歸脾湯加味治療癌因性疲乏脾氣虛證臨床研究

周群琴，左芬，朱偉偉

紹興市柯橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)共體總院，浙江 紹興 312030

癌因性疲乏（CRF）是惡性腫瘤的常見伴隨癥狀，包括情感、生理和（或）認(rèn)知層面上乏力體驗(yàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分患者甚至?xí)驗(yàn)镃RF 而停止治療[1]。CRF 常伴情志抑郁、失眠、貧血、難以控制的疼痛、營養(yǎng)不良和活動(dòng)減少等，目前臨床多給予抗抑郁藥、中樞興奮劑、有氧運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)支持、音樂療法、心理輔導(dǎo)等治療?？挂钟羲?、中樞興奮劑等藥物易造成肝腎損傷，有氧運(yùn)動(dòng)雖可提高患者的體力狀況，但患者常因需要長期接受放化療而難以堅(jiān)持。CRF 歸屬于中醫(yī)學(xué)虛勞范疇，患者正氣虛弱、臟腑虧損、陰陽失衡，致氣血運(yùn)化無力，無法上供于心，久虛不復(fù)而成虛勞。治療應(yīng)以健脾益氣、養(yǎng)血安神為主。歸脾湯出自宋·嚴(yán)用和《濟(jì)生方》，明·薛立齋在原方基礎(chǔ)上加入當(dāng)歸、遠(yuǎn)志，一直沿用至今。全方具有益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心功效。有研究顯示，中藥口服可改善CRF 癥狀，并能有效減輕疾病本身及相關(guān)治療引起的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[2-3]。本研究觀察歸脾湯加減治療CRF 脾氣虛證的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國癌癥相關(guān)性疲乏臨床實(shí)踐診療指南（2021 年版）》[1]中CRF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①出現(xiàn)明顯的疲乏、精力減退或需要更多的休息，并伴有以下至少5 種癥狀：注意力不能集中；四肢無力或肢體沉重；情緒低落，無精打采，缺少激情；嗜睡或失眠；活動(dòng)困難；睡眠后感到精力不能恢復(fù)；本來能做到的日?；顒?dòng)很難完成；情感反應(yīng)，如易怒、悲傷或沮喪；活動(dòng)后疲乏可持續(xù)數(shù)小時(shí)；記憶力下降。②既往病史、體格檢查及化驗(yàn)報(bào)告可證實(shí)上述癥狀由腫瘤或腫瘤治療引起。③上述癥狀并非主要來源于嚴(yán)重抑郁癥、譫妄或軀體性疾病等。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中脾氣虛證辨證。主癥：飲食減少，食后胃脘不舒，倦怠乏力；次癥：大便溏薄，面色萎黃；舌脈象：舌淡、苔薄，脈弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對本研究所用藥物過敏者；患嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病者；合并病原菌感染者；認(rèn)知功能障礙或意識(shí)障礙，無法配合研究者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未按醫(yī)囑服藥或自行停藥者；因疾病進(jìn)展或惡化等不宜繼續(xù)參與研究者；中途退出研究者。

1.6 一般資料選取2021 年5 月—2022 年5 月在紹興市柯橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)共體總院治療的60 例CRF脾氣虛證患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30 例。2 組均完成治療，無剔除。治療組男16 例，女14 例；平均年齡（67.10±9.09）歲；平均病程（2.10±0.25）年；腫瘤類型：乳腺癌8 例，舌癌1 例，輸尿管癌1 例，肺癌5 例，腸癌5 例，食管癌1 例，胃癌5 例，卵巢癌2 例，肝癌2 例；TNM 分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。對照組男17 例，女13 例；平均年齡（66.20±11.92）歲；平均病程（2.15±0.27）年；腫瘤類型：乳腺癌6 例，舌癌1 例，輸尿管癌1 例，肺癌6 例，腸癌8 例，食管癌1 例，胃癌5 例，卵巢癌2 例；TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期16 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)紹興市柯橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)共體總院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)2021-倫審-09）。

2 治療方法

2.1 對照組給予音樂放松療法和心理療法干預(yù)。音樂放松療法：處于音樂環(huán)境中時(shí)，指導(dǎo)患者進(jìn)行肌肉放松訓(xùn)練，或根據(jù)情景（如身處大自然時(shí)、下雨時(shí)等）添加一些與音樂有關(guān)的治療元素，給予患者針對性的語言引導(dǎo)，指導(dǎo)其進(jìn)行聯(lián)想訓(xùn)練。心理療法：給予正念減壓訓(xùn)練，如進(jìn)行正念步行訓(xùn)練，鼓勵(lì)患者在舒適的環(huán)境中行走，并自行感受外界的聲音、溫度；使用臥位或坐位的方式進(jìn)行正念瑜伽訓(xùn)練，根據(jù)患者的身體狀況選擇輕柔的瑜伽動(dòng)作進(jìn)行鍛煉。每周至少訓(xùn)練3 次，每次2 h，治療2 周。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上給予歸脾湯加味治療。處方：人參30 g，黃芪、白術(shù)、龍眼肉、酸棗仁、茯苓、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸各15 g，木香10 g，生姜、大棗、炙甘草各6 g。隨證加減：肝郁氣滯者加陳皮、柴胡、枳殼各9 g；腰膝酸軟者加枸杞子、女貞子、懷牛膝各12 g；便溏嚴(yán)重者加訶子、白扁豆各12 g；腎陽虛者加補(bǔ)骨脂30 g，肉桂3 g。每天1 劑，加水煎取藥液200 mL，分2 次服藥，每次100 mL。治療2 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①疲乏狀況。治療前后，采用簡易疲勞量表中文版（BFI-C）評(píng)估，量表包括現(xiàn)疲乏程度，過去24 h 疲乏程度，過去24 h 最嚴(yán)重疲乏程度，情緒、工作、生活樂趣、一般活動(dòng)、行走能力及人際關(guān)系影響9 個(gè)方面，每項(xiàng)計(jì)0～10 分，總分0～90 分，得分越高表示疲乏越嚴(yán)重[5]。②中醫(yī)癥狀積分。治療前后，主癥飲食減少、食后胃脘不舒、倦怠乏力按無、輕度、中度及重度分別計(jì)為0～6 分，次癥大便溏薄、面色萎黃按無、輕度、中度及重度分別計(jì)為0～3 分[6]。③睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。治療前后，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）和Karnofsky（KPS）評(píng)分評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。PSQI 包括睡眠質(zhì)量、睡眠效率、日間功能障礙、入睡時(shí)間等7 個(gè)維度，每個(gè)維度按0～3 分計(jì)分，總分0～21 分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。KPS 評(píng)分按患者的生活自理程度、病情、正常活動(dòng)等內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，總分0～100 分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。④血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）水平。治療前后，抽取患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。⑤CD4+CD25hiCD127low和CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平。治療前后，抽取患者外周血，采用流式細(xì)胞儀檢測。⑥不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后疲乏狀況比較見表1。治療前，2 組現(xiàn)疲乏程度，過去24 h 疲乏程度，過去24 h 最嚴(yán)重疲乏程度，情緒、工作、生活樂趣、一般活動(dòng)、行走能力及人際關(guān)系影響評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述9 項(xiàng)BFI-C 細(xì)則評(píng)分均較治療前降低，治療組上述9 項(xiàng)BFI-C 細(xì)則評(píng)分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后疲乏狀況比較（）分

表1 2 組治療前后疲乏狀況比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較見表2。治療前，2 組飲食減少、食后胃脘不舒、倦怠乏力、大便溏薄、面色萎黃積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述5 項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，治療組上述5 項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.3 2 組治療前后PSQI、KPS 評(píng)分比較見表3。治療前，2 組PSQI、KPS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PSQI 評(píng)分均較治療前降低，治療組PSQI 評(píng)分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組KPS 評(píng)分均較治療前升高，治療組KPS 評(píng)分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后PSQI、KPS 評(píng)分比較（）分

表3 2 組治療前后PSQI、KPS 評(píng)分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后Hb、Alb 水平比較見表4。治療前，2 組Hb、Alb 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組Hb、Alb 水平均較治療前升高，且均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組Hb、Alb 水平治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組治療前后Hb、Alb 水平比較（） g/L

表4 2 組治療前后Hb、Alb 水平比較（） g/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平比較見表5。治療前，2 組CD4+CD25hiCD127low及CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD4+CD25hiCD127low水平較治療前降低，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平較治療前升高，且高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組治療前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平比較（）

表5 2 組治療前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 不良反應(yīng)治療期間，2 組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

5 討論

CRF 是癌癥患者的常見伴隨癥狀，發(fā)病率高且持續(xù)時(shí)間長，嚴(yán)重影響抗腫瘤治療效果和患者的生活質(zhì)量。臨床多采取改善睡眠、心理調(diào)節(jié)等非藥物方式干預(yù)，對疲勞癥狀有所改善。有研究表明，中醫(yī)藥治療CRF 具有較好的臨床療效[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌癥患者因先天稟賦不足，后天又因久病、情志、飲食、外感所傷，痰、濕、瘀、毒內(nèi)生，邪實(shí)互結(jié)而成積聚、癥瘕，日久耗傷氣血，阻滯氣機(jī)升降，導(dǎo)致氣血不行、脾胃不運(yùn)，臟腑氣血日漸虧虛。加之患者多采用放化療等有損正氣的手段治療，引起臟腑損耗，氣血生化乏源，久虛不復(fù)而成虛勞[8]。治療應(yīng)注重健脾益氣、補(bǔ)氣養(yǎng)血。歸脾湯中黃芪入脾、肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣升陽，為君藥；調(diào)補(bǔ)中氣之人參、燥濕健脾之白術(shù)共為臣藥，與黃芪相須為用，增強(qiáng)君藥益氣健脾之功；當(dāng)歸、龍眼肉補(bǔ)血養(yǎng)心，酸棗仁、茯苓、遠(yuǎn)志寧心安神，養(yǎng)血和營；木香理氣和胃，使諸藥補(bǔ)而不滯；炙甘草、生姜調(diào)和脾胃，以資化源。全方配伍，補(bǔ)氣健脾以治氣虛之本。肝郁氣滯者加陳皮、柴胡、枳殼行氣寬中。腰膝酸軟者加枸杞子、女貞子、懷牛膝可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝。便溏嚴(yán)重者加訶子、白扁豆健脾化濕、澀腸止瀉。腎陽虛者加補(bǔ)骨脂、肉桂溫腎助陽。

藥理學(xué)研究表明：黃芪中的活性成分黃酮及皂苷類化合物具有抗氧化的作用，可以提高機(jī)體能量代謝，有效抗疲勞[9]。黃芪還可參與核因子-κB、髓樣分化因子及Toll 樣受體-4 信號(hào)通路活化，抑制肺癌小鼠腫瘤生長，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡狀態(tài)，改善免疫功能[10]。人參提取物如皂苷和多糖等具有顯著抗疲勞作用，還可以調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)CD4+T 細(xì)胞，抑制Th1和Th17 細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)鋅指蛋白、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子等的表達(dá)，具有一定免疫調(diào)節(jié)作用[11-12]。酸棗仁蛋白酶解產(chǎn)物可以提高小鼠Na+-K+三磷酸腺苷酶、超氧化物歧化酶、乳酸脫氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性及糖原儲(chǔ)備，抑制體內(nèi)血乳酸、丙二醛和血清尿素氮生成和積累，獲得較好的抗疲勞效果[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組BFI-C 各項(xiàng)細(xì)則評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分、睡眠質(zhì)量評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分改善情況均優(yōu)于對照組。表明歸脾湯加味治療CRF 脾氣虛證，能有效改善患者的疲乏癥狀，提高其睡眠和生活質(zhì)量。鑒于CRF 患者常有貧血、營養(yǎng)不良等表現(xiàn)，故本研究分析2 組治療前后Hb、Alb水平的變化，以評(píng)估患者的營養(yǎng)狀況。治療后，治療組Hb、Alb 水平均高于對照組。表明歸脾湯加味治療能有效改善CRF 脾氣虛證患者的營養(yǎng)狀況。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的進(jìn)展過程中，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞，Treg 細(xì)胞是一種具有高度免疫抑制能力的CD4+T 細(xì)胞，能減少體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞，使機(jī)體免疫系統(tǒng)失去殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，其中，CD4+CD25hiCD127low細(xì)胞群有Treg 細(xì)胞最典型特征[14]。治療后，治療組CD4+CD25hiCD127low水平低于對照組，CD4+細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)水平高于對照組。表明歸脾湯加減治療能有效調(diào)節(jié)CRF 脾氣虛證患者的CD4+T 細(xì)胞水平，改善免疫功能。

綜上所述，歸脾湯加減治療CRF 脾氣虛證，能有效改善患者的疲乏癥狀和營養(yǎng)狀態(tài)，增強(qiáng)免疫功能，提高睡眠和生活質(zhì)量。但本研究樣本量偏小，未來需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行長期觀察。