骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療女性骨質(zhì)疏松癥臨床研究

申鈺，鄭春偉，薛鸞

1. 上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200080；2. 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200437

骨質(zhì)疏松癥（OP）為臨床常見的骨科疾病，是因骨基質(zhì)、骨小梁數(shù)量減少，骨組織微結構受到嚴重損壞，造成以骨脆性增加為明顯特征的骨代謝障礙性疾病。OP 臨床發(fā)病率高，病程較長，還會引起并發(fā)癥的發(fā)生，可對患者的日?；顒赢a(chǎn)生不利影響[1]。絕經(jīng)前后女性雌激素水平下降、骨密度減小，骨形成和骨吸收失衡，鈣和維生素D 吸收不足，易發(fā)生OP。女性OP 早期可無明顯癥狀，在疾病進展過程中，患者可有骨疼痛、骨折和身體姿勢變化等癥狀，影響脊柱、髖關節(jié)等部位的骨骼，出現(xiàn)行走困難、肌肉力量減弱、容易疲勞等。雌激素水平降低可誘發(fā)骨量及骨生成減少，致骨穩(wěn)態(tài)的平衡被打破。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）為一類活性較強的蛋白，可增強成骨細胞活性并反映新骨的形成狀態(tài)[2]。微小RNA-133a（miR-133a）可弱化BMP-2，影響成骨細胞分化[3]?，F(xiàn)階段，臨床對于OP 多采用降鈣素、雌激素、雙膦酸鹽等藥物進行干預[4-5]。但仍無法完全恢復骨密度，且治療時間較長，有治療適應證限制及長期用藥風險等。骨松寶顆?？稍鰪姽琴|(zhì)，緩解關節(jié)疼痛，改善血液循環(huán)，對OP、關節(jié)炎等疾病有一定的治療作用。一項針對女性OP 的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，長期使用骨松寶顆?？娠@著增加患者的骨密度，降低骨折發(fā)生風險[6]。本研究觀察骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療女性OP 的臨床療效，以及對骨代謝、血清miR-133a 及BMP-2 水平的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011 年）》[7]制定。全身多處疼痛，以腰背部疼痛更明顯，疼痛逐漸加重，輕微外傷即可致骨折；脊柱多因椎體壓縮性骨折出現(xiàn)后凸畸形；X 線檢查顯示骨質(zhì)普遍稀疏，骨小梁減少，皮質(zhì)骨變薄，有些可發(fā)現(xiàn)合并椎體壓縮性骨折，以脊椎、股骨上端明顯，如胸、腰椎椎體表現(xiàn)為魚尾樣雙凹形或楔形樣改變，以及椎間隙增寬、可見Schmorl 結節(jié)等征象。

1.2 納入標準符合診斷標準；首次確診者；臨床資料完整者；參與研究前3 個月內(nèi)未服用抗骨質(zhì)疏松及降脂類藥物者；患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準合并嚴重骨代謝疾病者；長期服用激素、維生素D、降鈣素、利尿劑等嚴重影響骨代謝藥物者；對本研究所用藥物過敏者；合并其他嚴重感染性疾病者。

1.4 剔除標準不能配合服用藥物者；中途退出研究者；同時參與其他研究者。

1.5 一般資料選取2020 年5 月—2021 年12 月在上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院治療的100 例女性OP 患者，根據(jù)治療方式不同分為對照組與觀察組，每組50 例。2 組均完成研究，無剔除。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（審批號YPZY-2021-LC-4）。

表1 2 組一般資料比較 例（%）

2 治療方法

2.1 對照組給予西藥治療。鹽酸雷洛昔芬片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20050899）口服，每次60 mg，每天1 次。碳酸鈣維D3元素片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H20110006）口服，每次600 mg，每天1 次。維生素D 滴劑[國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，國藥準字H35021450]口服，每次400 IU，每天1 次。

2.2 觀察組在對照組基礎上給予骨松寶顆粒（貴州富華藥業(yè)有限責任公司，國藥準字Z52020005）口服治療。每次5 g，每天3 次。

2 組均治療3 個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②骨代謝指標。治療前后，采用酶聯(lián)免疫試劑盒（江西艾博因生物科技有限公司）檢測血清堿性磷酸酶（ALP）、I 型前膠原氨基端前肽（PINP）、骨鈣素（OST）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）水平。③骨密度。治療前后，采用EXA-3000 型雙能骨密度儀檢測L2～4、股骨大轉子、股骨頸骨密度。④血清BMP-2 及miR-133a 水平。治療前后，采用Trizol 試劑盒（北京普利萊基因技術有限公司）提取總RNA，采用實時熒光定量（PCR）試劑盒（上海優(yōu)利科生命科學有限公司）進行檢查。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smimov 正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治療3 個月后，參考文獻[8]評價療效。顯效：疼痛、腫脹等癥狀基本消失，關節(jié)功能恢復正常，股骨頸骨密度升高；有效：疼痛、腫脹等癥狀基本消失，能參加日常工作和勞動，偶爾有活動時酸痛，股骨頸骨密度升高或不變；無效：疼痛、腫脹等癥狀無明顯改善，股骨頸骨密度不變或降低?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表2。治療后，觀察組總有效率96.00%，高于對照組80.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4.3 2 組治療前后骨代謝指標比較見表3。治療前，2 組血清ALP、PINP、OST、BAP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清ALP、PINP 水平均較治療前升高，血清OST、BAP水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組血清ALP、PINP 水平均高于對照組，血清OST、BAP 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后骨代謝指標比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后骨密度比較見表4。治療前，2 組L2～4、股骨大轉子、股骨頸骨密度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組L2～4、股骨大轉子、股骨頸骨密度均較治療前升高，觀察組股骨大轉子、股骨頸骨密度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，2 組L2～4骨密度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 2 組治療前后骨密度比較（）g/cm2

表4 2 組治療前后骨密度比較（）g/cm2

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.5 2 組治療前后血清BMP-2、miR-133a 水平比較見表5。治療前，2 組血清BMP-2、miR-133a水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清BMP-2 水平均較治療前升高，血清miR-133a 水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組血清BMP-2 水平高于對照組，血清miR-133a 水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血清BMP-2、miR-133a 水平比較（）

表5 2 組治療前后血清BMP-2、miR-133a 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

5 討論

女性在更年期后內(nèi)分泌功能發(fā)生變化，雌激素水平下降，容易引起OP。有家族病史的女性OP 患病風險更高，長期使用藥物（如激素替代療法、抗癲癇藥物等）進行治療、卵巢切除、絕經(jīng)過早或不規(guī)則的月經(jīng)周期等都會導致雌激素水平進一步降低，致使骨質(zhì)丟失。OP 的基本病理性改變與骨代謝過程中骨形成、骨吸收的偶聯(lián)失衡相關，常表現(xiàn)為腸對鈣的吸收能力減弱，腎臟對鈣的排泄能力增強[9-10]。骨基質(zhì)、骨鈣的大量流失，破骨細胞數(shù)量增多及活性增強等原因均可進一步造成骨代謝障礙，以及機體內(nèi)鈣、磷等微量元素發(fā)生代謝失衡[11]?，F(xiàn)階段，臨床治療OP 主要目的是降低骨吸收和促進骨形成，多給予西藥治療，但常伴發(fā)一定不良反應。其中雙膦酸鹽類藥物容易引發(fā)非典型的下頜骨壞死和股骨頭骨折等并發(fā)癥[12-13]。

中醫(yī)學認為，OP 的發(fā)生與肝腎不足密切相關。肝主筋，腎主骨。絕經(jīng)期女性腎精逐漸虧虛，骨髓無以化生，骨骼無以充養(yǎng)，致骨骼脆弱無力；肝脾虛衰，致骨骼、筋脈失養(yǎng)，影響氣血生成，骨骼脆弱無力；肝腎不足則無以推動血行，氣血瘀滯，骨骼失養(yǎng)。治療應以補益肝腎、活血化瘀、強筋壯骨為原則。骨松寶顆粒主要成分有淫羊藿、續(xù)斷、赤芍、川芎、知母、莪術、三棱、地黃、煅牡蠣，具有補腎活血、強筋壯骨功效，常用于治療OP 引起的骨折、骨痛、骨關節(jié)炎，以及預防更年期OP。其中淫羊藿、續(xù)斷補肝腎、強筋骨，赤芍、川芎、莪術、三棱活血祛瘀止痛，知母、地黃滋陰養(yǎng)血、生津潤燥，煅牡蠣重鎮(zhèn)安神、潛陽補陰、軟堅散結。有研究表明，骨松寶顆?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)激素濃度增加成骨細胞活性，還可抑制破骨細胞合成，發(fā)揮骨保護作用[14]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組血清ALP、PINP 水平均高于對照組（P＜0.05），血清OST、BAP水平均低于對照組（P＜0.05）。提示骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療對于改善女性OP 患者的骨代謝具有積極作用。治療后，觀察組股骨大轉子、股骨頸骨密度均高于對照組（P＜0.05）。提示骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療可提高女性OP 患者的骨密度。OP 發(fā)病過程常受多因素調(diào)節(jié)，BMP 是與骨生長相關的多功能性糖蛋白，存在于骨基質(zhì)中，是骨形成的調(diào)控因子，可誘導骨形成及成骨/軟骨細胞分化[15-16]。BMP-2 在受到刺激時會與細胞膜上的受體結合，將信號轉移至細胞核，并激活其他因子，對骨再生進行調(diào)節(jié)[17]。OP患者機體中，不同功能miRNA 有不同作用。有研究表明，miR-133 可削弱BMP-2 誘導成肌細胞向成骨細胞分化，miR-133a 對骨形成及骨形態(tài)的改變有調(diào)控作用[18]。治療后，觀察組血清BMP-2 水平高于對照組（P＜0.05），血清miR-133a 水平低于對照組（P＜0.05）。提示骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療對女性OP 患者的BMP-2 及miR-133a 水平具有一定的調(diào)節(jié)作用。推測原因可能為骨松寶顆粒通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和其他相關信號通路，間接促進BMP-2 的表達和釋放，減少骨質(zhì)流失，促進骨細胞增殖，但具體機制仍需進一步探究。有研究表示，在OP 治療中部分藥物可通過增強BMP-2的信號傳導或直接調(diào)節(jié)相關基因的表達，如堿性成纖維細胞生長因子（FGF-2）、骨基質(zhì)蛋白（BMPs）和核因子-κB（NF-κB）等，促進骨細胞分化[11]。有研究表明，miR-133 水平變化與骨細胞增殖和分化有關[19]。骨松寶顆?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)miR-133a 的表達，在骨吸收中發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用，提高骨細胞的增殖和分化能力，減少骨吸收，改善OP 癥狀。

綜上所述，骨松寶顆粒聯(lián)合西藥治療女性OP 臨床療效較好，可有效調(diào)節(jié)骨代謝，提高骨密度，調(diào)節(jié)血清BMP-2、miR-133a 水平，值得臨床推廣與應用。本研究未明確骨松寶顆粒是否會直接影響B(tài)MP-2、miR-133a 的表達或功能，且未比較骨松寶顆粒對不同中醫(yī)證型女性OP 患者的臨床療效，未來可進一步研究。