名老中醫(yī)柯干治療失眠用藥規(guī)律探析

馬明芬，陳寶軍，尹衛(wèi)飛，陳崢，宋聰琳，邱夏桑 指導(dǎo)：柯干

浙江省臺(tái)州醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 臺(tái)州 317000

國(guó)家“十四五”規(guī)劃明確提出要加強(qiáng)推動(dòng)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新工作，強(qiáng)調(diào)人才是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的根本，強(qiáng)化師承教育[1]，其中傳承名老中醫(yī)寶貴經(jīng)驗(yàn)，是發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)十分重要的途徑?？赂衫蠋?，于2002 年被評(píng)為第三批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，2019 年獲批成立柯干全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室?？吕蠌氖轮嗅t(yī)臨床及教學(xué)工作五十余載，對(duì)失眠的中醫(yī)治療有著獨(dú)特的診療思路和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，且患者療效肯定。失眠是臨床常見(jiàn)疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球睡眠障礙疾患發(fā)生率為27%，且中國(guó)睡眠研究會(huì)在2016 年發(fā)布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)睡眠障礙人數(shù)已超過(guò)3 億，其中成年人占38.2%，然睡眠障礙發(fā)病率仍在逐年增加[2]。長(zhǎng)期嚴(yán)重的失眠會(huì)給患者的身體健康、人際關(guān)系、生活和工作帶來(lái)諸多負(fù)面影響。筆者為總結(jié)并傳承柯老治療失眠的臨床用藥規(guī)律與學(xué)術(shù)思想，應(yīng)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（TCMICS）V3.0 系統(tǒng)，以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，對(duì)柯老治療失眠的205 首處方數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總結(jié)其用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源收集柯老從2018 年1 月至2021 年12 月門(mén)診治療失眠的中藥處方共205 首，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《〈國(guó)際睡眠障礙分類〉（第三版）慢性失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]，按標(biāo)準(zhǔn)納入相關(guān)病例的中藥處方數(shù)據(jù)；復(fù)診患者，若組成及劑量相同，處方僅錄入1 次；就診次數(shù)≥2 次，服藥療程≥2 個(gè)療程（14 d），每天早晚各服藥1 次，服藥后有一定療效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)服用中藥的同時(shí)還采用除口服中藥之外的一切方法治療失眠者；就診1 次未再?gòu)?fù)診及用藥＜2 個(gè)療程（14 d）；無(wú)療效者。

1.4 中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理參考第2 版《中藥大辭典》、2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》和第10 版《中藥學(xué)》進(jìn)行藥物名稱規(guī)范化錄入。同一藥物，炮制方法不同，統(tǒng)一去掉炮制法，如“煅、醋、鹽、姜、蜜、制、炙、炒”等，例如姜半夏和法半夏統(tǒng)一錄入為半夏；帶有不同產(chǎn)地名稱的中藥，去掉產(chǎn)地名稱，如溫山藥記錄為山藥等。

1.5 數(shù)據(jù)分析軟件及方法TCMICS V3.0，采用k 均值和聚類統(tǒng)計(jì)方法。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及核對(duì)進(jìn)入柯老的門(mén)診病歷系統(tǒng)收集失眠醫(yī)案，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，確定納入的病例由2 名數(shù)據(jù)收集員共同錄入，為確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在完成錄入工作后，再由2 名數(shù)據(jù)審核員進(jìn)行審核，確認(rèn)無(wú)誤后將數(shù)據(jù)上傳至該系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)符合標(biāo)準(zhǔn)的處方共計(jì)205 首，應(yīng)用TCMICS V3.0 系統(tǒng)的方劑分析功能得到中藥117 味，使用頻次≥30 次且頻次排前26 位的中藥，其中頻次排列前10 位的有：酸棗仁、柏子仁、合歡皮、生地黃、百合、遠(yuǎn)志、茯神、石決明、茯苓、龍齒，見(jiàn)表1。

表1 使用頻次≥20 次的前26 味中藥分布

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中藥四氣統(tǒng)計(jì)得出，以平性為主，其次是寒、溫性，涼性較少；五味統(tǒng)計(jì)得出，以甘味最多，其次為苦、辛、酸味，咸味最少；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出，歸心、肝經(jīng)較多，其次為肺、腎、脾經(jīng)，此外膽、胃、大腸、三焦、心包、膀胱、小腸等經(jīng)均涉及，見(jiàn)圖1。

圖1 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 功效統(tǒng)計(jì)中藥功效分類涉及10 個(gè)類別，其中安神、補(bǔ)虛類較多，其次為清熱類，此外，利水滲濕、活血化瘀、平肝熄風(fēng)、理氣、收澀、解表類和開(kāi)竅類均占一定的比例，見(jiàn)圖2。

圖2 功效統(tǒng)計(jì)

2.4 方劑藥物組合統(tǒng)計(jì)將置信度設(shè)置為0.9，支持度為60%，支持度個(gè)數(shù)為123，得出藥物核心組合共8 個(gè)，其中酸棗仁-柏子仁組合頻次最高；核心藥物共7 味：酸棗仁、柏子仁、合歡皮、生地黃、百合、遠(yuǎn)志、茯神，見(jiàn)表2。其藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示圖，見(jiàn)圖3。

圖3 藥物組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示

表2 藥物核心組合頻次統(tǒng)計(jì)表

2.5 核心藥物聚類展示根據(jù)所納處方數(shù)量及柯老臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，將置信度設(shè)置為0.9，聚類個(gè)數(shù)為7，得出7 個(gè)核心組合，見(jiàn)表3。其中以“酸棗仁，柏子仁，生地黃，百合，遠(yuǎn)志，合歡皮，茯神，當(dāng)歸”組合頻次最高。得到7 類組合中“酸棗仁，柏子仁，生地黃，百合，遠(yuǎn)志，合歡皮，茯神，當(dāng)歸”的組合分類重疊最少，代表聚類最明顯、分類最清晰，為柯老治療失眠經(jīng)驗(yàn)方，見(jiàn)圖4。

圖4 方劑聚類分析

表3 聚類分析核心組合

3 討論

失眠是指盡管有適當(dāng)?shù)乃邥r(shí)間和睡眠機(jī)會(huì)，卻對(duì)睡眠質(zhì)量和（或）睡眠時(shí)間依然感到不滿足，并且影響日常社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[4]。目前西醫(yī)主要治療用藥為第二代苯二氮?類及第三代非苯二氮?類：如艾司唑侖、阿普唑侖、地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，尚存在一定不良反應(yīng)，且容易產(chǎn)生藥物依賴性[5]。中醫(yī)稱失眠為不寐、目不瞑、不得臥等。失眠是因“陽(yáng)不入陰”引起，其臨床主要表現(xiàn)為入睡困難，睡眠易醒，寐淺夢(mèng)多，甚至徹夜不寐，總睡眠時(shí)間明顯減少（少于6 h），伴有晨起疲勞、頭昏、煩躁、情緒低落、白天精力不濟(jì)、注意力不集中等，嚴(yán)重則可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退等表現(xiàn)。

《靈樞·口問(wèn)》云“陽(yáng)氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽(yáng)氣盛，則寤矣”，認(rèn)為睡眠與陰陽(yáng)二氣之運(yùn)行相關(guān)；張仲景在《傷寒論》中認(rèn)為五臟功能對(duì)睡眠有直接影響；孫思邈認(rèn)為睡眠因臟腑虛衰、魂魄不安所致，如《千金要方》云“五臟者，魂魄之宅舍……其臟不足則魂魄不安”；張介賓《景岳全書(shū)》提出“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐”，認(rèn)為心神在失眠中占據(jù)主導(dǎo)地位；王宏翰在《醫(yī)學(xué)原始》中明確提出睡眠由腦所主的觀點(diǎn)[6]?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，柯老認(rèn)為失眠多因臟腑虛衰，元?dú)獠蛔?，心神失養(yǎng)引起，其次多為情志所傷（肝陽(yáng)上亢、肝氣郁結(jié)），邪氣內(nèi)擾（熱、濕、瘀）等。治療上應(yīng)從整體出發(fā)，以調(diào)整人體陰陽(yáng)為原則，以安神補(bǔ)虛法為主，辨證結(jié)合祛邪瀉實(shí)數(shù)法治療失眠，在臨床中取得了較好成效。

從四氣統(tǒng)計(jì)可看出，柯老治療失眠所用藥物以平性為主，其次是寒、溫性、涼性。平性藥物無(wú)明顯的寒熱界限，其性平和，為安神中藥的基本藥性；其作用緩和，故平性安神中藥能防止安神偏于寒、熱的弊端，從而讓人體陰陽(yáng)平衡得以維持[7]。從五味統(tǒng)計(jì)來(lái)看，甘味用藥最多，其次是苦味、辛味，酸味、咸味較少。甘味能補(bǔ)、能和、能緩，甘味具有滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性等作用。該四氣五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果與柯老對(duì)失眠的病機(jī)、病性特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)相符合，體現(xiàn)了柯老治療失眠首重安神補(bǔ)虛，調(diào)整陰陽(yáng)的臨床特色。

據(jù)歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析可知，所用藥物多歸心、肝二經(jīng)，其次是肺、腎、脾經(jīng)。此外膽、胃、大腸、三焦、心包、膀胱、小腸等經(jīng)均有涉及。心藏神，主精神活動(dòng)，肝藏魂，主疏泄，調(diào)暢情志。心為君主之官，五臟六腑之大主，心神清明則有助五臟安和，有利于肝的疏泄功能正常發(fā)揮，同時(shí)，肝的疏泄有度，肝血充足，有利于心神內(nèi)守。心、肝相互為用，共同維持和調(diào)節(jié)精神情志活動(dòng)，正如《景岳全書(shū)》 所云“血虛則無(wú)以養(yǎng)心，心虛則神不守舍”；《靈樞·本神》云“肝藏血，血舍魂”；《癥因脈治·內(nèi)傷不得臥》云“肝火不得臥之因，或因惱怒傷肝……則夜臥不寧矣”[8]。所以當(dāng)心、肝氣血虛弱，陰虛火旺等病機(jī)發(fā)生時(shí)，心神失其滋養(yǎng)，心神不能內(nèi)守，神魂不安，則可發(fā)為入睡困難，睡眠多夢(mèng)，寐淺易醒，心煩神疲等癥。該研究歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果與柯老對(duì)失眠病位“主要在心，與肝、肺、脾、腎密切相關(guān)”及病因“臟腑虛衰，元?dú)獠蛔?，情志所傷、邪氣?nèi)擾”的臨床認(rèn)識(shí)相照應(yīng)。

功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，安神類和補(bǔ)虛類藥物使用頻次較高，其次分別有清熱、利水滲濕、活血化瘀、平肝熄風(fēng)、理氣類，收澀、解表、開(kāi)竅類也有小部分占比。這進(jìn)一步體現(xiàn)柯老治療失眠首重安神補(bǔ)虛，同時(shí)亦注重補(bǔ)虛與瀉實(shí)相結(jié)合，從整體出發(fā)，調(diào)整人體陰陽(yáng)的學(xué)術(shù)思想。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，得出柯老治療失眠的核心藥物有7 個(gè)：酸棗仁、柏子仁、合歡皮、生地黃、百合、遠(yuǎn)志、茯神；其中酸棗仁、柏子仁的使用頻次較多；以酸棗仁-柏子仁組合頻次最高。“酸棗仁，味甘，入肝、心經(jīng)，可養(yǎng)肝血益心陰而達(dá)到安神的作用，是養(yǎng)心安神要藥，尤適宜心肝陰血不足，心神失養(yǎng)而出現(xiàn)驚悸多夢(mèng)、虛煩不寐者?！端庤b》記載“酸棗仁，氣平，味甘酸，無(wú)毒。能安和五臟，大補(bǔ)心脾”?！端幤坊x》亦云：“棗仁，仁主補(bǔ)，皮赤類心，用益心血。其氣炒香，化為微溫，藉香以透心氣，得溫以助心神。凡志苦傷血，用智損神，致心虛不足……所當(dāng)必用。又取香溫以溫肝、膽……用此使肝、膽血足，則五臟安和，睡臥自寧?！庇纱丝梢?jiàn)，酸棗仁在虛證失眠疾患中可廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁有催眠鎮(zhèn)靜、抗驚厥、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁、改善認(rèn)知及調(diào)節(jié)免疫等功能[9]。本研究中柏子仁用藥頻次僅次于酸棗仁，其味甘、性平，歸心、腎及大腸經(jīng)，具有養(yǎng)心安神之功效。心主藏神，腎藏志，心腎兩虛則神志不安，驚悸失眠，柏子仁入心經(jīng)可養(yǎng)神，歸腎經(jīng)可定志，心腎得養(yǎng)，則心安神寧志定。《本草綱目》 云：“柏子仁，性平而不寒不燥，味甘而補(bǔ)，……養(yǎng)心氣，潤(rùn)腎燥，安魂定魄，益智寧神。”現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，柏子仁含有脂類、皂苷、氨基酸等成分，具有鎮(zhèn)靜安神改善睡眠、抗抑郁、改善記憶儲(chǔ)存障礙等作用[10]。酸棗仁-柏子仁組合相須為用，可增強(qiáng)養(yǎng)心安神之功，適宜陰血虛弱，心神失其所養(yǎng)而引起的虛煩不眠、心悸怔忡、陰虛盜汗等。藥理研究提示，酸棗仁與柏子仁均通過(guò)多成分、多通路、多靶點(diǎn)及多器官治療失眠，該組合可疊加鎮(zhèn)靜催眠作用，實(shí)現(xiàn)療效優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)[11]。

柯老認(rèn)為失眠多因臟腑虛衰，元?dú)獠蛔?，心神失養(yǎng)引起，其次多為情志所傷（肝陽(yáng)上亢、肝氣郁結(jié)），邪氣內(nèi)擾（熱、濕、瘀）等?？吕蠌?qiáng)調(diào)，失眠病位主要在心，與肝、肺、脾、腎密切相關(guān)。其病性有虛有實(shí)，以虛為多，當(dāng)以“補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整陰陽(yáng)”為治則，首重安神補(bǔ)虛法。從聚類分析統(tǒng)計(jì)得出經(jīng)驗(yàn)方“酸棗仁，柏子仁，生地黃，百合，遠(yuǎn)志，合歡皮，茯神，當(dāng)歸”。此經(jīng)驗(yàn)方主要由具有養(yǎng)心益肝、滋陰清熱、養(yǎng)血疏肝等功效的藥物組成，體現(xiàn)治療失眠首重安神補(bǔ)虛法的臨床特色，基本符合柯老對(duì)失眠的病因病機(jī)及病性特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，此驗(yàn)方具有臨床參考意義。

本研究通過(guò)TCMICS V3.0 系統(tǒng)對(duì)柯干名老中醫(yī)門(mén)診治療失眠處方數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，獲知柯老治療失眠常用性平、味甘，歸心、肝經(jīng)，功效主要以安神、補(bǔ)虛為主的中藥；“酸棗仁，柏子仁，合歡皮，生地黃，百合，遠(yuǎn)志，茯神”及“酸棗仁-柏子仁”為常用核心藥物及配伍組合；聚類分析客觀揭示柯老治療失眠經(jīng)驗(yàn)方“酸棗仁，柏子仁，生地黃，百合，遠(yuǎn)志，合歡皮，茯神，當(dāng)歸”。通過(guò)以上分析所獲用藥規(guī)律可進(jìn)一步探知柯老診療失眠的臨床思路：牢牢抓住其“陰陽(yáng)失調(diào)”的病機(jī)，緊扣其“虛者為多”的病性特點(diǎn)，從整體出發(fā)，調(diào)整人體陰陽(yáng)，尤其注重安神補(bǔ)虛、養(yǎng)心疏肝等治法的應(yīng)用，基本符合上述柯老對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)。