肌骨共病視閾下肌肉骨骼交互功能研究進(jìn)展

劉晏東 鄧強(qiáng) 彭冉東 王雨榕 檀盛 楊海云 李玙璠 向倩倩 楊軍

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050

肌肉和骨骼在生物力學(xué)和化學(xué)分子的作用下共同調(diào)節(jié)著肌骨系統(tǒng)的新陳代謝,并組成了新興的研究領(lǐng)域-雙鏈肌骨系統(tǒng)串?dāng)_學(xué)說[1]。如果提到肌肉與骨骼在病理上的交互作用,那肌少癥(sarcopenia,SP)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)之間的關(guān)系以及二者共同的產(chǎn)物肌少-骨質(zhì)疏松癥(osteosarcopenia,OS)則是討論的主題[2]。SP與OP在肌-骨亞單位下具有相同的臨床和生物學(xué)特征,而所謂OS即指SP與OP共存的一種獨(dú)立疾病,它以肌肉質(zhì)量、功能和骨質(zhì)同時(shí)減少為特征[3]。研究表明,SP和OP之間存在正相關(guān)關(guān)系[4],且二者存在協(xié)同效應(yīng)并可導(dǎo)致更嚴(yán)重的負(fù)面結(jié)果。在比利時(shí),一項(xiàng)納入了288例老年受試者的調(diào)查顯示,SP患者合并OP的風(fēng)險(xiǎn)比非SP患者罹患OP的風(fēng)險(xiǎn)高4倍[5]。此外,SP和OP具有相同的危險(xiǎn)因素,如遺傳因素、過量飲酒、長期吸煙、缺乏活動(dòng)以及營養(yǎng)不良[6]。

1 肌-骨的生理交互功能

肌-骨系統(tǒng)作為一個(gè)精細(xì)協(xié)調(diào)的單元運(yùn)作,肌肉與骨骼的相互作用不僅體現(xiàn)在它們的解剖關(guān)系上,還與機(jī)械效應(yīng)有關(guān)[7]。肌骨之間也通過復(fù)雜的生化因素進(jìn)行交流,以協(xié)調(diào)它們從發(fā)育到老化過程中修復(fù)與衰減的關(guān)系[8]。

1.1 生物力學(xué)因素

1.1.1機(jī)械負(fù)荷對肌骨的共同作用:機(jī)械壓力過低是老年人肌骨衰減的重要因素,長期臥床和較少運(yùn)動(dòng)的中青年人群以及處于太空失重環(huán)境下的宇航員也可罹患該病,這是由于肌骨系統(tǒng)所承受的機(jī)械負(fù)荷降低所致[9]。骨骼肌的質(zhì)量取決于蛋白質(zhì)降解和合成的平衡。Mena-Montes等[10]研究證明,長時(shí)間、低強(qiáng)度的增加機(jī)械力可通過減少炎癥、活性氧以及改善線粒體功能和GDF-11(一種與肌再生相關(guān)的蛋白質(zhì))來逆轉(zhuǎn)大鼠的SP癥狀。Uda等[11]也研究了機(jī)械刺激與肌質(zhì)量之間的關(guān)系,結(jié)果顯示機(jī)械負(fù)荷增加可通過mTOR誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成增加。骨骼的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制更為復(fù)雜。骨細(xì)胞可響應(yīng)機(jī)械刺激并通過一系列反應(yīng)(鈣離子通道、氨基酸等第二信使的作用)最終激活機(jī)械敏感基因,促進(jìn)骨形成[12]。而機(jī)械信號在骨細(xì)胞內(nèi)主要是通過細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、相鄰細(xì)胞間和不同細(xì)胞間獨(dú)立單元中的功能性機(jī)械傳感器(微管、細(xì)胞骨架、纖毛、細(xì)胞外基質(zhì)和連接蛋白)來轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]?？纱龠M(jìn)對近微環(huán)境和納米環(huán)境感知的跨膜受體整合素也被認(rèn)為有助于各種機(jī)械刺激后離子通道的激活[14]。雖然骨骼肌和骨骼之間的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制存在差異,但也有證據(jù)表明二者之間可能存在一些共同的機(jī)制,以及多種機(jī)制的協(xié)同作用[15]。通過機(jī)械負(fù)荷增加肌質(zhì)量和骨密度也被大量臨床數(shù)據(jù)所驗(yàn)證,Cattaneo等[16]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員們在經(jīng)過16個(gè)月的足球訓(xùn)練后骨密度和肌質(zhì)量均發(fā)生正向變化;Liu等[17]發(fā)現(xiàn)游泳對骨密度有重要影響,可以明顯改善手握力和肩部、背部的肌肉力量;Boshnjaku等[18]通過評估不同運(yùn)動(dòng)對骨密度和肌肉質(zhì)量的影響發(fā)現(xiàn),久坐對照組的骨密度和肌肉量最低,這些數(shù)據(jù)都強(qiáng)調(diào)了運(yùn)動(dòng)對骨骼和肌肉的積極影響。

1.1.2肌骨雙向機(jī)械作用:骨骼肌可為骨骼提供動(dòng)能和保護(hù),并可將機(jī)械壓力作用于骨骼以影響骨強(qiáng)度;而骨骼為骨骼肌提供附著部位,是骨骼肌施加機(jī)械力的杠桿,可將機(jī)械力反作用于肌肉以調(diào)控肌質(zhì)量。二者的雙向機(jī)械刺激是連接肌肉與骨骼的關(guān)鍵紐帶,對自主運(yùn)動(dòng)具有核心的促進(jìn)作用[19]。機(jī)械串?dāng)_理論認(rèn)為,骨骼肌通過以下方式促進(jìn)骨骼的機(jī)械負(fù)荷:肌肉嵌插部位收縮產(chǎn)生的拉力、肌肉跨關(guān)節(jié)收縮產(chǎn)生的骨骼間壓縮力以及肌肉驅(qū)動(dòng)長骨抬起遠(yuǎn)端物體時(shí)的彎曲力。骨骼肌施加在骨骼上的機(jī)械負(fù)荷是骨重塑的重要影響因素,骨骼不僅適應(yīng)來自肌肉的靜態(tài)力,還適應(yīng)肌肉收縮產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)力[20]?！皺C(jī)械恒溫器”理論[21]進(jìn)一步描述了肌骨之間的機(jī)械相互作用,該理論指出骨骼肌對骨骼施加的機(jī)械力若超過一定的閾值,骨轉(zhuǎn)換就會(huì)從骨吸收轉(zhuǎn)向骨形成以減緩OP的發(fā)生。更深層的分子機(jī)制是骨細(xì)胞在受到機(jī)械壓力后,ERK5被迅速磷酸化,骨細(xì)胞在這種應(yīng)激下通過Wnt/β-catenin信號通路進(jìn)行重組,從而將感知到的機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號并引發(fā)合成或分解代謝[22]。此外,離子通道、瞬時(shí)受體電位和G蛋白偶聯(lián)受體在骨機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中也起著至關(guān)重要的作用[23]。研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌質(zhì)量變化會(huì)誘發(fā)骨膜和膠原纖維發(fā)生拉伸變化,從而刺激骨骼生長。在青少年時(shí)期,肌肉力量較大,所以對骨骼施加的機(jī)械負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度增加。相反,隨著年齡的增長,肌肉力量的下降會(huì)使部分骨骼發(fā)生重塑失衡[24]。此外,舉重運(yùn)動(dòng)會(huì)增加腰椎的負(fù)荷,從而增加腰椎骨密度;且由于舉起重物需要保持肌肉緊張,這樣骨骼就會(huì)將機(jī)械力反作用于肌肉[25]。

1.2 生物化學(xué)因素

1.2.1肌骨生化交互作用:骨骼肌還可以以非機(jī)械方式調(diào)節(jié)骨合成和代謝,亦即生化串?dāng)_。筆者在閱讀文獻(xiàn)的過程中發(fā)現(xiàn),與機(jī)械串?dāng)_相比,科學(xué)界似乎對生化串?dāng)_的研究力度更大,范圍更廣。肌肉和骨骼均來源于胚胎的間充質(zhì)干細(xì)胞,它們的發(fā)育在無數(shù)重疊基因和生長因子的作用下密切協(xié)調(diào)。肌肉分泌組由數(shù)百種分泌肽組成,這為理解肌肉如何與骨骼交流提供了概念基礎(chǔ)和全新范式[26]。這些因子中的大多數(shù)是巨大的細(xì)胞因子家族的成員,但其他生長和分化因子也可能在肌肉和骨骼之間傳遞信號。例如,離子和非肽小分子信號系統(tǒng)通常提供微環(huán)境來聯(lián)系細(xì)胞間的通訊[27]。

1.2.2肌因子調(diào)控骨骼:Pedersen[28]在2010年首次提出術(shù)語“肌因子”以描述由骨骼肌分泌的,可促進(jìn)骨骼生成的活性因子,為骨骼肌和骨骼間的生化通訊提供了直接證據(jù)。目前被明確定義的肌因子包括肌抑素(Myostatin,MSTN)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-7、IL-15、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-2)和鳶尾素等[29]。IGF-1主要在肝臟中產(chǎn)生,但也在運(yùn)動(dòng)期間的肌肉中產(chǎn)生,其傳導(dǎo)復(fù)雜且具有組織特異性,涉及JAK/STAT、PI3K和ERK等多條信號通路[20-21]。已有文獻(xiàn)明確指出,IGF-1除了對肌肉具有合成代謝作用外,還可對成骨細(xì)胞產(chǎn)生積極影響[30]。Sui等[31]認(rèn)為,在骨骼中IGF-1可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化、抑制破骨細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)腎臟1α-羥化酶(激活25-OH-維生素D)和磷酸鹽的重吸收。MSTN隸屬腫瘤生長因子-β(TGF-β)超家族,是肌細(xì)胞增殖和分化的負(fù)調(diào)節(jié)因子,MSTN敲除小鼠表現(xiàn)出肌肉肥大且骨密度顯著增加,該作用的起效通路可能是NFATc1/RANKL通路[32]。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子,最初在體力活動(dòng)后的血液中發(fā)現(xiàn),Pedersen等[33]發(fā)現(xiàn)IL-6不僅對葡萄糖攝取和脂肪酸氧化有影響,如果與其可溶性受體gp130結(jié)合后,還可以刺激骨吸收。值得注意的是,IL-6還可增加早期成骨細(xì)胞分化,這意味IL-6可能通過負(fù)調(diào)節(jié)增加成骨[34]。IL-7和IL-15也是骨骼肌中的白介素因子,它們也通過同樣方式影響骨重塑[35]。鳶尾素由運(yùn)動(dòng)介導(dǎo),除了對肌肉的影響外,還可以以低劑量方式提高皮質(zhì)骨密度。這可能是通過上調(diào)骨橋蛋白和硬化素等成骨基因來實(shí)現(xiàn)[36]。

1.2.3骨因子調(diào)控肌肉:骨骼也作為內(nèi)分泌器官發(fā)揮對骨骼肌的支持作用,骨源性因子包括骨鈣素(OCN)、FGF23、硬化素、前列腺素 E2(PGE2)、RANKL/Wnt-3a 和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)[1]。OCN是一種成骨細(xì)胞特異性非膠原蛋白,已被證明可通過Gprc6a受體向肌肉發(fā)出積極信號。OCN的慢性輸送不僅可以增加肌肉功能,還可以通過PI3K/Akt/p38 MAPK途徑促進(jìn)肌母細(xì)胞增殖,并通過Gprc6a-Erk1/2信號傳導(dǎo)促進(jìn)肌源分化[37]。FGF-23由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌,在調(diào)節(jié)全身磷酸鹽和維生素D水平方面具有重要作用,除此之外,骨源性FGF23還可能影響肌肉功能[38]。TGF-β主要來源于骨骼并儲(chǔ)存在礦化骨基質(zhì)中,可向肌肉發(fā)出相關(guān)信號,用TGF-β治療的小鼠顯示出原始和特定肌肉力量的產(chǎn)生減少[39]。Waning等[40]證明骨源性TGF-β可通過增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致肌無力。硬化素是由SOST基因編碼,由成熟骨細(xì)胞分泌,可通過經(jīng)典Wnt/β-Catenin途徑抑制骨形成,而Huang等[41]發(fā)現(xiàn)硬化素也可通過抑制Wnt-3a對C2C12肌母細(xì)胞分化產(chǎn)生不利影響。PGE2是通過環(huán)氧合酶合成的信號分子,與炎癥和肌肉再生等多種生理病理過程有關(guān)。PGE2可通過增加骨細(xì)胞中的PI3K水平直接激活β-catenin途徑[42]。此前,Harada等[43]已證明PGE2可加速C2C12肌母細(xì)胞增殖和分化,提示來自骨骼的PGE2信號傳導(dǎo)可能對骨骼肌生成很重要。

2 肌肉與骨骼在病理上的相互影響

2.1 炎癥作用

眾多證據(jù)表明,慢性炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致骨骼和肌肉質(zhì)量損失的第一大原因,這與促炎細(xì)胞因子的生成增加有關(guān),而該類因子的增加很可能是通過激活泛素-蛋白酶途徑來完成[44]。在部分臨床條件下,促炎因子損害機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)并觸發(fā)肌骨系統(tǒng)再生抑制劑MSTN、SOST和DKK-1的產(chǎn)生。炎癥水平的升高還會(huì)使ROS逐漸產(chǎn)生并刺激先天性和獲得性免疫系統(tǒng)釋放額外的細(xì)胞因子,從而使慢性炎癥適應(yīng)免疫平衡[45]。研究還發(fā)現(xiàn),類似TNF-α、IL-1和IL-6等促炎細(xì)胞因子在影響肌肉生成的同時(shí)還可促進(jìn)骨吸收,此外,流行病學(xué)研究表明,SP和OP皆與C-反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān),而CRP正是活動(dòng)性炎癥的標(biāo)志[46]。炎癥老化是免疫功能低下、長期生理刺激、遺傳、環(huán)境和年齡等多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果;而這些因素的變化同樣會(huì)影響肌蛋白水解并導(dǎo)致骨礦化減少,從而導(dǎo)致肌肉和骨骼質(zhì)量下降,但SP和OP的發(fā)生順序并不明確[47]。

2.2 激素減少

在肌骨共減的病理發(fā)展中起關(guān)鍵作用的激素包括生長激素(GH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和性激素。人體的肌肉和骨骼均表達(dá)雌激素受體,無論肌肉或骨骼的雌激素受體表達(dá)降低均可影響另一方的質(zhì)量及功能。正因?yàn)檫@樣,絕經(jīng)后女性的雌激素替代療法能夠有效增加骨骼和肌肉質(zhì)量[48]。男性年齡相關(guān)性SP、OP和肌骨共減的發(fā)病機(jī)制并不明確,但一般認(rèn)為雄激素代謝而產(chǎn)生的雌激素在保存骨量方面發(fā)揮主要作用。老年男性的低睪酮水平預(yù)示著肌骨共減。事實(shí)上,睪酮水平降低首先會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少,隨后致使肌肉質(zhì)量損失并最終通過生化反應(yīng)影響骨骼重塑[49]。

2.3 脂肪浸潤

也有人認(rèn)為,炎癥浸潤可將間充質(zhì)干細(xì)胞分化轉(zhuǎn)向脂肪生成,而高水平的骨髓脂肪組織與骨質(zhì)流失有關(guān);肌脂肪變性與肌細(xì)胞功能障礙有關(guān)[50]。目前的研究結(jié)果也支持這樣的假設(shè),即較高的脂肪量可能是OP與SP之間相互作用的危險(xiǎn)因素。Wyshak等[51]發(fā)現(xiàn),體脂百分比與39歲及以上的女大學(xué)生的手握力和椎骨骨折之間存在顯著關(guān)聯(lián)。Hsu等[52]在一項(xiàng)社區(qū)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),脂肪量與全身的骨礦物質(zhì)含量呈顯著負(fù)相關(guān)。Bredella等[53]發(fā)現(xiàn),肝臟、肌肉組織和血液中脂肪含量較高的肥胖者骨髓中脂肪含量同樣較高,這使他們面臨肌骨共減的風(fēng)險(xiǎn)。

3 肌骨共病的危險(xiǎn)因素

3.1 遺傳及不良習(xí)慣

遺傳因素可顯著影響骨量和肌量,尤其是維生素D受體多態(tài)性已被證明與OS的發(fā)病密切關(guān)聯(lián)[54]。荷爾蒙因素對肌骨的影響貫穿整個(gè)生命周期,例如,低睪酮和低雌激素水平分別對男性和女性的肌肉萎縮和骨質(zhì)流失產(chǎn)生不利影響[48]。過量飲酒和長期吸煙不僅會(huì)對成骨細(xì)胞和成肌纖維產(chǎn)生直接毒性,還通過對性激素分泌、蛋白質(zhì)代謝、鈣磷代謝的不良影響造成肌骨共減。Kanis等[55]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示,每日飲酒超過400 mL有可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入法國608例社區(qū)男性的研究顯示,每周攝入酒精量超過210 g則會(huì)引發(fā)肌質(zhì)量降低[56]。Law等[57]的一項(xiàng)Meta分析顯示,與非吸煙者相比,吸煙者的骨骼強(qiáng)度較差。另外,暴飲暴食導(dǎo)致的肥胖(脂肪浸潤)也可通過促進(jìn)炎性因子的釋放干擾正常狀態(tài)下的肌骨代謝[50]。

3.2 運(yùn)動(dòng)及營養(yǎng)因素

運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)線粒體的生物發(fā)生和功能運(yùn)轉(zhuǎn),增加衛(wèi)星細(xì)胞及成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能,同時(shí)抑制炎性因子,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。此外,定期運(yùn)動(dòng)干預(yù)后,肌纖維長度和肌腱僵硬等非質(zhì)量依賴性肌肉因素也分別增加了10%和64%[58]。由運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的激素樣肌因子鳶尾素是由肌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生,近期研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素對骨密度和肌質(zhì)量均有積極影響[36]。相反,制動(dòng)時(shí)間與肌骨衰減呈正相關(guān)關(guān)系[9]。良好的飲食習(xí)慣對于維持肌骨健康至關(guān)重要,營養(yǎng)攝入通常被認(rèn)為是影響骨骼和肌肉的重要因素,比如鈣、蛋白質(zhì)、必需氨基酸和維生素D的足量且聯(lián)合應(yīng)用同樣可促進(jìn)成骨及成肌作用,這些物質(zhì)通過釋放IGF-1、抑制甲狀旁腺素和促進(jìn)鈣吸收來調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白和生長因子[54]。隨著機(jī)體衰老,肌骨系統(tǒng)對蛋白質(zhì)和維生素D的敏感性下降,間接導(dǎo)致肌肉和骨骼的分解代謝加劇,最終威脅肌骨健康,而缺乏此類營養(yǎng)導(dǎo)致OS發(fā)生的概率在53%以上[59]。腸道微生態(tài)紊亂(主要是腸道菌群的豐度和多樣性的異常變化)是導(dǎo)致肌骨衰減的另一重要原因,胃腸道內(nèi)短鏈脂肪酸、益生菌、益生元和合生素的缺乏通過復(fù)雜的分子機(jī)制深刻影響著肌骨系統(tǒng)的代謝重塑[60]。

4 結(jié)語

鑒于全球人口平均年齡的逐漸增加,肌骨系統(tǒng)疾病對老年人群的威脅已僅次于心血管疾病,成為了世界性的公共衛(wèi)生難題和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肌肉和骨骼緊密耦合,互為因果,由肌肉骨骼交互功能為基礎(chǔ)的肌骨共減綜合征作為SP與OP的疾病復(fù)合體,更使SP與OP所造成的不良結(jié)局呈現(xiàn)出1+1>2的疊加效果,所以有學(xué)者們將肌肉減少與骨質(zhì)疏松的關(guān)系形容為“危險(xiǎn)的二重奏”,所以對肌肉骨骼交互功能的研究已經(jīng)刻不容緩。目前,醫(yī)學(xué)界雖然對該領(lǐng)域展開了較多研究,但理解肌骨共病視閾下肌骨交互作用的深層機(jī)制依然具有挑戰(zhàn)性,這將影響對肌肉骨骼衰變臨床治療方案的制定。在未來,有必要對肌肉骨骼交互功能的分子細(xì)胞機(jī)制及信號通路進(jìn)行更深度的研究,這將有利于對SP和OP共同靶點(diǎn)和特效藥物的開發(fā),克服肌骨分治的各種不良后果并實(shí)現(xiàn)肌骨精準(zhǔn)靶向同治。