化趨勢。發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室寬度隨著孕期進(jìn)展而逐漸縮小,病例中孕期側(cè)腦室寬度為10.2(10.0,11.0)mm;晚孕早期為9.2(8.0,10.5)mm;晚孕晚期為8.0(8.0,8.5)mm;任意兩孕期間胎兒側(cè)腦室寬度的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見圖2。

2.3.1 輕、中度IVM側(cè)腦室寬度隨孕期的變化規(guī)律 輕度IVM組側(cè)腦室中位數(shù)寬度分別為:中孕期10.1(10.0,10.8)mm,晚孕早期9.0(8.0,10.1)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.8)mm,兩孕期間胎兒側(cè)腦室寬度的差異有統(tǒng)計意義(均P<0.001);即輕度IVM組胎兒增寬的側(cè)腦室自中孕期即開始逐漸縮小。

注:*P<0.016 7

中度IVM組側(cè)腦室寬度為:中孕期12.0(12.0,13.0)mm,晚孕早期11.0(10.5,12.8)mm,兩孕期間胎兒側(cè)腦室寬度的差異無統(tǒng)計意義(P=0.043)];但晚孕晚期側(cè)腦室寬度為8.0(8.0,11.0)mm,晚孕早期與晚孕晚期胎兒側(cè)腦室寬度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);即中度IVM胎兒增寬的側(cè)腦室是自晚孕早期才開始逐漸縮小。見圖3。

注:*P<0.016 7

2.3.2 單、雙側(cè)IVM側(cè)腦室寬度隨孕期的變化規(guī)律 單側(cè)IVM組側(cè)腦室寬度:中孕期10.1(10.0,10.6)mm,晚孕早期9.0(IQR:8.0,10.3)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.9)mm,任意兩孕期間胎兒側(cè)腦室寬度的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.016 7)。雙側(cè)IVM組側(cè)腦室寬度:中孕期10.1(10.0,11.0)mm,晚孕早期8.2(8.0,10.5)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.0)mm,中孕期與晚孕早期胎兒側(cè)腦室寬度的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.016 7)。單、雙側(cè)IVM胎兒側(cè)腦室寬度隨孕期變化的規(guī)律無明顯差異,均自中孕期即開始逐漸縮小,見圖4。

2.3.3 出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常與否的IVM側(cè)腦室寬度隨孕期的變化規(guī)律 神經(jīng)發(fā)育異常組其側(cè)腦室寬度:中孕期12.7(10.1,12.7)mm,晚孕早期12.0(10.6,12.0)mm,晚孕晚期12.0(10.0,12.0)mm,呈上升趨勢,但任意兩孕期間胎兒側(cè)腦室寬度的差異無統(tǒng)計意義(P=1.000,P=0.250);即對于神經(jīng)發(fā)育異常組其胎兒側(cè)腦室寬度隨孕期進(jìn)展無明顯變化,見圖5。

注:*P<0.016 7

圖5 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常組IVM側(cè)腦室寬度隨孕期的變化情況

3 討論

本研究總結(jié)分析了輕、中度IVM側(cè)腦室變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常病例的側(cè)腦室變化規(guī)律與正常組不同:神經(jīng)發(fā)育異常組,胎兒期側(cè)腦室寬度隨著孕期的進(jìn)展無明顯變化,而神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常病例側(cè)腦室增寬隨著孕周進(jìn)展逐漸縮小。較之輕度側(cè)腦室增寬病例,中度側(cè)腦室增寬組其側(cè)腦室寬度開始縮小時間晚于前者。

目前對于輕、中度IVM神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況及其預(yù)后的研究存在一定的爭議[7-12];雖多數(shù)研究表示大部分IVM胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常[7-9],但也有研究指出IVM胎兒同時也存在一定的結(jié)構(gòu)、基因和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的可能[10-13],Pagani等[7]的meta分析表明輕中度IVM胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率約為7.9%(4.7%～11.1%),另一項meta分析針對單側(cè)的輕中度IVM的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率約為7.0%(95%CI:2.2%～11.2%)[8]。Griffiths等[10]對42例MRI診斷為輕度側(cè)腦室增寬(腦室寬度10～12 mm)的IVM病例隨訪至出生后的第3年,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率達(dá)到16%。本研究結(jié)果顯示其神經(jīng)發(fā)生異常率約為5.26%,比既往的系統(tǒng)性研究稍低,可能與本組病例采用了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān),本研究的入組病例除了符合影像學(xué)檢查的結(jié)果,同時還排除了CMA檢測到拷貝數(shù)異常的病例。既往的研究表明,超聲診斷的單純性側(cè)腦室增寬與染色體拷貝數(shù)變異有關(guān)[20-22],而一旦發(fā)現(xiàn)致病性的拷貝數(shù)變異,孕婦多選擇終止妊娠,故本研究僅納入CMA結(jié)果正常的病例。

為輕度側(cè)腦室增寬病例的預(yù)后尋找相關(guān)指標(biāo)是IVM研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn),Griffiths等[10]通過進(jìn)一步測量IVM病例多項顱內(nèi)結(jié)構(gòu)指標(biāo)、側(cè)腦室容積、腦實質(zhì)容積、腦脊液容積,但發(fā)現(xiàn)比較有無神經(jīng)系統(tǒng)異常組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組病例間胎兒性別差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。我們的研究表明,有無神經(jīng)發(fā)育障礙病例其側(cè)腦室側(cè)別及寬度差異也無統(tǒng)計學(xué)意義,與Thorup等[12]研究相似;但是通過研究側(cè)腦室寬度的變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙組,胎兒期側(cè)腦室寬度隨著孕期的進(jìn)展無明顯變化甚至變寬趨勢,而神經(jīng)系統(tǒng)正常胎兒,胎兒期側(cè)腦室寬度隨著孕期的進(jìn)展而逐漸縮小;因此對于預(yù)后的判斷,是否縱向地分析病變的變化軌跡比橫斷面的比較更能提供一些預(yù)后預(yù)測的信息?

對于側(cè)腦室寬度的轉(zhuǎn)歸,大部分研究總體分為緩解組及未緩解組,后者又可細(xì)分為穩(wěn)定組及進(jìn)展組。與本研究的結(jié)果相似的,大部分研究[13-16]認(rèn)為未緩解組病例合并出生神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率高。Gómez-Arriaga等[13]追蹤了43例IMV發(fā)現(xiàn)未緩解組合并其他畸形率高,同時,緩解組不存在出生后神經(jīng)系統(tǒng)障礙;謝愛蘭等[15]的研究也表示VM緩解組、穩(wěn)定組、進(jìn)展組各組間神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況均存在差異,其中進(jìn)展組其神經(jīng)發(fā)育異常率明顯高于恢復(fù)組(3/15vs. 1/40,P=0.01)。但是也有研究發(fā)現(xiàn)VM的緩解、穩(wěn)定或恢復(fù),其出生后神經(jīng)發(fā)育結(jié)果無差異,該研究將VM減少>2 mm定義為緩解、VM增加>2 mm定義為進(jìn)展、VM變化±2 mm定義為穩(wěn)定[2]。所以注意各研究結(jié)果間的差異也許與各研究對于緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展的定義標(biāo)準(zhǔn)并以此為依據(jù)的分組不同有關(guān)。

目前,鮮有研究進(jìn)一步詳細(xì)探討側(cè)腦增寬在不同孕期的變化規(guī)律。我們的研究首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常的IVM胎兒,其側(cè)腦室寬度的總體呈現(xiàn)隨孕期進(jìn)展逐漸減小的趨勢,較之中孕期,晚孕早期的側(cè)腦室寬度明顯縮小,這一趨勢一直持續(xù)到晚孕晚期。這一發(fā)現(xiàn)跟正常胎兒側(cè)腦室寬度發(fā)展的規(guī)律一致。通常情況下,正常胎兒的腦脊液隨著孕周發(fā)展會有一定的吸收,尤其32周左右腦脊液吸收最快,直至出生前,導(dǎo)致側(cè)腦室逐漸變小,所以當(dāng)IVM胎兒側(cè)腦室變化規(guī)律跟正常胎兒變化規(guī)律相似時,這一部分的病例可能可以被視為一種正常變異,其神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育結(jié)果往往是正常的;而出生后神經(jīng)發(fā)育異常的胎兒其側(cè)腦室寬度隨著孕期的進(jìn)展無明顯變化,其產(chǎn)前IVM未恢復(fù)率明顯高于正常組。這表明,這組病例的腦積液循環(huán)一直處在失平衡狀態(tài)中,可能持續(xù)產(chǎn)生過多或者存在持續(xù)梗阻,其潛在的具體機(jī)制不明?；蛟S將來隨著MRI等技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展,能夠分析顱內(nèi)微小結(jié)構(gòu)或功能的變化時,才能深入地探索其中的機(jī)制。另外對于中度側(cè)腦室增寬病例晚孕晚期消退明顯的變化規(guī)律,這將使臨床醫(yī)生和孕婦能夠更明確地預(yù)期情況,并也減少孕婦的焦慮。

本研究的優(yōu)點(diǎn)在于:首先,首次探討了不同特征的側(cè)腦室增寬病例孕期側(cè)腦室寬度的變化規(guī)律,揭示了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常的輕、中度側(cè)腦室寬病例,及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常病例的變化規(guī)律,啟示臨床實踐中對此類病例定期監(jiān)測的重要性,更為臨床監(jiān)測的提供三段式的時間節(jié)點(diǎn);其次,本研究的病例為排除CMA結(jié)果異常病例,嚴(yán)格定義下的研究群體更能代表臨床需要解決的對象群體,所得出的結(jié)論更貼合臨床的需求;再次,所納入的研究對象均行CMA檢查,且結(jié)果正常,同時有多次妊娠期監(jiān)測結(jié)果,此類病例不易獲得,因此,相對于現(xiàn)有的其他研究,本研究樣本量較大,并且所有病例來自同一個中心,從而保證了測量的一致性。因此,通過對這樣大樣本和同質(zhì)化的病例的研究所獲得的結(jié)論,更具可靠性,將對輕度或中度IVM病例的產(chǎn)前復(fù)查頻率及復(fù)查孕周臨床管理及臨床預(yù)后評估提供重要的參考意義。

本研究也存在一定的局限性,主要由于單純性側(cè)腦室增寬病例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的異常率非常低,特別地,本研究采用了嚴(yán)格的“單純性”的定義,其神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率為5.26%,因此,陽性病例數(shù)少,無法進(jìn)一步分析不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)異常其側(cè)腦室的變化規(guī)律有何細(xì)微的差別。未來還需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究,來進(jìn)一步分析和探討不同類型神經(jīng)系統(tǒng)異常其變化規(guī)律的差別,以探究側(cè)腦室增寬與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙之間的潛在機(jī)制。

總之,我們初步的研究首次對輕中度IVM側(cè)腦室寬度變化規(guī)律進(jìn)行探討,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前IVM未恢復(fù)者仍存在一定神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險,但總體發(fā)生率較低;是否合并出生后神經(jīng)系統(tǒng)障礙的胎兒IVM側(cè)腦室的變化規(guī)律不同,正常者,隨著孕周進(jìn)展而逐漸縮小。其中胎兒中度IVM病例,其側(cè)腦室開始縮小的孕期較輕度IVM晚;異常者其側(cè)腦室寬度變化在整個孕期都是穩(wěn)定。為此,通過對側(cè)腦室寬度的變化規(guī)律的探索,對于染色體微陣列結(jié)果正常的輕、中度IVM病例的預(yù)后預(yù)測及妊娠咨詢有一定的幫助,有助于病例個體化的精準(zhǔn)管理。

利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:林美芳負(fù)責(zé)研究設(shè)計和論文修改;夏青青,尚建紅,雷婷,負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文撰寫。