脂肝合劑聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療非酒精性脂肪性肝病臨床研究

劉三海，陳靚，金若玨，葉小丹，胡倩倩，朱小區(qū)

溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指排除酒精和其他明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，本病的發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)[1]。當(dāng)前臨床主要采用抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等方法進(jìn)行治療。多烯磷脂酰膽堿為抗氧化應(yīng)激類藥物，能抗脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護(hù)肝功能。但由于NAFLD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及眾多通路，與代謝性疾病密切相關(guān)，多烯磷脂酰膽堿雖具有一定療效，但其長(zhǎng)期療效和安全性有待進(jìn)一步研究[2]。NAFLD 歸屬于中醫(yī)學(xué)脅痛、積聚等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在先天稟賦不足、情志不暢、過食肥甘厚味等病因的作用下，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，水濕代謝異常，造成痰瘀互結(jié)。本病病位在肝，與脾、胃、腎關(guān)系密切，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為肝、脾、腎等臟腑虧虛，標(biāo)實(shí)為濕熱、痰瘀等積聚[3]。痰濕內(nèi)阻證是本病的常見證型，治療當(dāng)以健脾益氣、化痰祛濕為基本原則。脂肝合劑是溫州市中醫(yī)院在五苓散基礎(chǔ)上研發(fā)的院內(nèi)協(xié)定方，具有健脾益氣、化痰祛濕功效，在多種肝臟疾病的治療中取得了一定效果。本研究觀察脂肝合劑聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療痰濕內(nèi)阻型NAFLD 的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）》[4]制定。具備下列第1～5 項(xiàng)和第6 或第7 項(xiàng)中的任意1 項(xiàng)即可確診。①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）。②排除病毒性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。③除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等表現(xiàn)。④有肥胖、2 型糖尿?。═2DM）、高脂血癥等易患因素。⑤血清轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平升高，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增加為主。⑥B 超檢查提示：肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲；遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。CT 檢查提示：肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT 比值≤1。⑦病理改變主要為大泡性或伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017 年）》[5]辨為痰濕內(nèi)阻型。主癥：形體肥胖，右脅疼痛或脹悶，周身困重，神疲乏力；次癥：胸脘痞悶，頭暈惡心，食欲不振；舌脈象：舌淡紅、苔白膩，脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18 歲；脂肪肝分級(jí)1～2 級(jí)（1 級(jí)：5%～33%肝細(xì)胞脂肪變；2 級(jí)：34%～66%肝細(xì)胞脂肪變）；參與研究前1 個(gè)月內(nèi)未服用其他本病相關(guān)藥物進(jìn)行治療；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重心腦血管疾病；合并肝纖維化；妊娠期及哺乳期婦女；合并嚴(yán)重糖尿??；合并精神障礙，無法正常溝通。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療過程中病情持續(xù)加重；治療過程中罹患其他疾病，需中止治療，如惡性腫瘤、骨折、中風(fēng)等；未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，或擅自使用其他藥物治療。

1.6 一般資料選取2021 年1—12 月在溫州市中醫(yī)院治療的76 例痰濕內(nèi)阻型NAFLD 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組各38 例。對(duì)照組1 例因擅自服藥剔除，治療組1 例因擅自服藥剔除，3 例因未嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥剔除，最終納入對(duì)照組37 例、治療組34 例。對(duì)照組男20 例，女17 例；年齡37～60 歲，平均（48.46±5.45）歲；病程1～4 年，平均（1.62±1.14）年；脂肪肝分級(jí)：1 級(jí)27 例，2 級(jí)10 例。治療組男18 例，女16 例；年齡35～59 歲，平均（46.74±6.22）歲；病程1～5 年，平均（1.74±1.50）年；脂肪肝分級(jí)：1 級(jí)20 例，2 級(jí)14 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)溫州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)WTCM-KT-2020059）。

2 治療方法

2 組均給予飲食控制加適量鍛煉。進(jìn)行低脂飲食，控制每天糖分及熱量攝入，多食用綠色蔬菜，叮囑患者進(jìn)行中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，如慢跑、快走等，每天運(yùn)動(dòng)45～60 min，每周運(yùn)動(dòng)次數(shù)≥5 次，為患者建立治療康復(fù)微信群，每天監(jiān)督其完成打卡。

2.1 對(duì)照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg/粒]口服治療，每次2 粒，每天3 次，治療8 周。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用脂肝合劑治療。處方：瓜蔞皮、茯苓、黃芪、車前子各15 g，蒼術(shù)（麩炒）12 g，豬苓、白術(shù)、澤瀉各10 g，桂枝、巴戟天各6 g，生甘草5 g。藥物由溫州市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮，每劑取藥汁200 mL，每天2 次分服，每次100 mL。每2 周復(fù)查調(diào)整處方，治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017 年）》[5]，主癥計(jì)為0 分（無癥狀）、2 分（輕度）、4 分（中度）、6 分（重度），次癥計(jì)為0 分（無癥狀）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度），舌脈象不計(jì)分。總分0～33 分，分?jǐn)?shù)越低表示癥狀越輕。③肝功能指標(biāo)。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、GGT 水平。④血脂指標(biāo)。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平。⑤肝臟脂肪含量、影像學(xué)變化。治療前后，采用肝臟瞬時(shí)彈性記錄儀對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行定量檢測(cè)，即檢測(cè)受控衰減參數(shù)（CAP）。治療前后測(cè)定肝/脾CT 比值。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療8 周后，參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017 年）》[5]制定。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少70%～94%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～69%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，治療組總有效率91.18%，高于對(duì)照組72.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后血清ALT、AST、GGT 水平比較見表3。治療前，2 組血清ALT、AST、GGT 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清ALT、AST、GGT 水平均較治療前降低，治療組血清ALT、AST、GGT 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清ALT、AST、GGT 水平比較（）U/L

表3 2 組治療前后血清ALT、AST、GGT 水平比較（）U/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清TG、TC 水平比較見表4。治療前，2 組血清TG、TC 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TG、TC 水平均較治療前降低，治療組血清TG、TC 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清TG、TC 水平比較（） mmol/L

表4 2 組治療前后血清TG、TC 水平比較（） mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后CAP、肝/脾CT 比值比較見表5。治療前，2 組CAP、肝/脾CT 比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CAP 均較治療前降低，肝/脾CT 比值均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組CAP 低于對(duì)照組，肝/脾CT 比值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后CAP、肝/脾CT 比值比較（）

表5 2 組治療前后CAP、肝/脾CT 比值比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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5 討論

NAFLD 是一種導(dǎo)致機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)失衡的肝病，臨床患病率較高[6]。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多導(dǎo)致脂肪的代謝功能減弱，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變，可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌[7-8]。多烯磷脂酰膽堿膠囊的有效成分多聚乙酰卵磷脂是細(xì)胞膜的重要成分，其進(jìn)入細(xì)胞膜后，可替代細(xì)胞膜受損的部位，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生。多聚乙酰卵磷脂還可避免線粒體氧化磷酸化，減少肝細(xì)胞死亡，能提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的攝取，促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）向HDL-C 轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，起到保護(hù)肝臟的作用[9-10]。

NAFLD 歸屬于中醫(yī)學(xué)脅痛、積聚等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在起居無常、飲食不節(jié)、勞逸失度、外感六淫等致病因素的作用下，脾失健運(yùn)，中焦氣機(jī)郁滯，津液輸布異常，水濕凝聚，日久濕聚成痰，痰氣交阻，形成水濕、痰飲等病理產(chǎn)物，終致痰濕內(nèi)阻。治療當(dāng)以健脾益氣、化痰祛濕為基本原則。脂肝合劑是在五苓散基礎(chǔ)上化裁而來。五苓散原方中5 味藥物均有利水功效，方中澤瀉甘淡而寒，可淡滲水濕；茯苓、豬苓健脾滲濕，可增強(qiáng)淡滲利水之功；白術(shù)燥濕健脾；桂枝助陽化氣，可助茯苓化氣利水。加麩炒蒼術(shù)燥濕健脾，濕氣除則脾氣健，以助運(yùn)化痰濕；加車前子利尿消腫，瓜蔞皮清熱化痰，以祛實(shí)邪，又防痰濕化熱；加巴戟天溫補(bǔ)腎陽，黃芪補(bǔ)氣健脾，分補(bǔ)先天、后天之本；加生甘草補(bǔ)中緩急，調(diào)和諸藥。全方合用，可使下焦通利，中焦健運(yùn)，上焦得陽氣蒸騰而通暢，既可祛濕化痰，又可補(bǔ)脾益腎，標(biāo)本兼顧。藥理學(xué)研究顯示：茯苓、白術(shù)的有效成分可以減少脂肪堆積，抑制肝臟和脂肪組織中脂肪酸合成酶，減少肝臟中脂肪和TG 含量，促進(jìn)脂代謝，發(fā)揮治療NAFLD 的作用[11]。豬苓的有效成分豬苓多糖可調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)酶活性，具有降血糖、降血脂等作用[12]。澤瀉提取物可以降低NAFLD 大鼠血清ALT、AST、TC 水平，有效抑制脂肪變性肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，改善肝功能[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明脂肝合劑聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療痰濕內(nèi)阻型NAFLD 的臨床療效較好，可有效改善臨床癥狀。治療后，治療組血清ALT、AST、GGT 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明脂肝合劑在改善肝功能、緩解病情等方面優(yōu)勢(shì)顯著。血脂異常與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，防止血脂水平升高是預(yù)防和控制NAFLD 發(fā)生的有效措施[14]。治療后，治療組血清TG、TC 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明脂肝合劑可有效改善血脂指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，腹部總脂肪、內(nèi)臟脂肪、腹壁脂肪面積和NAFLD 具有相關(guān)性，肝/脾CT 比值越低表示肝細(xì)胞受損越嚴(yán)重[15]。治療后，治療組CAP 低于對(duì)照組（P＜0.05），肝/脾CT 比值高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明脂肝合劑可減少肝臟脂肪堆積，降低肝臟脂肪變性的程度。

綜上，脂肝合劑聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療痰濕內(nèi)阻型NAFLD 可提高臨床療效，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)肝功能和血脂水平，降低肝臟脂肪變性程度，值得臨床推廣和應(yīng)用。