未分化結(jié)締組織病合并妊娠患者134例妊娠結(jié)局分析

丁菱, 何善智, 鄒嬋娟, 王明霞, 王敏, 顏絲語, 曾涵將

中山市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(廣東中山 528400)

未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)最早在1980年由LeRoy及其團(tuán)隊[1]提出,此類患者抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)陽性,但缺乏結(jié)締組織病臨床特征,按當(dāng)今已知的結(jié)締組織病診斷(或分類)標(biāo)準(zhǔn)和檢查手段,難以歸屬于某一特定的結(jié)締組織病,稱之為UCTD[2-3]。研究發(fā)現(xiàn), 30%的 UCTD 患者在3～5年后最終會發(fā)展為某種確定的結(jié)締組織病[4]。大多UCTD在10年后仍保持未分化狀態(tài)[5]。因此,目前大多學(xué)者認(rèn)為 UCTD 是結(jié)締組織病分類中一種獨立的疾病。Spinillo等[3]對5 232例既往無結(jié)締組織病病史的孕婦在妊娠前3個月始進(jìn)行問卷調(diào)查及風(fēng)濕性自身抗體檢測,結(jié)果提示2.5%的孕婦妊娠早期患有UCTD。由此可見此類患者不少。既往研究報道UCTD 患者發(fā)生妊娠不良事件的風(fēng)險增加,包括胎兒生長受限、子癇前期、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)等[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)自身抗體產(chǎn)生與習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān),其具體機制有待下一步研究。在國內(nèi)外,類似研究開展不多。因此,本研究擬回顧分析我院過去4年UCTD合并妊娠患者的妊娠結(jié)局以及相關(guān)檢查及用藥情況,探討UCTD妊娠患者流產(chǎn)、早產(chǎn)的影響因素,為進(jìn)一步改善UCTD患者妊娠結(jié)局提供臨床經(jīng)驗和資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究記錄以2017年1月1日至2021年12月31日在醫(yī)院治療的UCTD合并妊娠患者,共納入134例患者,根據(jù)妊娠結(jié)局分為流產(chǎn)/早產(chǎn)組(n=38)和足月產(chǎn)組(n=96),設(shè)計病例資料記錄表,記錄患者妊娠結(jié)局、相關(guān)檢查及用藥情況。

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合UCTD診斷標(biāo)準(zhǔn),目前 UCTD 的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床多采用1999年Mosca 等[8]提出的初步分類標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)結(jié)締組織病的癥狀和體征,同時伴抗核抗體(ANA)陽性(2次不同時間檢測到ANA≥1∶80),但不符合任何一種確定的結(jié)締組織病分類標(biāo)準(zhǔn)。 (2)將滴度≥1∶100作為陽性標(biāo)準(zhǔn),首次檢測血清ANA為陽性,28 d后復(fù)查ANA仍為陽性者,記錄為ANA陽性。(3)ANA的測定采用間接免疫熒光方法檢驗血清ANA,需嚴(yán)格依據(jù)(德國歐蒙公司生產(chǎn),批號為CF521116AF)的說明書操作。

排除標(biāo)準(zhǔn):系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗磷脂綜合征等其他確診的結(jié)締組織病患者;有慢性心、肝、腎功能不全患者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過(倫理編號:2022-039)。

1.3 方法 設(shè)計病例資料記錄表,通過記錄收集下述資料。

1.3.1 基線資料 包括年齡、實驗室檢查、服藥史和妊娠結(jié)局。

1.3.2 實驗室指標(biāo) 記錄抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗體結(jié)果,抗ENA抗體采用免疫印跡法(YHLO試劑),包括抗ds-DNA抗體、抗核抗體、抗SSA/Ro52抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗SSB抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗U1-snRNP抗體。

1.3.3 其他室驗室指標(biāo) (1)狼瘡抗凝物(LA),至少檢查2次,兩次間隔至少12周。(2)抗心磷脂抗體,用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清中檢測到中高滴度的IgG、IgM、IgA類抗磷脂抗體,至少檢查2次,兩次間隔至少12周。(3)抗β2-糖蛋白1抗體,用QUANTA Lite試劑標(biāo)準(zhǔn)ELISA 在血清中檢測到IgG型抗β2-糖蛋白1抗體,至少檢查2 次,兩次間隔至少12周。

1.3.4 服藥史指標(biāo) 是否使用羥氯喹、激素、阿司匹林、低分子肝素、硫唑嘌呤和環(huán)孢素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 4.1.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料統(tǒng)計描述采用例數(shù)和百分率(%)表示,比較采用2檢驗。影響患者發(fā)生不良妊娠及早產(chǎn)結(jié)局危險因素的單因素和多因素采用logistic回歸分析。在以上分析中,以P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 134例患者中,流產(chǎn)/早產(chǎn)組38例,其中流產(chǎn)17例(孕12周前自然流產(chǎn)13例,孕12～20周流產(chǎn)4例,其中1例孕18周因胎兒重度房室傳導(dǎo)阻滯而流產(chǎn)),早產(chǎn)21例。出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局的患者年齡20～42歲,平均(29.9±5.44)歲,96例足月產(chǎn)患者年齡23～45歲,平均(31.8±5.05)歲,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 實驗室檢查指標(biāo) 在發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局的患者中,4例(10.5%)患者ds-DNA陽性,11例(28.9%)患者抗SSA/Ro52抗體陽性,16例(42.1%)患者抗SSA/Ro60抗體陽性,7例(18.4%)患者抗SSB抗體陽性,1例(3.03%)患者抗著絲點B蛋白抗體陽性,4例(10.8%)患者抗U1-snRNP抗體陽性,2例(8.7%)患者抗心磷脂抗體陽性,1例(4.35%)患者抗β2-糖蛋白1抗體陽性,3例(21.4%)患者狼瘡抗凝物陽性。與足月產(chǎn)組患者比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.3 用藥史指標(biāo) 在出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局的患者中,19例(50.0%)患者使用了羥氯喹,17例(44.7%)患者使用了激素,7例(18.9%)患者使用了阿司匹林, 12例(31.6%)患者使用了低分子肝素,1例(2.86%) 患者使用了硫唑嘌呤,1例(2.63%)患者使用環(huán)孢素。與足月產(chǎn)組患者比較,除羥氯喹(P=0.004)和激素(P=0.043)外,其余差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.4 患者發(fā)生不良妊娠及早產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)影響因素分析 對患者發(fā)生不良妊娠及早產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic單因素回歸分析,結(jié)果提示:使用羥氯喹或使用小劑量激素預(yù)測患者發(fā)生流產(chǎn)及早產(chǎn)風(fēng)險的OR值分別為0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羥氯喹、小劑量激素或可減少UCTD患者的流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險。Logistic多因素回歸分析結(jié)果提示:使用羥氯喹(OR=0.297,95%CI:0.134～0.658)是患者發(fā)生流產(chǎn)或早產(chǎn)結(jié)局的獨立預(yù)測因素,也就意味著在其他影響因素均衡的條件下,即隨著羥氯喹的使用,患者發(fā)生流產(chǎn)或早產(chǎn)結(jié)局的風(fēng)險也在減少,羥氯喹的使用為患者發(fā)生流產(chǎn)或早產(chǎn)結(jié)局的保護(hù)因素。見表2、3。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較 例(%)

3 討論

本研究中,UCTD合并妊娠流產(chǎn)發(fā)病率為12.7%,早產(chǎn)發(fā)病率15.7%,明顯高于UCTD孕婦早產(chǎn)發(fā)病率(3.23%)。文獻(xiàn)研究表明UCTD孕婦流產(chǎn)的發(fā)生率為 3.23%～21%之間[5,9],早產(chǎn)發(fā)病率為3.23%[5]。Spinillo 等[10]選取41 例妊娠新診斷的 UCTD 孕婦,對照組為 82 例健康孕婦,結(jié)果顯示 UCTD 孕婦流產(chǎn)的發(fā)生率約為 9.5%,而對照組的發(fā)生率僅為 1.2%(P=0.000 4)。本研究共納入134例患者,分為流產(chǎn)/早產(chǎn)組(n=38)和足月產(chǎn)組(n=96),流產(chǎn)、早產(chǎn)總發(fā)病率為28.4%,其中流產(chǎn)17例(孕12周前自然流產(chǎn)13例,孕12～20周流產(chǎn)4例,其中1例孕18周因胎兒重度房室傳導(dǎo)阻滯引產(chǎn)),發(fā)病率為12.7%;早產(chǎn)21例,發(fā)病率15.7%。 ANA定義是以真核細(xì)胞的各種成分為靶抗原的自身抗體總稱[11]。有研究表明ANA 可干擾母體凝血系統(tǒng),引發(fā)胎盤局部血管微血栓形成,導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良、停滯,或胎兒因缺血缺氧而死亡[12]。有研究表明ANA 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、α干擾素),可激活母胎界面自然殺傷細(xì)胞,從而破壞了母胎免疫耐受機制,導(dǎo)致胚胎丟失[13]?？梢?UCTD孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)病率高,極大影響胎兒安全。

ANA抗體譜核抗原有3個組成部分:組蛋白、DNA以及ENA,抗 ENA 抗體譜包括抗ds-DNA 抗體,抗 Sm 抗體、抗 SSA/Ro 抗體、抗 SSB/La 抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗 Jo-1 抗體、抗著絲點抗體等。 抗 SSA/Ro和(或)SSB/La 抗體在妊娠第 16～30 周可以透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)并影響胎兒發(fā)育[8],此類抗體與胎兒心臟組織結(jié)合,導(dǎo)致房室結(jié)及其周圍組織發(fā)生自身免疫性損傷[14],嚴(yán)重者造成新生兒狼瘡或胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block, CHB)[15]。 動物模型顯示,用Ro抗原主動免疫或被動注射抗Ro/SSAIgG在妊娠動物中產(chǎn)生不同程度的房室傳導(dǎo)異常,包括完全房室傳導(dǎo)阻滯。未治療的 CHB 胎兒或新生兒病死率為14%～34%,并且大部分活產(chǎn)的患兒需要終身植入起搏器治療[16]。本研究中,出現(xiàn)1例孕婦孕18周因胎兒重度房室傳導(dǎo)阻滯而引產(chǎn)。此研究實驗室指標(biāo)中,抗ENA抗體譜陽性率在發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者,相比較未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的患者,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),可能與本臨床研究樣本量偏少以及只選擇了在我院結(jié)束妊娠的患者有關(guān),不能很好地反映所有UCTD患者妊娠情況,后續(xù)研究需考慮納入多個醫(yī)療中心的UCTD妊娠患者。

表2 患者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局影響因素的單因素logistic回歸分析 例(%)

表3 患者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局影響因素的多因素logistic回歸分析

使用羥氯喹或使用小劑量激素預(yù)測患者發(fā)生流產(chǎn)及早產(chǎn)風(fēng)險的OR值分別為0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羥氯喹、小劑量激素或可減少UCTD患者的流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險。大多數(shù) UCTD 患者在備孕期可通過小劑量激素聯(lián)合羥氯喹控制癥狀。不含氟的糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、甲基潑尼松龍等)及羥氯喹[17-19]可在妊娠期和哺乳期安全使用。已有研究表明,5～10 mg/d的潑尼松龍和0.2～0.4 g/d的羥氯喹可提高受精卵著床率,延緩 UCTD 進(jìn)展為 CTD,同時改善妊娠結(jié)局[20]。本研究logistic單因素回歸分析的結(jié)果與報道相符。

本研究logistic多因素分析結(jié)果提示:使用羥氯喹(OR=0.297, 95%CI:0.134～0.658)是患者不發(fā)生不良妊娠、早產(chǎn)結(jié)局的獨立預(yù)測因素,也就意味著在其他影響因素均衡的條件下,隨著羥氯喹的使用,患者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局的風(fēng)險也在減少,羥氯喹的使用是患者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)結(jié)局的保護(hù)因素。羥氯喹具有免疫抑制、抗炎、光保護(hù)的作用,羥氯喹可抗血小板聚集和黏附, 產(chǎn)生對二磷酸苷誘導(dǎo)凝聚的解聚作用,從而能夠抗血栓形成。羥氯喹在結(jié)締組織病中應(yīng)用廣泛。羥氯喹是經(jīng)臨床使用經(jīng)驗以及大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實為妊娠期安全的藥物[17-19]。有研究表明,羥氯喹可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠及胎兒結(jié)局[21]。羥氯喹治療可顯著降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者胎兒早產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩率[22],并可降低胎兒CHB風(fēng)險,使用與未使用羥氯喹的患者胎兒再次發(fā)生 CHB 的幾率分別為 7.5%和 21.2%[23]。可見UCTD妊娠患者孕期使用羥氯喹不僅安全,還可減少流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生。與本研究結(jié)論相符。

UCTD 合并妊娠患者罹患流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠的風(fēng)險增加,危及胎兒安全。UCTD育齡期女性患者應(yīng)由風(fēng)濕免疫科和婦產(chǎn)科醫(yī)生開展合作,在妊娠前、妊娠期盡早識別、監(jiān)測自身抗體的產(chǎn)生和變化,合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和羥氯喹,尤其羥氯喹,可減少流產(chǎn)及早產(chǎn)的發(fā)生。

利益相關(guān)聲明:所有作者聲明他們沒有利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:所有作者都參與了本研究的構(gòu)思和設(shè)計;丁菱、何善智負(fù)責(zé)基金申請。丁菱、何善智、鄒嬋娟、王明霞、王敏、顏絲語、曾涵將負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集。丁菱、鄒嬋娟完成了數(shù)據(jù)分析。所有作者都參與了數(shù)據(jù)結(jié)果解讀和論文撰寫。所有作者在投稿前均對論文進(jìn)行了審閱并同意本文投稿。