重癥肺炎相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

何夢，何正光

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 610075；2.遂寧市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 遂寧 629000

重癥肺炎（severe pneumonia, SP）多呈快速進(jìn)展性發(fā)展，可引起嚴(yán)重肺組織損傷，常導(dǎo)致急性呼吸衰竭，部分患者可同時合并敗血癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等并發(fā)癥。SP 是進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的主要原因，病死率更高達(dá)25%～50%[1-2]。盡管臨床試驗方法、醫(yī)療技術(shù)和抗菌藥物不斷優(yōu)化以提高其治療效果，但由于人口老齡化的趨勢仍在繼續(xù)，SP 發(fā)病率、病死率仍然居高不下，給社會和家庭帶來了巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。部分老年患者發(fā)病早期的癥狀較為隱匿，且癥狀和體征不典型，可能還存在認(rèn)知障礙、胃腸道不適等多種并發(fā)癥。臨床上常用生物標(biāo)志物及評分系統(tǒng)來判斷SP 患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。其中，生物標(biāo)志物在重癥肺炎早期診斷、預(yù)后評估、治療等方面，具有明朗前景并發(fā)揮重要的預(yù)測作用。本文就與重癥肺炎診斷及預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 常用生物標(biāo)志物

1.1 血清降鈣素原（procalcitonin, PCT）

PCT 是降鈣素的前體，是一種無激素活性糖蛋白，在機(jī)體正常情況下由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生（主要是C 細(xì)胞），含量極少，當(dāng)人體受到嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷時，血液PCT 濃度會急劇增加。因為PCT 在鑒別細(xì)菌性感染方面有較高敏感性和特異性，目前臨床已廣泛將其作為一個診斷細(xì)菌感染的重要標(biāo)志物。PCT 可以預(yù)測重癥肺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。當(dāng)細(xì)菌感染時PCT 在細(xì)胞因子作用下不能分解成為降鈣素，因此感染越嚴(yán)重，PCT 水平就越高。Lei J 等[3]的研究表明，PCT 升高是重癥肺炎患者30 d 內(nèi)死亡的獨立因素，并且具有良好的病死率預(yù)測價值。對于住院患者，連續(xù)PCT 測量比單次測量對預(yù)后的價值和治療成功的監(jiān)控效果更好。在臨床工作中經(jīng)常通過動態(tài)復(fù)查PCT 水平評估感染嚴(yán)重程度及抗感染治療效果。PCT 水平與病原體之間存在關(guān)系，對于判斷感染細(xì)菌種類也有幫助。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染引起的發(fā)熱兒童的血清PCT 水平上升較病毒感染兒童明顯，并認(rèn)為PCT 可能有助于區(qū)分細(xì)菌和病毒[4]。此外，有研究表明革蘭氏陰性菌感染患者的PCT 水平高于革蘭氏陽性菌感染患者[5]。然而，這些研究大多基于感染源不同的敗血癥，這可能會影響研究結(jié)果。

1.2 C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein, CRP）

CRP 為肝細(xì)胞所合成的非特異性期急性反應(yīng)蛋白之一，細(xì)菌感染后6～8 h 開始升高，24～48 h 達(dá)峰值，通常在感染得到控制后一周內(nèi)恢復(fù)正常，并且在病毒感染期間不會增加。CRP 廣泛用于急性細(xì)菌感染患者的診斷和預(yù)后[6]。一項涉及7 個國家的研究表明，CRP 的增加與細(xì)菌性肺炎呈正相關(guān)，并與受病毒感染的肺炎呈負(fù)相關(guān)[7]。超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reative, hs-CRP）是使用更加敏感的方法檢測CRP，與常規(guī)CRP 相比，檢測低水平CRP 和微小變化，更加敏感[8]。此外，由于敏感性和特異性相對較差，僅應(yīng)用一種生物標(biāo)志物（可能2種或3 種）仍然不足以顯示感染的情況，因此，臨床上常將CRP 聯(lián)合PCT 等指標(biāo)對病情進(jìn)行綜合評估。

1.3 D-二聚體（D-dimer, D-D）

D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解異常的指標(biāo)，是人體凝血系統(tǒng)中的特定降解產(chǎn)物，其水平變化可以反映炎癥嚴(yán)重程度[9]，除了診斷和治療纖溶系統(tǒng)疾病相關(guān)疾病外、對于溶栓治療監(jiān)測也有重要意義。炎癥會影響凝血功能障礙，可以通過釋放炎性細(xì)胞因子和抑制天然抗凝劑來刺激凝血系統(tǒng)和纖溶功能亢進(jìn)。重癥肺炎發(fā)生發(fā)展過程中，缺氧、炎癥反應(yīng)等因素會造成纖維蛋白溶解，凝血功能紊亂。有研究證實，與正常健康人群、一般肺炎患者相比，重癥肺炎患者血清D-D 水平明顯升高[10]，提示D-D 參與重癥肺炎病理生理改變及病情進(jìn)展過程。D-D 具有預(yù)測感染性疾病預(yù)后的潛在價值，但是有待進(jìn)一步研究證實。

1.4 細(xì)胞因子

不同病原菌誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性因子多可導(dǎo)致肺損傷，在重癥肺炎的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用。炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子，如可溶性白細(xì)胞介素-2R（soluble interleukin-2R,sIL-2R）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6)、 白細(xì)胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10, IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等均參與重癥肺炎的致病過程。郭佳林等[11]研究顯示，重癥肺炎患者及其預(yù)后不良者外周血IL-6 顯著升高，說明其可以很好地鑒別重癥肺炎并判斷其不良預(yù)后。亦有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎發(fā)生全身反應(yīng)綜合征或敗血癥，特別是膿毒血癥時，血液中IL-6 水平明顯升高，且升高的程度與病情嚴(yán)重程度及病死率有明顯相關(guān)性，因此，通過動態(tài)觀察血液中IL-6 水平可作為判斷病情嚴(yán)重程度、療效以及預(yù)后的有效指標(biāo)[12]。

2 新型生物標(biāo)志物

2.1 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）

NLR 是中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，是一種簡單、易得的外周血生物標(biāo)志物，是評估全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。近年來，關(guān)于外周血NLR 水平在感染診斷中的應(yīng)用的研究越來越多。NLR 為許多癌癥、心血管疾病、膿毒血癥的患者提供有效的風(fēng)險分層，NLR 水平升高與炎癥相關(guān)性疾病的炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。NLR 是新型炎癥標(biāo)志物，對CAP 疾病狀態(tài)評價及短期死亡預(yù)測有重要價值。梁歡等[13]發(fā)現(xiàn)入院時NLR 增高對28 d 死亡風(fēng)險具有良好的預(yù)測價值。此外，NLR 不僅可以早期評估SP 患者病情炎癥程度及預(yù)后，也可為感染病原菌提供線索，有助于指導(dǎo)抗生素的使用。NLR 可用于預(yù)測敗血癥血流感染，并幫助區(qū)分不同的致病菌，但臨床醫(yī)生并未廣泛接受它作為感染的確切標(biāo)志物，目前相關(guān)研究仍需要大量臨床研究來證實。

2.2 可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體（solubie triggering receptor expressed on myelocytes, sTREM-1）

sTREM-1 為細(xì)胞膜受體，是由中性粒細(xì)胞、巨細(xì)胞和單核細(xì)胞上調(diào)表達(dá)的免疫球蛋白超家族的成員。研究提示sTREM-1 是感染性疾?。òǚ窝缀蛿⊙Y）存在的診斷標(biāo)志物。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時，sTREM-1 可在中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞表面選擇性表達(dá)，其表達(dá)水平可以反映出機(jī)體的炎癥程度并能進(jìn)行病情評估。一項前瞻性研究表明：sTREM-1 在幫助診斷CAP 方面具有良好的效能，并且對判斷CAP 嚴(yán)重程度以及預(yù)測臨床預(yù)后等方面也起著重要作用[14]。

2.3 成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor-21, FGF-21）

FGF-21 屬成纖維細(xì)胞因子家族，是一種最新發(fā)現(xiàn)的代謝中樞調(diào)節(jié)因子，在兩項獨立大型隨機(jī)對照試驗中，F(xiàn)GF-21 與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并被確定成為不良結(jié)局的早期預(yù)測因素[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21 對SCAP 患者不良結(jié)局的預(yù)測效果高于常規(guī)炎癥標(biāo)志物，即使經(jīng)過多變量的調(diào)整，F(xiàn)GF-21的水平仍能獨立地預(yù)測不良的臨床效果[16]，國內(nèi)的研究也得出類似結(jié)果。

2.4 血清可溶性CD14-ST（presepsin）

Presepsin 是在巨噬細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白的碎片形式，在細(xì)菌脂多糖引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)激活時釋放，在近期研究中，它往往被認(rèn)為是診斷敗血癥或癌癥的突出標(biāo)志物。presepsin 水平是急診室或重癥監(jiān)護(hù)室敗血癥的有用標(biāo)志物。李濤等[17]研究表明：血清presepsin 水平與老年重癥肺炎病情程度密切相關(guān)，可作為有效預(yù)測老年重癥肺炎的生物學(xué)標(biāo)志物。

3 其他生物標(biāo)志物

近年來，在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的不斷發(fā)展中，新技術(shù)被用于檢測和研究生物標(biāo)志物，以及涉及微生物組的疾病的診斷和治療已成為研究熱點領(lǐng)域。Lnc 長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一類非編碼序列，已被證實參與疾病的調(diào)控，而某些lncRNA 也被證實與肺炎有關(guān)。相關(guān)研究證實在重癥肺炎合并呼吸衰竭兒童的血清中l(wèi)ncRNA PVT1 的表達(dá)增加，證明了其對疾病診斷的臨床價值，同時高表達(dá)的PVT1 與患者預(yù)后不良相關(guān)[18]。此外，趨化因子IP-10（interferoninducible protein-10, IP-10）、干擾素IFN-λ3（Interferon-λ3, IFN-λ3）、CC 型趨化因子17（C-C class chemokines 17, CCLl7）等可能也是導(dǎo)致重度/危重病毒性肺炎進(jìn)展的關(guān)鍵因子。

4 總結(jié)與展望

重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展過程伴隨著多種生物標(biāo)志物的改變，包括血清生物標(biāo)志物、肺泡灌洗液生物標(biāo)志物等，均為重癥肺炎的診斷提供了新思路。PCT、CRP、D-二聚體等傳統(tǒng)指標(biāo)因其簡單易測、成本低等優(yōu)點已廣泛用于臨床，新型生物標(biāo)志物往往檢測費用昂貴，因而應(yīng)用受到限制。目前沒有任何一個單一的指標(biāo)具有很高的特異性和敏感度來診斷重癥肺炎和評估預(yù)后，研究表明，多個指標(biāo)聯(lián)合評估的效率高于單一指標(biāo)。同時，期待更多新型、高效、低成本的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，并能建立對重癥肺炎的預(yù)測模型。