人用狂犬病疫苗及其應(yīng)用研究進(jìn)展

隨海田,郭 星,張 倩,楊中楠,蘇錦鋒,張 楊,殷文武,舒 祥

狂犬病是世界上最致命的人獸共患病之一,流行于全球150多個國家,每年造成約59 000人死亡,其中95%的病例發(fā)生在亞洲和非洲[1],80%發(fā)生在農(nóng)村地區(qū)[2]?？袢×餍胁W(xué)負(fù)擔(dān)約370萬傷殘調(diào)整壽命年(disability-adjusted life year,DALY)[3],經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)86億美元[4]。雖然狂犬病在出現(xiàn)臨床癥狀后病死率接近100%,但它卻是一種疫苗可預(yù)防疾病。提供經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、優(yōu)質(zhì)的疫苗是實(shí)現(xiàn)狂犬病零死亡的關(guān)鍵所在。因此,了解目前人用狂犬病疫苗應(yīng)用方面的最新研究進(jìn)展,有利于更好地制定狂犬病綜合防控策略,促進(jìn)人類健康。

1 人用狂犬病疫苗發(fā)展簡史

1885年,路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)和埃米爾·魯克斯(Emile Roux)研發(fā)并測試了第一種可注射的狂犬病減毒活疫苗,該疫苗由兔神經(jīng)組織制成。然而,神經(jīng)組織疫苗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件[3]。20世紀(jì)50年代后發(fā)展了禽胚培養(yǎng)疫苗,與前代相比不良反應(yīng)率仍較高,無優(yōu)越性,且免疫保護(hù)效果不理想,未得到推廣[1]。為了提高狂犬病疫苗的效果、優(yōu)化免疫程序和降低異常反應(yīng)發(fā)生率,1960年后,研究者開始嘗試用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來研發(fā)狂犬病疫苗[5]。1965年Wiktor和Koprowski研發(fā)了第一種人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗(human diploid cell vaccine,HDCV)[6]。1976年,HDCV首先在歐洲獲得批準(zhǔn)用于暴露前和暴露后免疫,1978年開始商品化[5]。HDCV在歐洲及北美應(yīng)用40多年,是目前國際公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)狂犬病疫苗,常作為新研發(fā)狂犬病疫苗的標(biāo)準(zhǔn)對照疫苗[7]。1985年人們研制出純化雞胚細(xì)胞疫苗(purified chicken embryo cell vaccine,PCECV)和純化Vero細(xì)胞狂犬病疫苗(purified Vero cell rabies vaccine,PVRV)[6]。由于PVRV產(chǎn)量高、價(jià)格低、免疫效果好,1987年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)頒發(fā)了Vero細(xì)胞生產(chǎn)人用純化狂犬病滅活疫苗規(guī)程,推薦使用Vero細(xì)胞生產(chǎn)的狂犬病疫苗。目前PVRV在全世界范圍都有使用,也是國內(nèi)產(chǎn)量最大,應(yīng)用最廣泛的人用狂犬病疫苗[5]。1980年以前,我國一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石碳酸滅活的腦組織疫苗。1965年,我國開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗,此疫苗需加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力,1980年獲生產(chǎn)許可證書。由于疫苗效價(jià)較低且免疫失敗病例頻發(fā),衛(wèi)生部決定改進(jìn)疫苗生產(chǎn)工藝。經(jīng)濃縮疫苗以及引入柱層析等純化技術(shù)去除蛋白質(zhì)雜質(zhì)等手段,達(dá)到了WHO設(shè)定的疫苗有效標(biāo)準(zhǔn)。然而添加氫氧化鋁佐劑會導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢,產(chǎn)生中和抗體延遲,因此,2005年,國家食品藥品監(jiān)督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑[8]。1990年以來,我國開始引進(jìn)和研制PVRV疫苗。2002年遼寧成大生物股份有限公司引進(jìn)微載體生物反應(yīng)器細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),利用狂犬病病毒PV2061疫苗株和Vero細(xì)胞研發(fā)PVRV,并于2005年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)使用。目前,該公司人用狂犬病疫苗年產(chǎn)能達(dá)1 000萬人份,主要出口到泰國、菲律賓和埃及等一帶一路國家[9]。我國自2004年開始研制HDCV疫苗,2014年國產(chǎn)HDCV批準(zhǔn)上市,采用了生物反應(yīng)器微載體培養(yǎng)技術(shù)、超濾濃縮和層析純化技術(shù),疫苗質(zhì)量指標(biāo)突出,免疫原性和安全性良好,改變了我國沒有金標(biāo)準(zhǔn)狂犬病疫苗的局面[5]。

2 人用狂犬病疫苗免疫策略

人用狂犬病疫苗最初全程免疫需接種14針,亦有23針法。伴隨疫苗制備技術(shù)的發(fā)展,狂犬病疫苗的免疫原性明顯提高。經(jīng)過臨床驗(yàn)證的不同免疫針次和間隔時間的抗體應(yīng)答比較,免疫程序逐步簡化。與此同時,隨著疫苗純度的提高,接種后不良反應(yīng)明顯降低,免疫針次逐漸減少。歐洲率先采用6針法,第0 d、3 d、7 d、14 d、28 d、90 d各注射1劑狂犬病疫苗。隨著臨床研究數(shù)據(jù)的積累發(fā)現(xiàn)與第5劑比較,第6劑接種后并不能使受種者抗體水平顯著提高。因此,修訂為一般情況下僅需要接種5針,根據(jù)接種者情況決定是否接種第6針[10]。之后,5針法(Essen方案)被WHO推薦并在全球廣泛應(yīng)用。1980年代,4針法(Zagreb方案)正式形成,并于1992年獲得WHO推薦。2008年,美國免疫實(shí)施咨詢委員會(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)通過循證醫(yī)學(xué)總結(jié)評估,支持推行簡化4針法(在原5針法基礎(chǔ)上取消最后1劑接種)。次年,經(jīng)過ACIP的審核和評論,建議健康成年人在暴露后規(guī)范處置的情況下,可采取簡化4針法免疫程序[8]。2010年,WHO針對狂犬病暴露后肌肉注射免疫程序除 Essen和Zagreb方案外,推薦使用簡化4針法。2018年,WHO繼續(xù)推薦簡化4針法免疫程序,推薦暴露后免疫程序?yàn)閆agreb方案和簡化4針法。同時,簡化4針法免疫接種時間從0 d、3 d、7 d、14 d改為0 d、3 d、7 d、14 d～28 d。Essen程序仍然可以使用[10]。2019年,中國《狂犬病暴露預(yù)防處置專家共識》推薦的狂犬病暴露后肌肉注射免疫程序?yàn)镋ssen、Zagreb和簡化4針法3種方案[11]。相信隨著疫苗研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)的不斷進(jìn)步,狂犬病疫苗免疫原性逐漸提高,以及對免疫機(jī)制的深入研究,免疫程序?qū)⑦M(jìn)一步優(yōu)化。

狂犬病可通過接種疫苗進(jìn)行預(yù)防,我國作為全球狂犬病疫苗的生產(chǎn)和使用大國,接種費(fèi)用較高,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。因此采用具有成本效益和劑次節(jié)約的高效疫苗或簡化疫苗免疫程序成為發(fā)展趨勢。接受WHO最新建議將使狂犬病暴露患者以更加經(jīng)濟(jì)的方式更多地獲得免疫預(yù)防。然而,目前國內(nèi)尚缺乏有關(guān)簡化程序與標(biāo)準(zhǔn)程序的比較研究。雖于2019年在《狂犬病暴露預(yù)防處置專家共識》中對簡化4針法進(jìn)行了推薦,但國內(nèi)尚無狂犬病疫苗采用簡化4針法,亦未開展狂犬病疫苗簡化4針法相關(guān)臨床試驗(yàn)。我國須根據(jù)國內(nèi)疫情、疫苗供應(yīng)等條件積極進(jìn)行疫苗效果評價(jià),為優(yōu)化程序的免疫實(shí)施推廣提供理論依據(jù)。

3 人用狂犬病疫苗研究現(xiàn)狀

3.1 安全性 國內(nèi)何穎等使用凍干人用PVRV在小鼠模型上進(jìn)行了我國現(xiàn)行狂犬病疫苗暴露前免疫程序與WHO推薦免疫程序的比較研究,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)期間各免疫組與對照組小鼠均無死亡,注射部位無水腫;食欲正常,生長發(fā)育良好,精神活潑反應(yīng)靈敏,皮毛正常有光澤,尿液正常清亮,糞便顏色呈灰褐色顆粒,各免疫組小鼠生存率均為100%[12]。最新一項(xiàng)隨機(jī)II期暴露前預(yù)防研究對無血清PVRV在健康成年人中的安全性進(jìn)行了評估,并與HDCV進(jìn)行了比較,研究期間均未觀察到與疫苗接種相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[13]。兩組受試者在初次和加強(qiáng)疫苗接種后不良反應(yīng)的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度方面均相似,最常見的不良反應(yīng)為注射部位不良反應(yīng),注射部位疼痛多為1級嚴(yán)重程度,且于3 d后緩解,全身不良反應(yīng)癥狀均可自行緩解或藥物治療后緩解[13]。

一項(xiàng)大型系統(tǒng)綜述和薈萃分析[14]納入27項(xiàng)研究共18 630名受試者,比較了不同疫苗的暴露后預(yù)防安全性。分析顯示,HDCV不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%(95%CI:0.9%～10.9%),PVRV為11.7%(95%CI:5.2%～24.1%),PCECV為26.0%(95%CI:16.4%～38.7%)。HDCV總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于PCECV。與PVRV和PCECV相比,HDCV引起的局部疼痛和發(fā)熱的發(fā)生率較低。PVRV與PCECV的局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。對中國地區(qū)狂犬病暴露后的普通人群全程接種狂犬病疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析[15],檢索時限為2000年1月至2016年7月,共納入29篇文獻(xiàn),總調(diào)查人數(shù)為94 222人,不良反應(yīng)發(fā)生率為1.04%～47.78%。國產(chǎn)疫苗與進(jìn)口疫苗不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 免疫原性 2020年一項(xiàng)大型系統(tǒng)評價(jià)和meta分析[16]納入80項(xiàng)研究共12 413名受試者,對主要來自泰國、美國、印度和法國的暴露前免疫預(yù)防研究(涉及HDCV、PCECV和PVRV 3種狂犬病疫苗共14種不同的免疫程序)和主要來自泰國、印度和中國等亞洲國家的暴露后免疫預(yù)防研究(涉及HDCV、PCECV、純化鴨胚細(xì)胞疫苗和PVRV 4種狂犬病疫苗共25種不同的免疫程序)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明,無論是皮內(nèi)注射還是肌肉注射,狂犬病疫苗暴露前或暴露后免疫預(yù)防都能有效地快速誘導(dǎo)抗體反應(yīng)。平均在接種后7 d和30 d分別達(dá)到足夠的抗體GMT和最高水平。盡管與皮內(nèi)注射相比,肌肉注射方案的GMT水平較高且下降較慢,但2種方案均可產(chǎn)生足夠的GMT。老年人(>50歲)的GMT水平明顯低于年輕人(<50歲),達(dá)到最大GMT水平的時間也較長。所有暴露后免疫程序均可誘導(dǎo)足夠的抗體反應(yīng),且持續(xù)至少1年。另一項(xiàng)大型系統(tǒng)綜述和薈萃分析[4]納入27項(xiàng)研究共18 630名受試者,比較了不同疫苗(HDCV、PVRV、PCECV)的暴露后預(yù)防免疫原性。分析顯示,在第7 d的血清抗體陽轉(zhuǎn)率或第14 d的狂犬病病毒中和抗體(rabies virus neutralizing antibody,RVNA)滴度未觀察到顯著差異。3種狂犬病疫苗的匯總血清抗體陽轉(zhuǎn)率為50.4%(95%CI:29.6%～71.1%),兩兩之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我國成功利用微載體技術(shù)在生物反應(yīng)器中大規(guī)模培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞以開發(fā)凍干和純化HDCV。上市前免疫原性研究顯示,HDCV較對照組倉鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗具有更高的免疫原性。采用Essen免疫程序接種后,兩組血清抗體陽轉(zhuǎn)率分別為100%和98.82%。此外,第7 d、第14 d和第42 d的平均抗體滴度分別是對照組的1.71倍、2.72倍和1.29倍[17]。2015年,蔡勇等[18]以1 200名10至60歲高?？袢「腥镜慕】等藶檠芯繉ο?隨機(jī)分為HDCV組和PVRV組,采用Essen暴露后免疫程序接種。HDCV組和PVRV組首劑免疫后7 d、14 d、42 d的血清抗體陽轉(zhuǎn)率和抗體GMT水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,狂犬病暴露后使用Zagreb免疫程序接種具有良好的免疫持久性,接種疫苗后3年仍具有足夠的抗體GMT(0.72 IU/mL),血清抗體陽轉(zhuǎn)率為55.56%。3年內(nèi)2劑次加強(qiáng)免疫后具有較好的免疫應(yīng)答,抗體GMT 均顯著高于加強(qiáng)免疫前,1年、2年、3年血清抗體陽轉(zhuǎn)率分別為100%、99%和100%[19]。

2020年一項(xiàng)薈萃分析[20]比較了Zagreb和Essen免疫程序的疫苗免疫原性和安全性。共納入18項(xiàng)研究,其中16項(xiàng)為中國研究,共7 369人和22 631人分別進(jìn)行免疫原性分析和安全性分析。受試疫苗包括PCECV、PVRV和HDCV。結(jié)果顯示,2種免疫程序在接種后第7 d和第14 d的RVNA GMT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在第7 d的血清抗體陽轉(zhuǎn)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zagreb免疫程序可以更快誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生,這可能更適合嚴(yán)重暴露的患者盡早產(chǎn)生保護(hù)性抗體,從而降低人狂犬病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。第14 d和第42 d的血清陽轉(zhuǎn)率2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zagreb組發(fā)熱發(fā)生率較高,但在其他常見不良事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2021年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照、III期臨床試驗(yàn)比較了Zagreb和Essen免疫程序接種PVRV在中國健康受試者中的免疫原性[21]。在疫苗接種前抗體呈陰性的受試者中,Zagreb和Essen方案組在第14、35、42 d的抗體陽轉(zhuǎn)率均為100.0%;Zagreb方案組抗體GMT不低于Essen方案組,且均遠(yuǎn)高于0.5 IU/mL的免疫保護(hù)水平。然而,在第7 d,Zagreb方案組的抗體陽轉(zhuǎn)率更高,這表明該方案可更早誘導(dǎo)抗體反應(yīng)[21]。同年另一項(xiàng)上市后平行對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在所有年齡組的患者中,Zagreb方案并不劣于Essen方案。2種免疫程序的抗體GMT和陽轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第14 d,Zagreb組的所有受試者均獲得免疫保護(hù),Essen組有99.16%獲得免疫保護(hù)。第42 d,2組抗體陽轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%[22]。

3.3 聯(lián)合接種研究 多項(xiàng)研究對18～65歲健康成年人聯(lián)合接種PCECV和乙型腦炎疫苗的免疫原性和安全性進(jìn)行了評估。結(jié)果均顯示,2種疫苗聯(lián)合接種不產(chǎn)生免疫干擾。PCECV聯(lián)合乙型腦炎疫苗1周內(nèi)完成免疫接種組與標(biāo)準(zhǔn)免疫程序組(4周內(nèi)完成免疫接種)的免疫原性相似,具有令人滿意的耐受性和安全性[23-25]。

學(xué)步期兒童同時接種嵌合乙型腦炎減毒活疫苗和PVRV(暴露前兩位點(diǎn)皮內(nèi)注射或肌肉注射接種)也具有良好的免疫原性和安全性。所有兒童在PVRV接種后均可產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答(第42 d RVNA滴度均>0.5 IU/mL),2組抗體GMT及血清轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接種后1年,2組均有92.3%的兒童RVNA滴度持續(xù)超過0.5 IU/mL。2種疫苗聯(lián)合接種后未出現(xiàn)速發(fā)反應(yīng)或疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。注射部位不良反應(yīng)均輕微[26]。

迄今為止,破傷風(fēng)疫苗對狂犬病疫苗接種的影響尚未得到足夠的研究。在一項(xiàng)研究[27]中,研究者使用了PVRV聯(lián)合吸附白喉破傷風(fēng)鋁佐劑疫苗。結(jié)果顯示,PVRV組接種疫苗后第21 d的抗體水平為0.68 IU/mL,而聯(lián)合接種組的抗體水平為0.52 IU/mL(P=0.022)?？梢?同時接種白喉破傷風(fēng)疫苗對狂犬病疫苗的抗體反應(yīng)有顯著的負(fù)面影響。上述結(jié)果仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 人用狂犬病疫苗研發(fā)新進(jìn)展

開發(fā)高效、低毒、安全、廉價(jià)的新型狂犬病疫苗佐劑成為目前狂犬病疫苗研究的重要領(lǐng)域[28]。皮卡佐劑是一種TLR3激動劑,能夠激活有效的抗原提呈細(xì)胞,如樹突狀細(xì)胞,從而產(chǎn)生更強(qiáng)大的適應(yīng)性免疫。在臨床I期研究中已證明其安全性和免疫原性[29]。Kalimuddin等[30]對健康成人進(jìn)行的II期開放標(biāo)簽隨機(jī)研究,進(jìn)一步證實(shí)了加速免疫程序(第0 d和第3 d雙劑注射,第7 d單劑注射)下皮卡佐劑狂犬病疫苗的安全性和免疫原性。與市售疫苗的標(biāo)準(zhǔn)免疫程序相比,皮卡佐劑狂犬病疫苗的加速免疫程序在健康成人中具有良好的耐受性,并顯示出非劣性免疫原性。接種后第7 d,皮卡佐劑狂犬病疫苗接種者的中和抗體陽轉(zhuǎn)率(57.6%)和GMT水平(0.60 IU/mL)均高于對照組(43.8%,0.39 IU/mL)。接種后第14 d的檢測結(jié)果相似。皮卡佐劑組更快達(dá)到RVNA≥0.5 IU/mL。研究未發(fā)現(xiàn)新的或臨床上重要的安全問題[30]。CV8102是一種TLR 7/8/RIG I激動劑RNA佐劑。首次人體試驗(yàn)研究顯示,CV8102單獨(dú)或與狂犬病疫苗聯(lián)合接種時,主要引起1級或2級局部或全身反應(yīng),無相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。25～50 mg CV8102與狂犬病疫苗聯(lián)合接種可顯著增強(qiáng)狂犬病疫苗的免疫原性。50 mg CV8102劑量下,14名受試者中有2人出現(xiàn)嚴(yán)重但自限性的流感樣癥狀[31]。動物模型研究結(jié)果顯示,鼠傷寒沙門菌外膜蛋白佐劑狂犬病疫苗有利于誘導(dǎo)快速產(chǎn)生中和抗體,并顯著升高IFN-γ水平,具有良好的耐受性[32]。

近年來狂犬病新型基因工程疫苗研究獲得長足進(jìn)步,不斷涌現(xiàn)出新型疫苗?；趍RNA編碼的針對抗原的疫苗在臨床前期模型中已被證明是安全的和具有免疫原性的。2017年在醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志Lancet上發(fā)表了一項(xiàng)研究報(bào)告了一種基于魚精蛋白的mRNA疫苗(CV7201)在健康成人中的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果[33]。這項(xiàng)首次在健康人群開展的臨床研究結(jié)果表明,CV7201在使用無針裝置免疫時可以誘導(dǎo)產(chǎn)生針對病毒抗原的功能性抗體,但使用帶針注射器免疫時不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。疫苗總體上是安全的,也具有合理的耐受性[33]。但是鑒于CV7201的安全性問題,研究者進(jìn)一步研發(fā)了采用脂質(zhì)納米顆粒包裹的mRNA狂犬病疫苗CV7202。I期臨床研究結(jié)果顯示,1 μg和2 μg劑量的CV7202耐受性良好,無疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件。第43 d 所有受試者的抗體滴度均≥0.5 IU/mL。第57 d,CV7202組抗體GMT與市售疫苗相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在所有受試者中均能引起足夠的免疫應(yīng)答[34]。

猴腺病毒載體狂犬病候選疫苗研究顯示出良好的安全性和免疫原性。ChAdO×2 RabG是一種用猴腺病毒作載體的狂犬病候選疫苗,2022年一項(xiàng)首次人體研究[35]旨在評估其在健康成人中的安全性和免疫原性。12名健康成人被分為接受低劑量、中劑量和高劑量ChAdO×2 RabG 3組。受試者未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。在接種56 d內(nèi),中劑量和高劑量組的病毒中和抗體滴度均≥0.5 IU/mL。9名接受中劑量或高劑量ChAdO×2 RabG的受試者在1年后返回進(jìn)行額外的隨訪,有7人的病毒中和抗體滴度超過0.5 IU/mL。在這項(xiàng)研究中,ChAdO×2 RabG顯示出可接受的安全性和耐受性,并具有令人鼓舞的免疫原性,支持進(jìn)一步的臨床評估。

新型重組納米顆粒狂犬病病毒糖蛋白疫苗研究顯示出良好的安全性和免疫原性。2021年,印度研究人員研發(fā)了一種新型重組納米顆?？袢〔《咎堑鞍滓呙?。隨機(jī)、對照、多中心、III期臨床研究中,800名受試者按2∶1的比例隨機(jī)接種疫苗(第0 d、3 d、7 d接種3劑)和對照疫苗(第0 d、3 d、7 d、14 d和28 d接種5劑)。結(jié)果顯示,重組狂犬病病毒糖蛋白疫苗組約9.9%的受試者和對照組約17.2%的受試者報(bào)告了不良事件。2組第14 d的血清抗體陽轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見,新型3劑重組狂犬病病毒糖蛋白疫苗進(jìn)行模擬暴露后預(yù)防接種,在安全性和免疫原性方面不劣于WHO通過資格預(yù)審的5劑疫苗。研究者認(rèn)為,疫苗劑次的減少帶來就診次數(shù)和交通費(fèi)用的減少,并增加了依從性,這對于預(yù)防狂犬病非常重要[36]。這些特性對提高接種依從性,加強(qiáng)狂犬病控制計(jì)劃的成功實(shí)施非常重要[37]。

5 人用狂犬病疫苗接種現(xiàn)狀及影響因素

隨著科學(xué)證據(jù)的不斷更新改進(jìn),用于人類暴露后預(yù)防的狂犬疫苗劑次已逐漸減少。免疫程序的持續(xù)時間最初為3個月共注射6次,減少到1個月注射5次,即Essen免疫程序。然而,完成Essen免疫程序的依從性也只有約60%[38]。在尼日利亞的2項(xiàng)研究中,通過狂犬病實(shí)驗(yàn)室登記和兒科醫(yī)院確定的動物咬傷患者的免疫程序完成率為60.7%。海地動物咬傷患者狂犬病疫苗接種情況分析顯示,僅55%的患者接種了所有5劑疫苗。而伊朗僅為16.3%～18.7%,坦桑尼亞為28%,科特迪瓦為47.3%[39]。我國淄博市一項(xiàng)對2 824例狂犬病暴露者的分析顯示,疫苗接種依從性為 83.99%[40]。而另一項(xiàng)國內(nèi)小樣本研究中,狂犬病暴露后接種疫苗者僅占10%[41]。疫苗接種率低或不依從的主要原因包括接種時間長、次數(shù)多,其他如交通、遺忘等、費(fèi)用較高、狂犬病認(rèn)識不足、藥物副反應(yīng)[29],僥幸心理也是重要原因之一[41]。

針對以上原因,建議采取以下對策,首先是推廣使用WHO推薦的Zagreb方案,相比Essen方案,Zagreb方案減少了2次去醫(yī)療機(jī)構(gòu)及1劑疫苗,且可以達(dá)到與 Essen方案相似甚至更好的抗體水平[40]。國內(nèi)浙江省衢州市一項(xiàng)研究顯示,Ⅱ、Ⅲ級犬傷暴露患者對Zagreb方案全程接種依從率分別為92.86%和90.35%,均高于Essen方案的82.83%和79.35%。根據(jù)接種成本估算,該市采用Zagreb方案的總成本將節(jié)約369.8萬元,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯減輕[42]。其次,充分利用各種媒介(社區(qū)發(fā)放、張貼宣傳資料、網(wǎng)絡(luò)論壇、電子信息等)宣傳狂犬病相關(guān)知識,特別是加強(qiáng)對農(nóng)村居民狂犬病防治知識的宣傳教育。已有研究表明,人們對于收到有關(guān)狂犬病疫苗接種的短信提醒的態(tài)度是積極的[43]。海地之前的大規(guī)?？袢∫呙缃臃N活動表明,使用短信進(jìn)行疫苗接種提醒是提高社區(qū)意識和參與度的有效策略[44]。國內(nèi)有研究顯示,微信平臺的延續(xù)護(hù)理干預(yù)可顯著提高狂犬病疫苗的全程接種依從性[45]。再者,提高農(nóng)村居民的經(jīng)濟(jì)收入,并加大和提高新農(nóng)合的參保率,增加狂犬病暴露后處置費(fèi)用的補(bǔ)助額度。

6 結(jié) 語

我國是狂犬病流行國家,消除狂犬病是全社會的責(zé)任?？袢∫呙缡侨祟悜?zhàn)勝狂犬病最主要的武器。近年來,國內(nèi)外人用狂犬病疫苗領(lǐng)域研究不斷推進(jìn),后續(xù)有關(guān)疫苗的暴露前和暴露后免疫,無論是安全性評價(jià)還是免疫原性評價(jià)及接種程序的臨床應(yīng)用研究都值得進(jìn)一步深入探索。此外,任何新型狂犬病疫苗的探索性努力也都將為實(shí)現(xiàn)“2030年人類狂犬病零死亡”提供更大的可能。然而,狂犬病免疫預(yù)防目前亟待解決疫苗接種依從性差的難題,在加大狂犬病及其疫苗知識宣教力度基礎(chǔ)上,探索更加簡易且免疫原性和安全性俱佳的免疫程序,以及具有潛力的新型疫苗的研發(fā)均將為之帶來新的解決途徑。

利益沖突：無