基于外周神經(jīng)-免疫交互探討針刺對抗炎性疼痛的作用

時方圓,李亞男,賈 若,楊 霖,曹嬌嬌,陳志翰,曾佳明,竇保敏,郭 義,3,林小偉,3△

(1.天津中醫(yī)藥大學,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學實驗針灸學研究中心,天津 301617;3.天津市現(xiàn)代中醫(yī)理論創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點實驗室,天津 301617)

針刺作為一種補充和替代療法,在世界各個國家得到廣泛的應用,且在臨床實踐中已被證明對緩解疼痛具有實質(zhì)性的改善作用。炎癥性疼痛疾病在針刺治療疼痛患者中占41%[1],而神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用對炎癥性疼痛的產(chǎn)生和敏化至關重要。炎癥性反應是造成炎性疼痛的直接因素,但以往對針刺減輕炎性疼痛的機制研究多集中在鎮(zhèn)痛物質(zhì)的作用方面。近年來研究表明,外周及中樞水平神經(jīng)和免疫系統(tǒng)間的相互作用在針刺抑制炎性痛中發(fā)揮著重要作用,而外周炎癥局部和DRG是針刺信號啟動和抑制疼痛信號上行傳導的重要部分。本研究在炎癥局部和DRG水平的神經(jīng)免疫相互作用角度總結(jié)了針刺治療炎癥性疼痛的外周機制,以期為針刺治療炎癥性疼痛的應用和研究提供依據(jù)。

當組織發(fā)生損傷時,相關免疫細胞被激活并募集到損傷局部,釋放各種促炎細胞因子、趨化因子和神經(jīng)遞質(zhì)等,增加局部血流量及組織液的滲透,進而引起局部炎癥反應。同時,免疫細胞釋放的炎癥介質(zhì)還可激活傷害性感受器神經(jīng)元,將有害刺激轉(zhuǎn)換為神經(jīng)沖動,通過外周傳入纖維經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。被激活的傷害性感受器神經(jīng)元末梢會釋放大量的神經(jīng)肽,如P物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關肽(CGRP)等加重局部炎性反應[2],并且導致傷害性感覺神經(jīng)元過度興奮,即外周敏化。炎性痛在外周水平的機制主要是免疫細胞介導的炎癥反應與傷害性感受器痛覺敏化之間的相互作用,形成外周神經(jīng)-免疫互作網(wǎng)絡。針刺可通過調(diào)節(jié)外周神經(jīng)-免疫間的相互作用,從而改善炎性痛。

1 針刺對炎癥局部神經(jīng)免疫相互作用的調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn),針刺通過調(diào)節(jié)炎癥局部如單核巨噬細胞、T淋巴細胞等多種免疫細胞及信號轉(zhuǎn)導通路來抑制炎癥介質(zhì)的釋放,促進阿片肽、大麻素和腺苷類等鎮(zhèn)痛物質(zhì)及其受體的活性,從而控制炎癥級聯(lián)反應及疼痛的神經(jīng)傳入,減輕炎性痛。

1.1 針刺可抑制免疫細胞釋放免疫介質(zhì)

1.1.1 巨噬細胞 巨噬細胞是極具異質(zhì)性及可塑性的免疫細胞,能夠響應不同微環(huán)境信號而極化為對組織穩(wěn)態(tài)或宿主防御具有特定功能的表型。當組織損傷后,單核巨噬細胞極化為促炎性M1型巨噬細胞,釋放促炎細胞因子,參與損傷初時的炎癥反應。炎癥后期具有抗炎性的M2型巨噬細胞表達增加,促進損傷組織的修復重塑及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保持。M1型/M2型巨噬細胞的平衡在炎癥調(diào)節(jié)中具有重要作用。

在類風濕性關節(jié)炎疼痛大鼠模型中,手針“足三里穴”可升高M2/M1巨噬細胞比例,降低IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-7和IL-18促炎因子,升高IL-4、IL-5抑炎因子來緩解炎性痛[3]。Silva等[4]在炎性痛模型中同樣證明了手針“三陰交穴”能夠通過減少腓腸肌肌肉中M1型巨噬細胞、增加M2型巨噬細胞來誘導肌肉巨噬細胞表型轉(zhuǎn)換。NOD樣受體家族3(NOD-like receptors,NLRP3)炎性小體是巨噬細胞中介導炎癥激活的蛋白胞質(zhì)復合物,能夠活化IL-1β和IL-18來介導炎性反應和疼痛[5]。研究發(fā)現(xiàn),在骨關節(jié)炎(OA)豚鼠模型中NLRP3炎癥小體的激活可產(chǎn)生IL-1β、TNF-α,促進滑膜炎癥、軟骨細胞凋亡和軟骨退變,電針“內(nèi)膝眼穴、犢鼻穴”能夠顯著抑制NLRP3炎性體的活化以及基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP-13)、半胱天冬酶-1(Caspase-1)與IL-1β蛋白的表達,進而降低豚鼠的機械性痛覺超敏,改善關節(jié)軟骨結(jié)構(gòu),減少軟骨表面纖維性顫動,緩解其骨關節(jié)疼痛[6-7]。

1.1.2 趨化因子 趨化因子是免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)介質(zhì),為一類具有募集細胞功能的小分子蛋白。同時,這類小分子蛋白還可通過共同的受體和配體促進免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互交流、相互作用,共同維護機體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

單核細胞趨化蛋白1(MCP1)/趨化因子受體2(CCR2)軸在膝骨關節(jié)炎(KOA)中起著重要作用,其在炎性早期可募集單核細胞和巨噬細胞,分泌炎癥因子和神經(jīng)生長因子(NGFs),進而加重OA進展[8]。Li等在膝骨關節(jié)炎(KOA)模型研究中發(fā)現(xiàn)[9],手針“犢鼻穴、足三里穴”可降低軟骨和滑膜組織中MCP1的表達,抑制MCP1/CCR2軸上巨噬細胞的募集,下調(diào)IL-1β、TNF-α和NGFs,能夠明顯減輕膝關節(jié)的痛覺過敏和軟骨退行性變,減少OA膝關節(jié)的神經(jīng)芽生。趨化因子CXCL10能夠趨化含阿片類物質(zhì)的單核細胞/巨噬細胞遷移至炎癥部位。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)電針“環(huán)跳穴”可使CFA大鼠炎癥部位趨化因子CXCL10表達上調(diào),含阿片類物質(zhì)的CXCR3+(CXCL10的受體)巨噬細胞增加。有趣的是,重復注射CXCL10可模擬針刺上調(diào)含阿片肽的巨噬細胞緩解炎性痛,而在中和CXCL10后電針誘導的抗過敏作用和表達阿片類肽的CXCR3+巨噬細胞的數(shù)量降低了。

此外,α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)是一種由膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿激活的受體,被認為是抑制巨噬細胞釋放的促炎細胞因子的關鍵靶點。Yang等在小鼠術后腸梗阻(POI)模型的研究中還發(fā)現(xiàn)[11],電針“足三里穴”能夠通過迷走神經(jīng)背核興奮迷走神經(jīng),激活巨噬細胞上α7nAChR介導的JAK2/STAT3信號通路來抑制IL-6和TNF-α炎癥因子的表達,降低胃腸局部的免疫反應,進而促進術后腸麻痹小鼠胃腸動力的恢復。表明針刺可以通過驅(qū)動迷走神經(jīng)興奮性來抑制M1型巨噬細胞釋放炎性因子,并促進M2型巨噬細胞釋放抑炎性因子以此調(diào)節(jié)巨噬細胞極化來緩解炎癥及疼痛。

1.1.3 T細胞 T細胞是機體調(diào)節(jié)免疫反應的重要細胞,可分化成輔助性T細胞1(Th1)、輔助性T細胞2(Th2)、輔助性T細胞17(Th17)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)等具有不同效應的細胞亞群,相應細胞亞群通過產(chǎn)生特定的促炎或抗炎細胞因子調(diào)節(jié)免疫反應,并且作用于痛覺神經(jīng)元產(chǎn)生疼痛。例如,T細胞通過釋放白介素-17A(IL-17A)和干擾素-γ(IFN-γ)興奮神經(jīng)末梢,使痛覺受體敏感,進而介導疼痛信號的傳導。Th1細胞可釋放IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和INF-γ等促炎因子,Th2細胞可產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等抑炎因子。Th1/Th2平衡對維持機體正常的免疫功能具有重要作用。同樣,T細胞中抗炎型Tregs和促炎型Th17的平衡對于控制炎癥反應的發(fā)生發(fā)展也具有重要作用。

Th1/Th2細胞在類風濕性關節(jié)炎患者以及動物模型體內(nèi)具有明顯的比例失衡現(xiàn)象。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)針刺“足三里穴”能減輕完全弗氏佐劑(CFA)誘導的關節(jié)炎大鼠關節(jié)部位的炎癥和疼痛,修復RA的損傷。同時,通過構(gòu)建細胞-細胞通訊網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細胞是CFA大鼠關鍵適應性免疫細胞,也是MA調(diào)控的主要靶細胞。Wang等[13]認為調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡是電針抗炎作用的關鍵,針刺“足三里穴”治療能夠降低CFA小鼠炎癥足底中Th1細胞產(chǎn)生的IL-2和IFN-γ,升高Th2細胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子,來抑制相關的炎癥反應,誘導組織重塑。這些研究表明：Th1/Th2之間的平衡介導了針刺抗炎鎮(zhèn)痛效應。Yu等人在CFA小鼠模型中發(fā)現(xiàn),電針“足三里穴、三陰交穴”可促進Treg細胞的活化,進而釋放抗炎因子IL-10、IL-4、IL-13和TGF-β;同時也通過減少外周免疫器官脾臟中巨噬細胞和中性粒細胞數(shù)量,降低IL-1β、NLRP3和TNF-α促炎介質(zhì)的表達來抑制炎癥[14],減輕疼痛。在潰瘍性結(jié)腸炎(UC)模型的研究中[15],電針“關元穴、足三里穴”可以增加Treg細胞的數(shù)量以及TGF-β、IL-10和IL-2的表達,降低Th17細胞的數(shù)量和IL-6、IL-17A和IL-17F的水平,表明電針能夠通過調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞平衡來修復受損的結(jié)腸黏膜,改善結(jié)腸炎癥帶來的疼痛。VIP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽,能夠調(diào)節(jié)抗炎和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用。Zhu等[16]在膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠的研究中證實,電針“懸鐘穴、足三里穴”顯著誘導了Treg細胞擴張,同時激活血管活性腸肽(VIP)信號來抑制Th17分化。這同樣說明,針刺可以通過調(diào)節(jié)Treg細胞與Th17細胞之間的平衡抑制促炎因子、促進抑炎因子的表達來抑制炎癥。

綜上,針刺能夠通過調(diào)控相關趨化因子,如抑制趨化因子MCP1/CCR2軸、升高趨化因子CXCL10以及由膽堿能神經(jīng)末梢釋放的α7nAChR驅(qū)動迷走神經(jīng)興奮性來調(diào)節(jié)巨噬細胞M1/M2;同時針刺還可以通過調(diào)節(jié)T細胞中Th1/Th2、Th17/Treg的平衡,抑制促炎因子的釋放,促進抗炎因子的產(chǎn)生進而發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛作用。但是,針刺調(diào)控T細胞的平衡并非是迷走神經(jīng)介導的抗炎通路,其上游機制有待進一步研究。

1.2 針刺可促進免疫細胞釋放鎮(zhèn)痛物質(zhì)

1.2.1 阿片肽 內(nèi)源性阿片肽對神經(jīng)、感覺、運動與免疫具有重要調(diào)節(jié)作用,阿片類藥物是治療慢性疼痛的主要藥物,但其產(chǎn)生的不良反應,如鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、便秘和呼吸抑制等限制了其效用,特別是在慢性疼痛患者通常需要的較高劑量情況下。

阿片肽在介導外周針刺鎮(zhèn)痛中尤為突出。β-內(nèi)啡肽(β-END),是人體內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì),與腦啡肽、強啡肽共同組成阿片肽物質(zhì),該物質(zhì)作用于μ和δ阿片受體抑制外周炎性疼痛。在CFA誘導的炎性痛大鼠模型中[10],電針“環(huán)跳穴”可促使炎癥部位含阿片類物質(zhì)的巨噬細胞增加,也能夠促進炎癥部位β-END及外周μ和δ阿片受體的釋放,然而在給予β-內(nèi)啡肽(β-END)和腦啡肽的拮抗劑后,電針的長期鎮(zhèn)痛效應則被抵消,但DYN(強啡肽)拮抗劑并沒有影響針刺鎮(zhèn)痛效應[17]。同樣,在急性痛風關節(jié)炎大鼠模型的研究中[18],發(fā)現(xiàn)用2/100 Hz電針“足三里穴、昆侖穴”也可顯著上調(diào)局部踝關節(jié)皮膚組織中β-END的表達,激活外周感覺神經(jīng)元上的μ和κ阿片受體,發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。Taguchi等[19]研究發(fā)現(xiàn),電針“足三里穴”在外周炎癥過程中能夠激活外周神經(jīng)末梢上的μ、δ和κ受體,進而降低周圍神經(jīng)元興奮性,抑制如SP等促炎神經(jīng)肽的釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。表明針刺可以促使含有阿片肽的免疫細胞遷移到炎癥組織[19],并釋放β-END和ENK作用于外周感覺神經(jīng)元上μ、δ和κ受體,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

1.2.2 大麻素 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是參與疼痛傳遞的重要神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng),主要包括大麻素受體1(CB1)和大麻素受體2(CB2)兩種G蛋白耦聯(lián)受體。CB1主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),CB2主要存在于外周角質(zhì)細胞和免疫細胞中。

研究發(fā)現(xiàn),在CFA誘導的炎性痛大鼠模型中[20-21],電針“環(huán)跳穴、陽陵泉穴”既可以增強大鼠炎癥足爪和炎癥皮膚組織角質(zhì)形成細胞、巨噬細胞與T淋巴細胞等免疫細胞中的CB2受體表達,也能夠減輕疼痛。并且,在CFA模型、KOA、神經(jīng)炎性疼痛模型中,電針還能夠通過激活CB2受體,抑制TNF-α、IL-1β和IL-6促炎因子的釋放[22-25],從而抑制外周炎性疼痛。Gao等[26]于研究電針“環(huán)跳穴、陽陵泉穴”可以降低皮膚巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的活化、炎癥組織中IL-1β水平發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的基礎上,發(fā)現(xiàn)在CB2受體被敲除后,電針對NLRP3炎性體的激活減少并且鎮(zhèn)痛作用明顯減弱。此外,針刺介導的大麻素與β-END、阿片肽系統(tǒng)在鎮(zhèn)痛中皆具有協(xié)同作用。以上研究表明,針刺能夠通過激活CB2受體以及增強其表達,減少NLRP3炎性小體以及TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的產(chǎn)生,進而抑制痛覺感受器敏化,緩解疼痛。

1.2.3 腺苷 腺苷是一種重要神經(jīng)活性物質(zhì),可調(diào)節(jié)免疫細胞釋放炎癥介質(zhì)參與免疫調(diào)節(jié)。腺苷有4種受體：腺苷1受體(A1R)、腺苷2a受體(A2aR)、腺苷2b受體(A2bR)和腺苷3受體(A3R),主要通過A1R和A2aR受體抑制炎性疼痛。Li等[27]在炎癥性腸病(IBD)的研究表明,電針“大腸俞穴”能夠通過增加小鼠結(jié)腸組織中A1、A2a和A3受體水平的表達,降低A2b受體的表達,來抑制IL-1β炎癥因子的釋放,進而抑制內(nèi)臟痛。在膠原性關節(jié)炎(CIA)小鼠模型中[28],電針“足三里穴、三陰交穴”可以提高踝關節(jié)處腺苷A2受體的增加,抑制TNF-α促炎因子的釋放,進而發(fā)揮抗炎和組織保護作用。故針刺能夠通過調(diào)節(jié)腺苷受體的表達,抑制炎癥因子的釋放來發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用。此外,腺苷、單磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)都被歸為嘌呤物質(zhì),ATP被去磷酸酶依次剝離磷酸基團成為AMP,在外泌-5′-核苷酸酶(5′-NT)的作用下,AMP中磷酸基團的損失造成腺苷的形成,腺苷在腺苷脫氨酶的作用下脫氨成為肌酐[29-30],最終由腎臟代謝并通過尿液排泄。最近的研究表明,5′-NT是產(chǎn)生腺苷的關鍵酶,在促進腺苷生產(chǎn)時,電針能夠通過上調(diào)5′-NT表達促進脊髓腺苷增加對神經(jīng)性疼痛大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[31-32]。

2 針刺對DRG神經(jīng)免疫相互作用的調(diào)節(jié)

炎癥組織局部分泌的如TNF-α和IL-1β等炎性介質(zhì)能夠激活靶器官神經(jīng)末梢傷害感受器,疼痛信號經(jīng)DRG向中樞傳遞。在DRG,初級感受神經(jīng)元上的瞬時受體電位香草-1(TRPV1)傷害性離子通道開啟,能夠激活初級感受神經(jīng)元并釋放P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)等活性物質(zhì),由于長期反復刺激致其過度興奮,使得神經(jīng)源性反應增強。

2.1 TRPV1

TRPV1是一種非特異性陽離子通道,存在于軀體感覺系統(tǒng)中,尤其是破壞性或潛在破壞性傷害感受器有反應的原代傳入神經(jīng)元。在炎性疼痛中,一般被認為與炎癥和感知熱性疼痛相關,并且在疼痛的發(fā)展和維持中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)針刺可通過下調(diào)促炎神經(jīng)肽SP、CGRP、VIP、促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和神經(jīng)生長因子NGF的釋放,進而降低TRPV1的表達及敏感性。在CFA誘導的慢性炎癥性疼痛模型中[33],炎性反應使DRG中TRPV1和下游分子p-PKA、p-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p-c-Jun-N-末端激酶(JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表達水平增加,以及相關轉(zhuǎn)錄因子、p-cAMP反應元件結(jié)合蛋白(CREB)、p-NFκB和有害離子通道Nav1.7的活化。然而電針“足三里穴”可通過降低DRG神經(jīng)元中機械敏感性離子通道蛋白的活性,抑制外周DRG神經(jīng)元的過度興奮和TRPV1/NFκB信號通路的轉(zhuǎn)導[34-36],而改善慢性炎癥性疼痛。在急性炎性疼痛信號通路中TRPV1是MAS相關的G蛋白偶聯(lián)受體C(MrgprC)激活的主要下游靶點,Liu等[37]在CFA誘導的小鼠研究中發(fā)現(xiàn),電針“足三里穴、昆侖穴”可通過下調(diào)MrgprC,抑制PKC對TRPV1的磷酸化,使TRPV1通道敏感性及開放性減少,在外周發(fā)揮對炎性疼痛的治療作用。此外,TRPV4與滲透壓和機械敏感性高度相關,酸敏感離子通道3(ASIC3)可感受酸性環(huán)境及機械刺激,炎癥可誘導其轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié),影響神經(jīng)元興奮性,參與痛覺感受的敏感化過程。而小膠質(zhì)細胞活化和增殖是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標志[38],包括神經(jīng)性疼痛,小膠質(zhì)細胞-TRPV4通道位于脊髓神經(jīng)免疫軸的中心,將周圍神經(jīng)損傷轉(zhuǎn)化為中樞致敏和神經(jīng)性疼痛,故TRPV4是治療慢性疼痛的潛在新靶點。Chen團隊等[39-40]在叉菜膠或CFA誘導的小鼠研究中發(fā)現(xiàn),電針“足三里穴”能夠抑制DRG神經(jīng)元中ASIC3和TRPV4的表達,同時也可以減輕角叉菜膠、CFA引起的炎癥疼痛。

2.2 P物質(zhì)(SP)

SP是一種源自感覺神經(jīng)末梢的神經(jīng)肽遞質(zhì),為神經(jīng)源性炎癥的主要介質(zhì)。SP與Receptor neurokinin-1(NK-1R)的結(jié)合可增加促炎細胞因子的分泌[41],進而促進炎癥性疼痛。Zhang等也同樣證實,電針“足三里穴”可降低CFA大鼠背根神經(jīng)節(jié)中SP和NK-1R的水平,減少DRG中TNF-α、IL-1β及IL-6轉(zhuǎn)錄蛋白的表達而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外,當切斷背神經(jīng)根或注射SP受體拮抗劑后,電針對SP、NK-1R及其下游炎癥因子的抑制作用消失[42],電針對CFA大鼠的鎮(zhèn)痛作用也顯著降低。這表明電針能夠通過抑制DRG中SP的表達來阻止疼痛信號向中樞傳導進而參與抗炎鎮(zhèn)痛作用。

2.3 嘌呤能受體

嘌呤能受體分為P1(腺苷)和P2(腺嘌呤核苷酸)受體兩大類。P2X受體廣泛存在于與傷害性信息傳遞相關的外周和中樞神經(jīng)細胞中。其中,P2X3、P2X4及P2X7受體是配體門控型非選擇性陽離子通道,在初級感覺神經(jīng)元上高度選擇性表達,是參與炎癥引起的痛覺敏感的重要通道。

炎癥發(fā)生時受損組織或炎癥細胞釋放的三磷酸腺苷(ATP)與DRG中的P2X3結(jié)合,從而激活傷害性感受器傳導疼痛信號。研究證明[43],電針可明顯減少L4～6背根神經(jīng)節(jié)P2X3陽性神經(jīng)元,降低L6背根神經(jīng)節(jié)P2X3蛋白表達,而P2X3激動劑能夠降低電針對CFA大鼠的鎮(zhèn)痛水平,尤其是在短期和長期100 Hz時[44]。在腸易激綜合征(IBS)內(nèi)臟疼痛和骨癌疼痛的大鼠研究中[45-46],電針可下調(diào)結(jié)腸肌間神經(jīng)叢和DRG中P2X3受體的表達,減輕癌痛及內(nèi)臟痛的敏感性。此外,在糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)痛大鼠研究中發(fā)現(xiàn)[47],電針能夠通過下調(diào)DRG中P2X4和P2X7的表達,減輕或預防糖尿病神經(jīng)痛的發(fā)生發(fā)展。

2.4 酪氨酸羥化酶TH

TH是兒茶酚胺多巴胺,去甲腎上腺素和腎上腺素合成中的限速酶,為外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵成分,在炎癥性痛覺過敏的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用。在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的結(jié)腸炎大鼠研究中,酪氨酸羥化酶免疫反應(TH-IR)纖維向背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元的萌發(fā)能夠維持外周炎癥疼痛,并使得炎癥疼痛的進一步加重。電針“足三里穴、上巨虛穴”通過抑制L6DRG中TH的表達來減輕遠端結(jié)腸的痛覺過敏和炎癥損傷[48],這可能是電針緩解結(jié)腸炎癥狀的機制之一。

綜上,針刺治療炎性疼痛的外周機制可能是通過調(diào)節(jié)靶器官相關免疫細胞及其產(chǎn)生的細胞因子、免疫源性的神經(jīng)肽介導局部炎性癥狀的改善,減少炎性介質(zhì)對神經(jīng)末梢傷害性感受器刺激抑制敏化,阻止疼痛信號向上傳導。同時針刺還能進一步抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的興奮性及SP、CGRP等相關神經(jīng)肽的產(chǎn)生,減少其對外周靶器官的軸突反射,阻止疼痛信號進一步向中樞傳導,更好地發(fā)揮針刺抗炎鎮(zhèn)痛作用。

3 小結(jié)

在基礎研究及臨床應用中,針灸改善炎性疼痛的有效性被充分證實,以往的針刺抗炎性痛的機制研究多集中在針灸調(diào)控鎮(zhèn)痛物質(zhì)的表達上。根據(jù)本研究所述,針灸能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫間的互作網(wǎng)絡,緩解炎癥及疼痛。本研究將現(xiàn)有針刺調(diào)節(jié)炎性痛的外周神經(jīng)免疫交互機制研究總結(jié)成以下4點：①針刺通過興奮迷走神經(jīng)平衡促炎/抑炎免疫細胞,調(diào)節(jié)免疫因子釋放;②針刺通過趨化因子募集含神經(jīng)遞質(zhì)的免疫細胞,釋放鎮(zhèn)痛性神經(jīng)遞質(zhì);③針刺通過抑制背根神經(jīng)節(jié)初級傷害性神經(jīng)元釋放炎癥介質(zhì),減輕外周敏化及疼痛傳導;④針刺通過抑制傷害性感覺神經(jīng)元離子通道活性,抑制神經(jīng)源性炎癥反應。總而言之,在外周水平,針灸通過調(diào)節(jié)炎癥局部免疫細胞釋放的炎癥介質(zhì)和鎮(zhèn)痛物質(zhì),抑制外周靶器官傷害性感受器和傷害性感受神經(jīng)元的激活,減輕炎癥反應;也能夠通過抑制背根神經(jīng)節(jié)初級傷害性神經(jīng)元離子通道活性,減少炎癥介質(zhì)的釋放,抑制神經(jīng)源性炎癥反應,緩解外周敏化及疼痛信號向中樞傳導。

針灸對外周神經(jīng)-免疫交互的抗炎鎮(zhèn)痛作用機制的研究是深入充分的,但也有不足之處。首先,在外周局部區(qū)域,尚不清楚哪些因素會影響免疫細胞和細胞內(nèi)的分子信號轉(zhuǎn)導以及鎮(zhèn)痛物質(zhì)及其受體的活性,從而減輕炎性痛。其次,P2X受體家族在神經(jīng)性疼痛中均起重要作用,在DRG水平,P2X受體家族中其他受體是否也介導了針灸治療炎癥性疼痛的作用機制有待進一步探究。最后,目前針灸對炎癥性疼痛研究的動物模型均是短暫性或急性疼痛型,對于針灸對慢性炎癥性疼痛的有效性研究還需要與之相適用的模型。

針刺療法在抗炎鎮(zhèn)痛中的作用機制是復雜的,闡明針刺抗炎鎮(zhèn)痛的科學機理,推進針灸事業(yè)的發(fā)展,特別是在針灸治療炎癥性疼痛作用機制的基礎上進一步應用針灸和藥物的組合治療,管理和控制炎癥和疼痛方面,仍有很多未知需要研究人員繼續(xù)深入探究。