白蕊：攢下勇氣，翻過科學(xué)更高的山

施晶晶

在文字回復(fù)里，白蕊發(fā)來了三次“嘿嘿～”，顯得親切快活；到了鏡頭前，她就有些局促，不知道手往哪里放才好；但講起自己的研究，在流利的表達(dá)里，她又恢復(fù)了自信和從容。

許多時(shí)候，你都能在白蕊身上感受到青年給科學(xué)增添的朝氣和純真。

最讓人艷羨的是，31歲，她已經(jīng)在《科學(xué)》《細(xì)胞》上以第一作者的身份發(fā)表了10篇論文。在十年磨一劍的科學(xué)領(lǐng)域里，這是驚人的速度。

這些研究是突破性的，它揭開了RNA剪接體的工作機(jī)理，為探究生命科學(xué)之中心法則的奧秘開出了一條通道，把基因表達(dá)的研究推進(jìn)了一步，白蕊由此成為聯(lián)合國(guó)授予的“世界最具潛力女科學(xué)家”—她是如此年輕又成績(jī)斐然。

2023年12月，她把櫻桃小丸子發(fā)型燙成了更顯成熟的卷梨花，似乎更匹配她的新角色?，F(xiàn)在，她不只是實(shí)驗(yàn)室里的師妹或師姐，還是逐漸獨(dú)當(dāng)一面的老師、西湖大學(xué)的副研究員。

在西湖大學(xué)的日子，她為擁有充分的自由而歡喜。沒有行政事務(wù)纏身，她可以自由地探索，自由地做實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證猜想—她前所未有地舒展著自己。

這不是故事的起點(diǎn)。羽翼豐滿、豁然開朗之前，白蕊也局促過、懷疑過、怯場(chǎng)過。初入清華，師從結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、中國(guó)科學(xué)院院士施一公，她沒有“天之驕子”的感受，形容自己“是一個(gè)小白”，這并非謙虛之詞。

即將講述的，不是一個(gè)“年少成名”的故事，而是一個(gè)年輕人破繭而出、舒展自我，在科學(xué)道路上，探尋生命本質(zhì)的歷程。

科學(xué)探索，就像進(jìn)入一個(gè)未知的洞穴，那是一條少有人走的路，而科學(xué)家，是秉燭而入的探路者。

蹚入生物學(xué)的山洞，白蕊是被“誘惑”著、吸進(jìn)來的。

初高中的生物課，向她展示著生命的神奇。爸爸媽媽的基因?yàn)槭裁纯梢赃z傳到孩子身上？小小的胚胎干細(xì)胞怎么神通廣大，可以誘導(dǎo)分化成不同的細(xì)胞，在該長(zhǎng)出手腳的時(shí)間和位置長(zhǎng)出來，形成健全的個(gè)體？同樣是溫度變化，為什么樹葉只在秋天變黃落下，春天就不會(huì)？

為了更進(jìn)一步探究這些問題，她報(bào)考了武漢大學(xué)，選了生物學(xué)。在這里，她發(fā)現(xiàn)，高中之前的生物課，是有多么亂花漸欲迷人眼，“濃縮了生物里面最有意思的部分給大家學(xué)了”。本科再往前走，就展開了一個(gè)龐大的知識(shí)體系，術(shù)語也變得更生澀和復(fù)雜。

讓她頭疼的是，自己要像背單詞一樣，去記“界門綱目科屬種”，在“考得好不好，全憑背得好不好”的狀態(tài)里，她感到疲倦。葉子秋天變黃脫落的現(xiàn)象，詳盡地拆解成了一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的記憶段落，但成績(jī)排在專業(yè)第一的她還是覺得自己似懂非懂。

如果說做學(xué)問的第一重境界，是“望盡天涯路”，白蕊感受到的卻是，知識(shí)像碎片一樣，孤零零地散落一地，沒有打通。

她幫師兄做“質(zhì)粒小提”實(shí)驗(yàn)，多的時(shí)候，一天要做四五十次。她機(jī)械式地重復(fù)“培養(yǎng)、純化、提取”的動(dòng)作，卻不明白它具體做什么用。師兄給她做過解釋，她還是稀里糊涂，那沒有激發(fā)她的興趣，只是變成了一個(gè)任務(wù)。

陷入落差感時(shí)，她想起了填報(bào)高考志愿時(shí)來自高中生物老師的提醒：大學(xué)所學(xué)的生物更微觀，和高中所學(xué)有很大區(qū)別，它可能不那么生動(dòng)有趣，甚至很枯燥。而大學(xué)的任課老師開導(dǎo)她：如果你不了解它的全貌，會(huì)誤導(dǎo)你的判斷，得出并不準(zhǔn)確的結(jié)論。

消除意義焦慮需要一個(gè)契機(jī)，白蕊通向科研的一躍，從一場(chǎng)講座開始。

大三那年，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公做客武大，那場(chǎng)題為《生命科學(xué)、藝術(shù)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)》的演講，給了她看待生物學(xué)不一樣的視角。

在施一公的展示和描述里，生命不可或缺的蛋白質(zhì)，它的晶體結(jié)構(gòu)很漂亮，有時(shí)華麗得就像孔雀羽毛。白蕊從沒這么想過。在此之前，這些只是教科書上平平無奇的棍棒模型。施一公又展示，利用X射線在晶體結(jié)構(gòu)上發(fā)生衍射（注：波遇到障礙物時(shí)偏離原來直線傳播的物理現(xiàn)象）的特性，就能像變魔方一樣重構(gòu)出新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。10年后再次回想，白蕊依然覺得“很神奇”。

在施一公的講述里，她感受到的不僅僅是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的美妙和神奇，或者結(jié)構(gòu)對(duì)生命的重要意義，她還看到一種將知識(shí)融會(huì)貫通的狀態(tài)，那正是當(dāng)時(shí)的她不具備的能力。

施一公的研究課題，和人類重大疾病相關(guān)，疊加他極富激情和感染力的個(gè)人魅力，坐在地上聽講的白蕊隱隱約約找到了方向，“這才是我想要做的事情”。

2014年，在拒絕了多所高校和科研院所的offer，經(jīng)歷了清華夏令營(yíng)落選、意外獲得推免資格之后，白蕊如愿進(jìn)入施一公的實(shí)驗(yàn)室，直接攻讀博士的同時(shí)，開始接觸真正的科研。

至此，白蕊完成了科研方向的選擇，但那只是起點(diǎn)，因?yàn)榭茖W(xué)探索圍著問題轉(zhuǎn)。

生命的奧秘寫在DNA里，決定了一個(gè)人的生物特質(zhì)。但就像電影底片需要放映才能呈現(xiàn)在我們眼前，DNA也像個(gè)存儲(chǔ)器，它需要層層傳遞和處理，才能把信息表達(dá)出來。

DNA會(huì)轉(zhuǎn)錄生成RNA，把信息提取出來，再接力傳遞給蛋白質(zhì)來翻譯和解碼，執(zhí)行生命活動(dòng)。在多元到極致的生物學(xué)里，很少有什么定理或法則，但“遺傳信息的傳遞”是個(gè)例外，它太重要了，由此成為分子生物學(xué)的“中心法則”。

在“DNA—RNA—蛋白質(zhì)”構(gòu)建的關(guān)系里：從DNA傳遞到RNA，關(guān)鍵物質(zhì)是RNA聚合酶，從RNA到蛋白質(zhì)，依賴于核糖體，科學(xué)家很早就解析了二者的結(jié)構(gòu)，兩項(xiàng)研究也在2010年之前獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，但中心法則中的另一重要角色—RNA剪接體，因其復(fù)雜不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)變化，科學(xué)家始終沒能解析出來。

RNA剪接體就像遺傳信息的剪輯師，負(fù)責(zé)把有用的非連續(xù)的DNA信息片段剪接在一起—這是一個(gè)自然的過程，但是個(gè)精細(xì)活兒。但凡它剪接出了一絲差錯(cuò)，都可能誘發(fā)癌癥或罕見病，而要想治療這些疾病，就得從源頭找突破口，弄清楚“RNA剪接體”長(zhǎng)什么樣子，怎么工作，剪接錯(cuò)誤具體出現(xiàn)在哪個(gè)位置—這也是施一公實(shí)驗(yàn)室研究的一個(gè)課題。

2015年，進(jìn)實(shí)驗(yàn)室差不多1年，聽到自己能加入“RNA剪接體”課題組，白蕊很開心，下一秒又忐忑。要研究的問題這么難，國(guó)外又有3個(gè)課題組同時(shí)緊盯，前有險(xiǎn)峰，后有追兵，她覺得自己有點(diǎn)趕鴨子上架。

初生牛犢，怕虎是常態(tài)。組會(huì)上，施一公的一番話轉(zhuǎn)變了她暗自畏難的觀念。她轉(zhuǎn)述道：清華這么好的平臺(tái)、資源和環(huán)境，國(guó)家來培養(yǎng)你們，如果連挑戰(zhàn)難題的勇氣都沒有，那你們來清華要做什么課題呢？有這么好的機(jī)會(huì)就把它利用好，做一些重要的東西出來。

在施一公的話里，白蕊第一次強(qiáng)烈感受到一種她以往不曾感受到的使命感、敢于挑戰(zhàn)的勇氣。

白蕊說，自己在清華學(xué)到的、很重要的一件事，是勇敢：“不管它是什么山，要有勇氣去翻翻，翻不過也就翻不過，要是想辦法翻了過去，你就有更高的山，看見不一樣的景，那是不一樣的。”

科學(xué)的世界里有很多山頭，白蕊又想起施一公的另一句激勵(lì)：“我們要做就做世界級(jí)難題?！?/p>

“世界級(jí)難題”的標(biāo)簽下，白蕊覺得，有時(shí)人們顛倒了“重要性”和“難度”的順序：“其實(shí)第一個(gè)還是要看它多重要，再?gòu)睦锩婵措y度……有時(shí)一個(gè)課題特別難，但它其實(shí)沒有那么重要。”而科學(xué)家的勇氣，體現(xiàn)為：在重要問題上，為尋找突破性發(fā)現(xiàn)而努力。

你要研究什么問題？這是每一個(gè)科研人最現(xiàn)實(shí)的選擇，問題的重要性，也決定了一個(gè)科學(xué)家能走多遠(yuǎn)。找科學(xué)問題，就像找對(duì)象，在重要性和難度之間，往哪一邊傾斜，是做開拓者，還是錦上添花，是當(dāng)成任務(wù)還是真的心動(dòng)，帶來不一樣的體驗(yàn)。

研究RNA剪接體的工作機(jī)理，既重要，也有難度。但2013年，冷凍電鏡技術(shù)的突破，為結(jié)構(gòu)生物學(xué)帶來了跨越式的變革?？陀^上，技術(shù)進(jìn)展助推了RNA剪接體的研究，而在此之前，團(tuán)隊(duì)對(duì)這一課題的堅(jiān)持和積淀也不能忽視。他們才能比同樣虎視眈眈的另外3個(gè)實(shí)驗(yàn)室更早拿出成果，揭開剪接體催化RNA剪接的過程，并捕獲和解析RNA剪接體8個(gè)完全組裝狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)。

《麻省理工科技評(píng)論》指出，在人體細(xì)胞中，95%的基因需要被剪接，至少35%的遺傳紊亂和眾多疾病與剪接異常相關(guān)，而剪接體的組成成分包含300多個(gè)蛋白質(zhì)，其完成一次RNA剪接至少包含8個(gè)完全組裝的工作狀態(tài)。對(duì)于剪接體結(jié)構(gòu)及RNA剪接分子機(jī)理的研究，是生物學(xué)最基礎(chǔ)的問題，也是治療相關(guān)疾病的重要一步。

科學(xué)突破的意義不是孤立和單一的，它可能同時(shí)解開多個(gè)謎題。

在此之前，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也想知道，剪接體的形態(tài)復(fù)雜多變，它究竟有沒有支撐這些變化的反應(yīng)中心？這個(gè)問題多年來沒有定論，科學(xué)家既不知道這個(gè)中心長(zhǎng)什么樣，有的甚至認(rèn)為中心可能會(huì)變。這個(gè)時(shí)候，科學(xué)的高光時(shí)刻就是一錘定音?！拔覀兘馕龀鰜淼慕Y(jié)構(gòu)直接證明，它只有一個(gè)反應(yīng)活性中心?！卑兹镎f，“結(jié)束爭(zhēng)論，我們的研究告訴大家，這才是真的?！?/p>

沉浸在“RNA剪接體”的日子，白蕊一次次感受到生命的神奇：“其實(shí)我們只是在嘗試從分子的層面去解釋它為什么這樣做，但是真正看明白的那一刻，我們還是很驚訝，它設(shè)計(jì)得太精密了，完全超乎想象。”

有了這種奇妙的體驗(yàn)，白蕊不覺得做科研是苦差事，一頭扎進(jìn)“RNA剪接體”的世界，逐漸成為課題組成果產(chǎn)出的主力之一，她也是生命精妙設(shè)計(jì)的見證者、解密人。

她見證著，剪接體完成一次工作，要變換至少8個(gè)狀態(tài)—聽起來有點(diǎn)像變形金剛？但不同之處在于，剪接體每變換一次形態(tài)，都會(huì)更換20個(gè)蛋白組分“零件”。起初白蕊也不理解，做這么大規(guī)模的蛋白變化，不是很耗費(fèi)能量，還可能增加出錯(cuò)的概率嗎？如此大費(fèi)周章是必要的嗎？

直到做進(jìn)一步解析，白蕊才明白，這些變化恰恰是為了確保剪接體正常工作，換這20個(gè)蛋白就像是多重保險(xiǎn)，必須全部到位，剪接體才能開始工作。

這8個(gè)組裝形態(tài)的剪接體，是剪接體已知兩條通路中最主要的一條，而另一條被稱為“次要剪接體”的三維結(jié)構(gòu)，也很快成為白蕊的解析對(duì)象，它的含量更少，只有前一條通路的1%，分離的難度更大，相關(guān)研究更少。

歷時(shí)4個(gè)月，2020年8月底，她和師姐萬蕊雪解析成功?；貞洺鼋Y(jié)果的時(shí)刻，白蕊依然興奮：“天吶，居然被我搞出來了?！彼麄冇忠淮晤I(lǐng)先了。

這一張網(wǎng)撒下去，收獲頗豐，因?yàn)榇我艚芋w一點(diǎn)也不簡(jiǎn)單。對(duì)比兩條通路，白蕊發(fā)現(xiàn)，盡管它們的序列差異很大，形成的三維結(jié)構(gòu)卻很接近，它們以殊途同歸的方式，完成對(duì)遺傳片段的剪接。

但如此相似的結(jié)構(gòu)，剪接體會(huì)更容易出錯(cuò)嗎？白蕊目睹著生命設(shè)計(jì)出了許多糾錯(cuò)和保障機(jī)制，來保證絕大多數(shù)時(shí)候它們不出錯(cuò)，除了前面通過更換匹配新的零部件來上保險(xiǎn)，在另一個(gè)課題里，白蕊注意到剪接體工作的剪接位點(diǎn)有3個(gè)，之前，大家不知道3個(gè)位點(diǎn)之間有什么關(guān)系。

“可是在我們解析出來的結(jié)構(gòu)里面，第一次看到這3個(gè)剪接位點(diǎn)有一個(gè)相互識(shí)別的過程，但凡其中一個(gè)突變、故障了，三個(gè)位點(diǎn)就對(duì)不上，就不能進(jìn)行剪接。這種嚴(yán)密的相互作用對(duì)于確保RNA剪接正常發(fā)生非常重要?！卑兹镎f，剪接體只是細(xì)胞中極小的部分，尚且設(shè)計(jì)出許多保障機(jī)制，這種相互識(shí)別的糾錯(cuò)機(jī)制在生命科學(xué)里非常普遍，她驚嘆道：“這工程量多大啊?！?/p>

借助冷凍電鏡，在分子水平上研究生命，白蕊拿到的是更高精度的尺子、更強(qiáng)大的顯微鏡，得以去觀察不同物質(zhì)和構(gòu)造之間那種“非常直接的聯(lián)系”。

捧出10篇CNS論文的日子里，白蕊不再是聽施一公描述生命科學(xué)的結(jié)構(gòu)之美，她親身參與其中，去提純、分離、計(jì)算，成為第一個(gè)看結(jié)果的人，她也從那些“棍棒模型”里，近距離感受這份美妙。

“這種美，不是形容一個(gè)人長(zhǎng)得好看那種表面的美，而是那種恰到好處的感覺，就算我絞盡腦汁，也想不到這樣的方式去設(shè)計(jì)（它的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制）……它有內(nèi)涵，值得你去好好琢磨這個(gè)事情，你不是一看到就知道該怎么分析它，你得充分了解它，通過實(shí)驗(yàn)佐證你的猜想。”她享受這個(gè)過程。

科學(xué)當(dāng)然不是為美而存在的，但科學(xué)相信：結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，性質(zhì)決定功能，而對(duì)剪接體的基礎(chǔ)研究，其應(yīng)用價(jià)值與這份精妙美感相伴而生。

掌握了RNA剪接體的結(jié)構(gòu)和工作機(jī)理，未來人類可以更明確疾病的病因，而以剪接體為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)、治療疾病，就是它和應(yīng)用轉(zhuǎn)化最直接的聯(lián)系。

即便有了這些突破，剪接體還有許多未知的領(lǐng)域?！拔覀儸F(xiàn)在看到的結(jié)構(gòu)都是我們想辦法從細(xì)胞里分離出來的，但是它在最原始的細(xì)胞里是什么樣子的，和上下游的關(guān)聯(lián)是什么，我們是不知道的?！卑兹镎f，那需要更多人一起來探索。

人生需要兩座山，一座用來佇立，一座用來眺望。31歲時(shí)，白蕊已經(jīng)登上“RNA剪接體”的其中一座山峰，但現(xiàn)在，她的目光已經(jīng)望著另外的地方。生命科學(xué)仍有許多重大的問題懸而未決，她相信自己“未來肯定還是要挑戰(zhàn)更重要、更難、更有意思的科學(xué)問題”。而她盼著自己的下一座山峰和探究疾病有更直接的聯(lián)系，回應(yīng)她更早時(shí)候就埋下的、關(guān)于癌癥治療的理想種子。

如今，這個(gè)1992年出生的姑娘，擺脫了意義焦慮。她不會(huì)僅僅因?yàn)閷?shí)驗(yàn)失敗而沮喪，會(huì)“每次都很認(rèn)真地對(duì)待我的實(shí)驗(yàn)和結(jié)果”，專注地解決問題，不設(shè)限地探索。好的平臺(tái)、更新的實(shí)驗(yàn)設(shè)備、領(lǐng)先的團(tuán)隊(duì)、充分的自由和自信、足夠長(zhǎng)的科研生命，對(duì)白蕊來說，這可能是她最好的狀態(tài)。

白蕊過去十余年走過的學(xué)術(shù)科研路，用王國(guó)維的“學(xué)問三境界”來描述不算貼切，倒是《桃花源記》更為暗合：“林盡水源，便得一山，山有小口，仿佛若有光。便舍船，從口入。初極狹，才通人。復(fù)行數(shù)十步，豁然開朗。”