1 106例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及影響因素分析*

潘坤明,李艷麗,徐辰祺,李然宜,許青 ,李曉宇

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院1.藥劑科;2.腎臟內(nèi)科,上海 200032)

萬古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗生素,首次獲批于1958年,對多種革蘭陽性菌有殺菌活性。萬古霉素至今依然是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物[1]。萬古霉素主要機制是直接作用于細胞壁,使其不能形成三維空間結(jié)構(gòu)而發(fā)揮殺菌效果。臨床用于成人及兒童患者的呼吸、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng),骨關(guān)節(jié)感染,心內(nèi)膜炎,皮膚軟組織感染以及在新生兒MRSA感染[2]。

為了保證萬古霉素抗菌療效的同時,盡可能避免耐藥性和毒副作用的產(chǎn)生,2020年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師學(xué)會、美國傳染病學(xué)會、小兒傳染病學(xué)會和傳染病藥劑師學(xué)會聯(lián)合發(fā)布萬古霉素治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)指南[3]及2020年中國藥理學(xué)會發(fā)布的《中國萬古霉素TDM指南(2020更新版)》[4]均建議對萬古霉素進行TDM,保持萬古霉素谷濃度不低于10 mg·L-1。目前普遍認可的臨床萬古霉素血藥谷濃度范圍為10～20 mg·L-1。

萬古霉素的治療窗窄,個體差異大[3-4]。為進一步了解我國患者萬古霉素治療濃度監(jiān)測現(xiàn)狀,筆者回顧統(tǒng)計我院近年來接受萬古霉素治療的患者,分析萬古霉素臨床應(yīng)用特點、血藥濃度監(jiān)測及達標情況、影響濃度達標的因素、藥物濃度與不良反應(yīng)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的相關(guān)性等,為臨床萬古霉素的合理應(yīng)用及TDM開展提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2016年1月—2019年6月住院并接受萬古霉素 TDM的患者。納入標準:年齡≥18 歲;靜脈應(yīng)用萬古霉素≥4次;測定至少1次谷濃度。排除標準:萬古霉素非靜脈應(yīng)用,包括口服、腹透液給藥等;慢性腎臟病腎衰竭期、正在進行血液透析、腹膜透析患者和臨床資料記錄不全者。本研究對萬古霉素臨床應(yīng)用及TDM現(xiàn)狀進行調(diào)查分析,已通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(No.B2019-194R)。由于是回顧性研究且獲取的臨床數(shù)據(jù)是匿名的,無法聯(lián)系患者本人,因此予以知情豁免。

1.2資料收集 收集患者住院期間的人口信息學(xué)資料,包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等;萬古霉素送檢科室分布、入院第一診斷;合并基礎(chǔ)疾病及病理生理狀態(tài),包括高血壓、糖尿病、房顫、腎功能不全、肝功能不全等;萬古霉素用藥情況[注射用萬古霉素共有國產(chǎn)、進口兩個品種。品種1:希臘VIANEX S.A.(PLANT C);注冊證號:H20140174。品種2:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,批準文號:國藥準字H20033366],包括用法用量、療程、平均日劑量等;以及住院期間醫(yī)療支出負擔(dān)。

1.3萬古霉素治療藥物監(jiān)測方法 萬古霉素血藥濃度由檢驗科統(tǒng)一測定。血清樣本3 000 r·min-1(離心半徑21.4 cm),離心10 min,取上清液用于萬古霉素濃度測定。采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析法,儀器為:IMMULITE 1,000(德國西門子公司),線性范圍:1～100 μg·mL-1,批間和批內(nèi)變異度均<10%。

1.4血藥濃度達標情況及因素分析 根據(jù)《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南(2020更新版)》的意見[4],分析患者血藥濃度達標情況。并進一步將患者分為達標組(10～20 μg·mL-1)和未達標組(<10 μg·mL-1或>20 μg·mL-1)。若患者住院期間多次測定谷濃度,首次濃度不達標,通過劑量調(diào)整后濃度最終達標,則被分類為達標組。對人口學(xué)信息、合并基礎(chǔ)疾病、病理生理狀態(tài)、萬古霉素用藥情況等因素在單因素回歸分析的基礎(chǔ)上,進一步多因素Logistic回歸分析,探索萬古霉素濃度達標的影響因素。分析藥物濃度達標情況與醫(yī)療支出的相關(guān)性。

1.5藥物濃度與AKI發(fā)生情況相關(guān)性分析 評價患者萬古霉素相關(guān)AKI的發(fā)生情況及與藥物濃度的相關(guān)性。采用2012改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)關(guān)于 AKI 的定義:①48 h內(nèi)血肌酐升高≥0.3 mg·dL-1(≥26.5 μmol·L-1) ;②7 d內(nèi)血肌酐升高到≥基礎(chǔ)值的1.5倍[5]。萬古霉素相關(guān)AKI的定義是使用萬古霉素期間或停藥2 d內(nèi)發(fā)生AKI[6-7]。統(tǒng)計不同藥物濃度時萬古霉素相關(guān)AKI的發(fā)生率,并進一步評價萬古霉素相關(guān)AKI與藥物濃度的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1納入患者基本情況 共納入滿足納排標準患者1 106例,共監(jiān)測萬古霉素藥物濃度2 647次。包括1 106例患者共監(jiān)測谷濃度2 529次,92例(8.3%)患者監(jiān)測峰濃度118次。514例患者接受萬古霉素治療期間僅測定谷濃度1次,592例患者用藥期間測定藥物谷濃度≥2次。納入患者中,男782例(70.7%),女324例(29.3%),年齡中位數(shù)為60.0(IQR=20)歲。BMI中位數(shù)為22.9(IQR=4.8)kg·(m2)-1(表1)。

2.2萬古霉素濃度監(jiān)測科室分布及疾病情況 1 106例來自33個不同臨床科室,以外科為主,共845例(76.4%)。所屬科室數(shù)量排名前三分別為心臟外科(46.8%)、感染科(7.3%)和肝腫瘤外科(7.3%)。第一診斷共418種,數(shù)量排名前三為感染性心內(nèi)膜炎(7.7%),主動脈夾層(6.6%)和發(fā)熱待查(5.4%)?；颊吆喜⒏哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、瓣膜性心臟病、心功能不全、房顫、非轉(zhuǎn)移性腫瘤和菌血癥等疾病分別為23.4%、9.9%、11.4%、36.4%、11.0%、10%、20.2%和45.2%(表1)?；颊咦≡浩陂g合并腎功能不全、肝功能不全和接受機械通氣等病理生理狀態(tài)分別為3.3%,6.3% 和20.3%(表1)。

2.3萬古霉素用藥情況 入選患者中,818例(74.0%)接受進口原研藥治療,288例(26.0%)接受國產(chǎn)仿制藥治療(表1)。萬古霉素療程中位天數(shù)為10.8 d(IQR 9.0)。493例(44.6%)平均日劑量為常規(guī)日劑量,用藥期間未調(diào)整用法用量,包括1 000 mg 124例(11.2%),1 500 mg 115例(10.4%) 和2 000 mg 254例(23.0%)。用法用量以1 g,q12h,0.5 g,q8h,1 g,qd,和0.5 g,q12h為主。

2.4萬古霉素濃度達標影響因素分析 239例(21.6%)首次濃度監(jiān)測為給藥第4或第5劑前,符合指南推薦。54例(4.9%)首次濃度監(jiān)測時間提前,813例(73.5%)首次濃度監(jiān)測時間延遲。共389例(35.2%)首次濃度監(jiān)測為給藥第4、5、6次之前。518例(46.8%)藥物濃度監(jiān)測結(jié)果在10～20 μg·mL-1,達到目標濃度范圍。24.5%患者藥物濃度<10 μg·mL-1,28.6%患者藥物濃度>20 μg·mL-1。

與濃度未達標者比較,達標組萬古霉素療程≤7 d比例更低,療程>7～14 d和>14 d比例更高(P=0.003)。與濃度未達標者比較,濃度達標者使用常規(guī)日劑量比例更高(表1)。濃度未達標與達標的患者在人口學(xué)信息、合并基礎(chǔ)疾病、萬古霉素用藥負擔(dān)、經(jīng)濟負擔(dān)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,相比于用藥療程≤7 d,用藥療程>7～14 d及用藥療程>14 d均更可能達到目標濃度(表2)。與接受不是常規(guī)日劑量患者比較,接受常規(guī)日劑量患者更可能達到目標濃度,見表2。

表2 影響萬古霉素谷濃度達標的因素的多元Logistic回歸分析

2.5萬古霉素濃度與AKI情況 287例用藥期間發(fā)生AKI,萬古霉素相關(guān)AKI發(fā)生率為25.9%。不同萬古霉素藥物濃度患者AKI發(fā)生率不同,見表3。

表3 不同萬古霉素濃度組發(fā)生急性腎損傷的情況

單因素Logistic回歸分析顯示,萬古霉素相關(guān)AKI發(fā)生風(fēng)險與谷濃度顯著相關(guān)。相比于<10 μg·mL-1,10～<15,15～20,>20 μg·mL-1時,AKI風(fēng)險分別增加為1.37,1.85和3.45倍(表4)。此外,相比于10～20 μg·mL-1,>20 μg·mL-1時AKI發(fā)生風(fēng)險增加2.18倍[P<001,95%CI(1.610,2.960)]。萬古霉素谷濃度對AKI發(fā)生風(fēng)險進行ROC曲線分析,結(jié)果顯示谷濃度截斷值為:16.0 μg·mL-1[AUC 0.645,P<0.001,95%CI(0.607,0.682)]。當(dāng)萬古霉素谷濃度>16.0 μg·mL-1時,AKI發(fā)生風(fēng)險顯著增加。

表4 萬古霉素濃度與急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險單因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究對1 106例患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示萬古霉素TDM存在首次監(jiān)測時間延遲、目標濃度達標率低等問題;進一步分析表明,較長的萬古霉素療程和用法用量(常規(guī)日劑量)與濃度達標顯著相關(guān)。此外,研究顯示萬古霉素主要不良反應(yīng)AKI與較高的藥物濃度顯著相關(guān)。該研究成果將為萬古霉素合理用藥和TDM開展提供參考。

本研究中8.3%患者多次測定萬古霉素峰濃度。早期研究推薦:在監(jiān)測萬古霉素谷濃度的同時,監(jiān)測峰濃度并維持在30～40 mg·L-1,以保證療效和降低腎毒性[6],筆者推測這可能是臨床醫(yī)生開具萬古霉素峰濃度監(jiān)測的原因。隨著后續(xù)不斷更新的證據(jù)支持峰濃度與腎毒性無明顯相關(guān)性,以及峰濃度時間點確定困難等因素,2009年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(American Society of Health-System Pharmacist,ASHP)發(fā)表的萬古霉素TDM指南僅推薦監(jiān)測谷濃度以代替24 h濃度-時間曲線下面積(24-hour area under the concentration-time curve,AUC24)[6]。2016年中國藥理學(xué)會發(fā)布的萬古霉素TDM指南同樣僅推薦監(jiān)測谷濃度,不監(jiān)測峰濃度[8]。

美國ASHP萬古霉素TDM指南(2009)推薦在第4次給藥前首次測定藥物谷濃度[6];中國藥理學(xué)會萬古霉素TDM指南推薦在給藥后第3天首次測定萬古霉素谷濃度[4,8]。該研究顯示,僅21.6%患者在第4或5劑前測定,基本符合指南的推薦。研究顯示中國萬古霉素TDM 監(jiān)測手段已較為成熟[9-10],但萬古霉素TDM現(xiàn)狀依然存在一些不足,包括監(jiān)測率低,監(jiān)測時機不準確,濃度達標率低等問題[11-13]。美國ASHP新版萬古霉素TDM指南(2020)建議監(jiān)測AUC24,這進一步提高萬古霉素TDM專業(yè)和技術(shù)要求[3]?？紤]到可行性等因素,中國藥理學(xué)會更新的萬古霉素TDM指南(2020)[4]推薦監(jiān)測谷濃度或AUC24。目前我國萬古霉素TDM的開展主要基于醫(yī)生的經(jīng)驗。筆者認為基于我國萬古霉素TDM現(xiàn)狀,仍然需要大力宣傳、推廣萬古霉素TDM的規(guī)范實施,更簡便的谷濃度監(jiān)測方案可能更符合中國國情。中國部分醫(yī)療機構(gòu)開展藥師主導(dǎo)的萬古霉素用藥管理模式以改善萬古霉素TDM現(xiàn)狀[13]。如肖桂榮等[14]研究表明基于“醫(yī)-藥-護-技”多學(xué)科協(xié)作的萬古霉素治療藥物監(jiān)測創(chuàng)新藥學(xué)服務(wù)模式能夠提高血藥濃度達標率,降低不良反應(yīng)風(fēng)險。筆者前期開展Meta分析納入全球34項研究19 298例患者,結(jié)果顯示藥師干預(yù)萬古霉素治療能夠顯著改善TDM的監(jiān)測率和規(guī)范性,提高穩(wěn)態(tài)濃度達標率[13]。藥師是藥物治療管理專家,發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)技能優(yōu)勢,積極參與臨床用藥,可能有助于改善萬古霉素臨床合理用藥。

萬古霉素的主要不良反應(yīng)為AKI,而高谷濃度是萬古霉素相關(guān)AKI的危險因素[15-17]。該研究表明,不同藥物濃度時AKI發(fā)生率不同,更高的藥物濃度與更高的AKI發(fā)生率顯著相關(guān),這與既往研究結(jié)果一致[10-12,18]。谷濃度高于推薦濃度可能導(dǎo)致AKI發(fā)生風(fēng)險增加至2倍以上。TDM是降低萬古霉素AKI的有效措施[15],這進一步提示臨床醫(yī)務(wù)人員,及時、規(guī)范地監(jiān)測萬古霉素濃度并及時調(diào)整萬古霉素用法用量具有重要意義。

成人患者萬古霉素常規(guī)用法用量為1 g,q12h;500 mg,q6h;老年人、腎功能減退、癥狀較輕微的患者常規(guī)用法用量減量為500 mg,q12h;1 g,qd和500 mg,q8h;因此,萬古霉素常規(guī)日劑量為1 000,1 500和2 000 mg[19]。本研究顯示44.6%患者萬古霉素日劑量為常規(guī)用法用量,并且在萬古霉素治療期間沒有進行劑量調(diào)整。剩余55.4%患者不是常規(guī)用法用量,或在用藥期間調(diào)整用法用量,包括減少/加大劑量、延長/縮短給藥間隔、濃度過高時暫停用藥1～2 d后恢復(fù)給藥等方式。該項研究結(jié)果顯示,常規(guī)的用法用量相比于需要調(diào)整劑量的復(fù)雜案例更容易達到目標濃度(OR=1.540,P=0.003)。在TDM中藥師的作用之一就是個體化設(shè)計給藥劑量,使血藥濃度維持在目標濃度范圍內(nèi)[14],可能有助于改善藥物濃度達標情況。

研究顯示萬古霉素療程與濃度達標顯著相關(guān)。相比于用藥療程≤7 d的患者,用藥療程>7 d的患者達標比例顯著增加。筆者推測由于長療程的藥物治療方案,其濃度監(jiān)測和后續(xù)劑量調(diào)整的機會更多,有助于最終穩(wěn)態(tài)濃度達到目標濃度。此外,長療程患者最終方案將趨向于穩(wěn)定,治療方案的穩(wěn)定也有助于更好的達到目標問題濃度。然而,萬古霉素腎毒性機制與氧化應(yīng)激有關(guān),并存在劑量依賴性[20],因此長療程的萬古霉素療程與潛在的更高的AKI風(fēng)險相關(guān),因此提醒醫(yī)務(wù)人員需要綜合管理。

綜上所述,我國萬古霉素TDM現(xiàn)在仍然存在監(jiān)測時機延遲、目標濃度達標率低等不足。較高的萬古霉素濃度與AKI顯著相關(guān),影響萬古霉素濃度達標的因素主要包括用藥療程和用藥方案的復(fù)雜性。