基于數(shù)據(jù)挖掘分析朱彩鳳治療腎風(fēng)用藥規(guī)律

施安妮，余瑾，張棋 指導(dǎo)：朱彩鳳

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

IgA 腎?。↖gAN）常發(fā)于20～40 歲之間的青壯年，占我國原發(fā)性腎小球疾病的首位，近10 年仍有明顯上升趨勢(shì)，本病確診后20 年腎臟存活率僅為64%[1]。因此，對(duì)于本病，尤其是進(jìn)展性IgAN，需要積極干預(yù)。IgAN 的基礎(chǔ)治療方法主要是采用控制血壓和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RAS），近年來糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用取得了一定的療效，但增加了感染等不良事件的發(fā)生，而中醫(yī)藥在治療IgAN 蛋白尿、改善腎功能上有一定的優(yōu)勢(shì)。

從古籍記載和長期臨床實(shí)踐中，可總結(jié)出腎風(fēng)病的特征：病位在腎，病邪為風(fēng)（濕），其病機(jī)是風(fēng)濕擾腎，腎之藏精、主水、司開闔的功能失調(diào)，隨之出現(xiàn)泡沫尿、血尿、水腫，繼而精血不足，氣機(jī)之升降、津液之輸布失司，產(chǎn)生濕濁瘀毒，最終釀成溺毒。而這一過程與IgAN 有著相似之處，因此IgAN 可歸為腎風(fēng)范疇。

朱彩鳳主任醫(yī)師為第六批全國名老中醫(yī)專家指導(dǎo)老師，浙江省名中醫(yī)，博士研究生導(dǎo)師，也是中醫(yī)腎?。▏抑攸c(diǎn)學(xué)科）學(xué)術(shù)帶頭人之一，從醫(yī)30 年，擅長腎系病證辨治，學(xué)驗(yàn)俱豐，對(duì)進(jìn)展性IgAN（腎風(fēng)?。┑闹委熡兄?dú)特的見解，取得了顯著的臨床療效。系統(tǒng)整理朱教授臨床辨治腎風(fēng)的用藥經(jīng)驗(yàn)，更有效地指導(dǎo)臨床診治。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院朱彩鳳教授門診2012 年7 月—2021 年10 月經(jīng)腎穿刺活檢病理診斷確診為IgAN 初治的患者，共計(jì)336 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)患者年齡16～69 歲，性別不限；符合中醫(yī)腎風(fēng)及西醫(yī)IgAN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)參考IgAN 虛、瘀、風(fēng)濕證辨證方案（王永鈞教授提出的五型辨證方案）[2]；行腎穿刺活檢術(shù)后的首診患者；病案資料齊全的患者，即完整記載患者的基本資料、臨床癥狀、舌象、脈象、辨證分型、用藥情況、病情變化、相關(guān)并發(fā)癥等內(nèi)容的病案資料；中藥水煎服，每天1 劑，分2 次服藥；西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解定義為24 h 尿蛋白＜0.3 g/L，血肌酐穩(wěn)定；部分緩解定義為24 h 尿蛋白減少≥50%，血肌酐穩(wěn)定，但未完全緩解。中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低≥30%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)診斷不明確，繼發(fā)性IgAN，接受腎移植或透析的患者；患有心腦血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)病或者精神病患者；懷孕或哺乳期的患者；信息不完整的病案。

2 研究方法

2.1 信息采集收集整理朱彩鳳教授門診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者病案資料，提取原始病案中的處方信息，并進(jìn)行規(guī)范化處理，通過Epi-Data 軟件，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，采用雙人錄入法，對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行自動(dòng)和人工核查，導(dǎo)出數(shù)據(jù)庫資料。

2.2 規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)IgAN 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照王海燕主編的《腎臟學(xué)》，病理類型按牛津分型（MEST-C）。中藥名稱的規(guī)范主要參照《中華人民共和國藥典》（2020 版）。腎風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診療方案》和《22 個(gè)專業(yè)95 個(gè)病種》中IgAN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者是否服用激素和（或）免疫抑制劑分為2 組。A 組：聯(lián)合服用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑+中藥治療；B 組：不使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，僅單純中藥治療，或加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物控制蛋白尿者。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.4.1 用藥、功效、四氣五味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)采用Microsoft Excel 2017 中的相關(guān)函數(shù)對(duì)納入方劑的中藥名稱、功效類別、性味歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并繪制相關(guān)表格及雷達(dá)圖。

2.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用SPSS Modeler 18.0，使用Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探究藥物間的相關(guān)性，設(shè)置“支持度”“置信度”作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，并繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則表。

2.4.3 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法分析運(yùn)用SPSS Statistics 25 及中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0，選取部分高頻藥物，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、kmeans 算法及回歸模擬，得到譜系圖，提出核心藥物組方。

3 結(jié)果

3.1 中藥功效頻次統(tǒng)計(jì)見表1。對(duì)于納入的336 張?zhí)幏竭M(jìn)行中藥功效統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛類中藥使用頻率最高，高達(dá)1 610 次，其次為清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、消食藥及祛風(fēng)濕藥等。A 組（178 首處方）和B 組（158 首處方）藥物分布接近，滋陰清熱藥物A 組多于B 組，祛風(fēng)濕藥物B 組多于A 組。

表1 中藥功效頻次統(tǒng)計(jì)

3.2 中藥四氣五味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)見圖1。統(tǒng)計(jì)中藥的性味歸經(jīng)，結(jié)果顯示四氣中頻次最高的是溫性1 829 次，其次為寒性1 786 次、平性961 次等。五味中頻次最高的是甘味3 580 次，其次為苦味1 992 次、辛味1 430 次等。歸經(jīng)中頻次最高的是肝經(jīng)3 107 次，其次是脾經(jīng)2 390 次、腎經(jīng)1 725 次等。2 組間四氣五味、歸經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 中藥四氣五味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

3.3 2 組證候分布見表2。朱教授將IgAN（腎風(fēng)）的本證分為腎氣陰兩虛證、風(fēng)濕擾腎證、腎絡(luò)瘀痹證，合并證包括濕熱證、風(fēng)熱證。A 組風(fēng)濕擾腎證比例明顯高于B 組（P＜0.05）。

表2 2 組證候分布%

3.4 用藥頻次分析見表3～4。分組用藥統(tǒng)計(jì)顯示，在336 首處方中，A 組共有178 首處方，統(tǒng)計(jì)111 種中藥，使用頻次超過25 次的藥物有33 種；B組共有158 首處方，統(tǒng)計(jì)出104 種中藥，使用頻次超過23 次的藥物有35 種。結(jié)果可見黃芪、薏苡仁、當(dāng)歸、焦山楂、落得打、川芎、白花蛇舌草等均為2 組使用頻率較高的中藥，不同的是，祛風(fēng)濕藥例如白花蛇舌草、半枝蓮、忍冬藤、徐長卿等，清熱藥物蒲公英、金銀花等，B 組較A 組使用頻率高。養(yǎng)陰藥例如天冬、麥冬、女貞子、墨旱蓮等，A組較B 組使用頻率高。

表3 A 組服用激素/免疫抑制劑患者的高頻藥物統(tǒng)計(jì)

表4 B 組不服用激素/免疫抑制劑患者的高頻藥物

3.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表5～6、圖2～3。對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分別得到核心藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則。設(shè)置支持度＞70%，置信度＞80%，結(jié)果可見2 組多數(shù)藥對(duì)高度重合，表現(xiàn)為黃芪與落得打、黃芪與太子參、川芎與當(dāng)歸、當(dāng)歸與黃芪等組合，但B 組增加了白花蛇舌草與半枝蓮、白花蛇舌草與白茅根的組合。

圖2 A 組關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表5 A 組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞80%）

表6 B 組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞80%）

3.6 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析見表7。選取2 組高頻藥物，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，分別提取出5 個(gè)核心組方，結(jié)果可見2 組有益氣養(yǎng)陰、行瘀消癥、養(yǎng)血健脾、補(bǔ)腎固精、滋陰涼血的共性，此外B 組中還具有祛風(fēng)除濕、宣上清下的組合。

表7 A、B 組聚類核心組方

4 討論

朱彩鳳教授傳承并創(chuàng)新了國醫(yī)大師王永鈞教授治療腎風(fēng)病思想，認(rèn)為IgAN 符合中醫(yī)腎風(fēng)病特點(diǎn)。腎風(fēng)中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)新理論的核心內(nèi)容是免疫炎癥啟動(dòng)系膜細(xì)胞活化（風(fēng)濕擾腎）導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞損傷（致虛）及細(xì)胞增殖、基質(zhì)增多、微血管硬化（致瘀），因此“虛”“瘀”“風(fēng)濕”是病程中的三大特點(diǎn)[3]。此外，朱教授還兼顧其他并發(fā)癥，臨床上常以古方為基石，化繁為簡，擅用藥對(duì)，劑量考究。筆者運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法，科學(xué)系統(tǒng)地分析了朱教授治療腎風(fēng)病的中醫(yī)學(xué)術(shù)思想。

4.1 益氣養(yǎng)陰、固本培元IgAN 起病隱匿，病程冗長，蛋白尿、血尿是基本臨床表現(xiàn)，而蛋白質(zhì)和紅細(xì)胞等精微物質(zhì)屬于陰血范疇?！端貑枴ち?jié)臟象論》：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎為先天之本，腎虛則不能固攝，精微物質(zhì)從尿中漏出。脾為后天之本，若脾不升清，精氣下陷則出現(xiàn)蛋白尿。長此以往，又加重脾腎兩虛。因此虛證貫穿疾病的始終，對(duì)幾乎所有患者，朱教授均會(huì)使用補(bǔ)益藥，因此補(bǔ)益藥位于頻次首位；固本的重點(diǎn)是調(diào)補(bǔ)脾腎，因而選用的藥物多歸脾腎經(jīng)。虛證主要分脾腎氣虛及腎陰虧虛，病久可致陽虛，偏氣虛者，朱教授多選用黃芪、黨參等精簡平和之品，從關(guān)聯(lián)規(guī)則看，黃芪為諸方之君藥，大補(bǔ)脾肺之氣，又能生津養(yǎng)血、利尿消腫。偏陰虛時(shí)，治以黃芪二至丸或加用麥冬、天冬、太子參之品。陽虛時(shí)，加用淫羊藿、杜仲、牛膝之品。

根據(jù)是否使用激素免疫抑制劑，朱教授認(rèn)為需分而論之，從核心組方來看，使用激素的患者，其陰陽平衡被打破，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為激素屬“純陽”之品，體內(nèi)自身的生理劑量激素是保持人體陰陽平衡的“少火”，少火生氣，而大劑量激素好比“壯火”，壯火食氣[4]，易耗傷氣陰，此時(shí)陽偏盛導(dǎo)致陰虛火旺，如《素問·六微旨大論》曰：“亢則害，承乃制。制則生化，外列盛衰，害則病亂，生化大病?！睂?duì)此朱教授更加顧護(hù)陰液。故在激素足量誘導(dǎo)階段，朱教授常用女貞子、墨旱蓮、生地黃、牡丹皮等滋陰清熱。在激素撤減階段，由于長時(shí)間使用激素，陰損及陽，導(dǎo)致腎陰陽兩虛，朱教授逐漸加用補(bǔ)腎藥、補(bǔ)陽藥如淫羊藿、杜仲、牛膝、桑寄生等來平衡陰陽。停用激素階段，患者往往正氣虧虛，加黃芪、太子參、天冬、麥冬扶助正氣、益氣養(yǎng)陰。

4.2 行瘀消癥、活血通絡(luò)IgAN 患者多因泡沫尿、血尿而就診，病程早期醫(yī)者運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)四診合參的辨證體系常出現(xiàn)輕度虛證甚至“無證可辨”的情況，故在宏觀辨證收效甚微時(shí)，腎活檢病理展示的微觀辨證更能提供血瘀程度的證據(jù)，如病理出現(xiàn)新月體的形成、毛細(xì)血管堵塞、腎小球硬化等，都是不同程度瘀血證的表現(xiàn)。且“久病必瘀”“久病入絡(luò)”，導(dǎo)致氣虛血瘀，患者可出現(xiàn)面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)、脈澀、或舌有瘀點(diǎn)、瘀斑，出現(xiàn)脈絡(luò)瘀阻證的顯證。

朱教授對(duì)于是否使用激素的患者，合并瘀證者，均治以活血化瘀法，藥物組合可見丹參、赤芍等。川芎和當(dāng)歸合用，使氣血運(yùn)行通暢，二藥既能改善微循環(huán)，又可以調(diào)節(jié)免疫[5]。朱教授認(rèn)為王清任的補(bǔ)陽還五湯具有行瘀消癥之功，化裁成黃芪、丹參、赤芍、莪術(shù)、落得打、地龍之方，此方力達(dá)腎臟局部之癥積。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，莪術(shù)、落得打均有抗腎臟纖維化作用[5]。

4.3 祛風(fēng)除濕、分而治之在腎風(fēng)的標(biāo)實(shí)證中，風(fēng)濕擾腎證位居之首。風(fēng)性開泄，客于少陰，濕性趨下，風(fēng)濕合邪，擾動(dòng)腎關(guān)，蛋白尿、紅細(xì)胞尿溢甚。而腎主水液運(yùn)化，一旦失職，則出現(xiàn)尿少、水腫等。研究表明，祛風(fēng)濕藥可顯著提高IgAN 療效，改善預(yù)后[6-7]。A 組風(fēng)濕證顯著多于B 組，反而B 組中使用忍冬藤、半邊蓮、半枝蓮此類祛風(fēng)濕藥物較多，這是因?yàn)橹旖淌谡J(rèn)為激素有明顯抗炎及免疫抑制的作用，勝于祛風(fēng)濕中藥，因此對(duì)A 組處于疾病活動(dòng)期的患者，直接使用激素，無須疊加祛風(fēng)濕中藥，更重視中藥對(duì)激素的增效減毒作用。B 組不使用激素者，朱教授首先直接使用祛風(fēng)濕藥物，其能祛風(fēng)除濕、通痹利水，以直達(dá)病所，阻斷病機(jī)。祛風(fēng)濕藥具有類免疫抑制樣作用，起效可能比西藥慢，但給患者帶來的不良反應(yīng)卻遠(yuǎn)比西藥小[8]。主要有徐長卿、雷公藤等，由于雷公藤煎劑的毒性，目前臨床主要使用雷公藤多甙片，藥理研究表明，雷公藤具有抗腎臟炎癥因子、抗免疫作用，廣泛用于風(fēng)濕免疫性疾病及腎炎、腎病綜合征[9]。《生草藥性備要》言徐長卿“浸酒要藥，能除風(fēng)濕，最效”。徐長卿有祛風(fēng)除濕、行氣活血、解毒消腫之功，單味中藥可改善高血壓，內(nèi)外風(fēng)同治[10]。

4.4 宣上清下法朱教授認(rèn)為除外“虛”“瘀”“風(fēng)濕”在IgAN 中的主導(dǎo)作用，在疾病發(fā)展過程中，IgAN 患者容易合并風(fēng)熱證及濕熱證。外感風(fēng)熱則咽喉腫痛，下焦?jié)駸釀t出現(xiàn)熱淋澀痛，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常為扁桃體及腸道、泌尿道等黏膜感染，可加重“風(fēng)濕擾腎”，久之致虛、致瘀，不利于IgAN 患者的預(yù)后。朱教授認(rèn)為首先應(yīng)急則治其標(biāo)，因此在臨證上，朱教授常予金銀花、黃芩、大力子宣上焦之熱，白花蛇舌草、敗醬草、蒲公英清熱利濕，清下焦之熱。還有涼血止血之白茅根與清熱祛風(fēng)解毒之半枝蓮，增強(qiáng)清熱祛風(fēng)止血之功。此次研究中，發(fā)現(xiàn)B 組患者中，風(fēng)熱及濕熱比例明顯升高，因此B組中多見白花蛇舌草、金銀花、蒲公英、忍冬藤等清熱解毒、宣上清下之品。進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示白花蛇舌草與多種藥物組合，共奏清熱除濕、活血止痛之功。而現(xiàn)代藥理學(xué)也顯示白花蛇舌草總黃酮具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活力而抗菌消炎[11]，改善IgAN患者的黏膜免疫反應(yīng)。

4.5 重視顧護(hù)胃氣在藥物的關(guān)聯(lián)中，薏苡仁較多見，薏苡仁甘、淡，補(bǔ)益的同時(shí)還能燥脾濕，是補(bǔ)脾除濕的良品。朱教授認(rèn)為此藥與黃芪相配伍，健脾益氣，同時(shí)利水滲濕、消除下肢水腫。同時(shí)高頻關(guān)聯(lián)及核心組方中均可見其與焦山楂相配伍，二者能健脾和胃、顧護(hù)胃氣，并可減少激素免疫抑制劑對(duì)消化道的刺激作用。

4.6 固澀塞流朱教授常用“水陸二仙丹”之金櫻子、芡實(shí)。兩藥配伍，使腎氣得補(bǔ)，精關(guān)自固，從而減少精微物質(zhì)下泄。臨床少量無癥狀蛋白尿患者，可在補(bǔ)腎健脾、祛風(fēng)除濕之治療原則上加用此方，以收斂固澀，可減少尿蛋白漏出[12]。

本研究運(yùn)用了數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)朱教授治療IgAN 的中醫(yī)用藥規(guī)律及中西醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了較為客觀的探究。朱教授治療IgAN 重視益氣養(yǎng)陰、固本培元，行瘀消癥、活血通絡(luò)貫穿其中，祛風(fēng)除濕，分而治之；宣上清下，改善損傷；重視顧護(hù)胃氣，兼用固澀塞流。然而，由于此次分析僅針對(duì)初次就診的患者進(jìn)行了收集，并且其臨床處方數(shù)量有限，因此對(duì)于病程中可能出現(xiàn)的變化和并發(fā)癥等方面的挖掘并不充分。