妊娠期橋本甲狀腺炎的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

張一凡 孫子淵

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是由于甲狀腺本身的免疫功能紊亂并被大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),濾泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)間質(zhì)纖維化病變和大范圍破壞。實(shí)驗(yàn)室檢查多表現(xiàn)為甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)等抗體的明顯升高。妊娠是女性特殊的生理過程,多數(shù)孕婦在妊娠期會(huì)出現(xiàn)激素分泌與代謝變化,隨著妊娠周期延長(zhǎng),甲狀腺功能也會(huì)隨之發(fā)生變化,研究表明,甲狀腺過氧化物酶抗體陽(yáng)性比陰性的孕婦更容易導(dǎo)致中后期甲狀腺功能減退、流產(chǎn)和早產(chǎn)增加[1,4]。其中妊娠期甲狀腺功能減退癥是孕婦最常見的內(nèi)分泌疾病之一,其病因大多由橋本甲狀腺炎引起,分為亞臨床甲減、臨床甲減兩大類[2],且妊娠亞臨床甲減較臨床甲減更為常見,甲狀腺功能減低的孕婦更易發(fā)生胎嬰兒先天畸形 (10%～20%),圍生兒死亡 (>20%),早產(chǎn)、低體重兒 (31%),子癇前期 (44%)及胎嬰兒智力及身體發(fā)育受損 (50%～60%)[3],妊娠亞臨床甲減增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局,妊娠期臨床甲減及亞臨床甲減損害胎兒神經(jīng)發(fā)育[4]。合并橋本甲狀腺炎不是停止妊娠的標(biāo)志,對(duì)于孕婦這個(gè)特殊群體,除非腫塊較大壓迫到氣管、食管,疼痛劇烈影響到日常生活或懷疑并發(fā)甲狀腺癌需行外科手術(shù)以外,長(zhǎng)期或終生使用藥物治療是該病首選?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)患者的甲功給予符合人體需要的左旋甲狀腺素、治硒制劑或糖皮質(zhì)激素治療。然而長(zhǎng)時(shí)間服用西藥會(huì)給孕婦帶來一定的精神壓力,停藥后也容易復(fù)發(fā),在實(shí)際應(yīng)用方面存在局限性。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦體內(nèi)的T3、T4及TSH難以通過胎盤屏障,但甲狀腺素可以,因此甲減或甲亢均有可能會(huì)出現(xiàn)在長(zhǎng)期使用藥控制的HT孕婦后代中。中醫(yī)學(xué)則對(duì)孕婦進(jìn)行整體分析,通過臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)等方法辨證,進(jìn)行綜合治療,其不良反應(yīng)小、安全性高,且能兼顧治療伴隨癥狀,不需要終生服藥,對(duì)孕婦及其后代亦無不良反應(yīng),受到越來越多患者的信賴。

1 中醫(yī)病因病機(jī)及體質(zhì)

1.1 橋本甲狀腺炎中醫(yī)學(xué)將橋本甲狀腺炎歸屬于“癭病”的范圍。此病與先天稟賦不足、情志損傷、飲食水土等原因有密切關(guān)系。先天稟賦不足即遺傳因素,此病患者后代的患病率為20%～30%,邱凱等[5]在研究中指出,比起男性而言,女性和體弱陰虛的人更容易患病。情志損傷即負(fù)面情緒影響了神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間的正常調(diào)節(jié),宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方》曰: “夫癭瘤者,多由喜怒不節(jié),憂思過度而成斯疾焉。大抵人之氣血,循環(huán)一身,常欲無留滯之患,調(diào)攝失宜,氣血凝滯,為癭為瘤”。飲食水土即指環(huán)境中碘含量失衡誘發(fā)或飲食攝入不當(dāng)導(dǎo)致脾胃虛弱,運(yùn)化功能受阻,內(nèi)生痰濕,隋代巢元方《諸病源候論》曰: “癭者由憂恙氣結(jié)所生”“諸山水黑土中,出泉流者,不可久居,常食令人作癭病, 動(dòng)氣增患”。情志不舒,致肝郁氣結(jié),氣滯而瘀血內(nèi)生,或郁而化火,灼燒津液加之脾虛濕聚而生痰濁;同時(shí)腎精虧損、正氣耗傷,氣能載血,氣虛則血行無力,瘀血停滯。最終血瘀、氣滯、痰凝三者合而為患,痰瘀互結(jié)循肝經(jīng)上行結(jié)于頸前而致癭病[6]。此病發(fā)病初期的病因大部分為肝郁氣滯,當(dāng)其合并甲狀腺功能減退癥時(shí),則多為脾腎陽(yáng)虛[7]。常見證型有:肝郁氣滯型,脾虛痰濕型,痰結(jié)血瘀型,脾腎陽(yáng)虛型[8]。張柳香[9]納入450例TG-Ab、TPO-Ab陽(yáng)性患者與450例陰性健康年齡相仿的患者進(jìn)行對(duì)比,調(diào)查分析,發(fā)現(xiàn)其中氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)和平和質(zhì)為該病的主要體質(zhì)類型。

1.2 妊娠期橋本甲狀腺炎《靈樞·經(jīng)脈》記載肝脾腎三經(jīng)及任督二脈均經(jīng)過頸前咽喉處。女子以肝為先天,肝藏血,主疏泄,情志損傷引起肝疏泄失度,影響女性生殖功能;腎臟是先天之本,主閉藏、貯藏人體之精,脾臟是后天之本,主運(yùn)化水谷,《傅青主女科》曰:“脾為后天, 腎為先天, 脾非先天之氣不能生。補(bǔ)腎不補(bǔ)脾, 腎精無從而生, 故補(bǔ)脾即補(bǔ)腎。補(bǔ)先后二天之脾與腎以固胞胎之氣血”。兩臟互相扶持,元?dú)獬渑?精血充足,才可以養(yǎng)胎培元;婦人以血為本,任脈、督脈都從胞中起始,調(diào)節(jié)陰經(jīng)氣血及月經(jīng),一旦任督二脈氣血虛弱,胎門子戶受胎不實(shí),不能固養(yǎng)胞胎而致胎漏、胎動(dòng)不安。先天稟賦不足、情志損傷、飲食水土等原因均可導(dǎo)致上述臟腑及經(jīng)脈失調(diào),氣血失和,引發(fā)癭病的同時(shí)損傷胞宮,從而影響妊娠結(jié)局[10]。

《婦人大全良方》曰:“母體陰陽(yáng)平均, 氣質(zhì)完備, 則胎兒發(fā)育正?！?。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為可以健康發(fā)育的胎兒母體大多都是氣血平和、臟腑陰陽(yáng)平衡的體質(zhì)。如果孕婦體質(zhì)出現(xiàn)偏頗, 則可能導(dǎo)致并發(fā)癥及不良結(jié)局,繆海燕等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)特稟質(zhì)、血瘀質(zhì)及痰濕質(zhì)的孕婦更容易引起不良妊娠結(jié)局。趙娟利[12]研究發(fā)現(xiàn)孕婦胎兒的巨大兒娩出率及神經(jīng)管缺陷具有一定的遺傳性,且痰濕質(zhì)發(fā)生率更高。劉華等[13]研究發(fā)現(xiàn)血瘀質(zhì)是早期自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。由此可見癭病的脾虛痰濕型、痰結(jié)血瘀型或許會(huì)更容易影響妊娠結(jié)局。

1.3 妊娠期橋本伴甲狀腺功能減退癥根據(jù)妊娠期臨床甲減的特征,可歸屬中醫(yī)納于“癭病、虛勞、胎漏、胎萎不長(zhǎng)、胎動(dòng)不安”等范疇,向楠教授認(rèn)為橋本甲減歸屬于“癭病-勞癭”的范疇[14]。先天稟賦不足,后天調(diào)攝不當(dāng),導(dǎo)致臟腑功能減退是妊娠期橋本伴甲狀腺功能減退癥主要病因病機(jī),主要涉及脾、腎兩臟。脾虛則運(yùn)化失司,氣血化生不足,脾虛水谷精微無法疏布,導(dǎo)致腎精虧損、痰濕內(nèi)生,同時(shí)腎陽(yáng)不足可導(dǎo)致脾陽(yáng)乃至全身之陽(yáng)衰,溫煦、推動(dòng)力減弱,陽(yáng)氣無法溫胞精血,臟腑經(jīng)絡(luò)亦無法及時(shí)得到滋養(yǎng),沖任經(jīng)脈虛乏,胎元失養(yǎng)則系胎無力而致胎漏、胎動(dòng)不安等不良妊娠結(jié)局[15]。甲減以本虛為主,又兼見痰濕、氣滯和血瘀等實(shí)邪,最終形成了虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)的致病特點(diǎn)。邱曉霞[16]納入118例妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者進(jìn)行量表調(diào)查,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)為陽(yáng)虛質(zhì)及氣虛質(zhì)更易患此病。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生同樣與脾腎兩臟相關(guān)[17],因妊娠期亞臨床甲減可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)智力發(fā)育損傷,而備受學(xué)者關(guān)注。許多醫(yī)家都認(rèn)為,亞甲減發(fā)病的主要病機(jī)是脾腎陽(yáng)虛。已有研究表明,先兆流產(chǎn)與亞臨床甲減相關(guān),中醫(yī)對(duì)于先兆流產(chǎn)合并亞甲減的研究較多。奚婷[18]通過對(duì)107例早期先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)陽(yáng)虛質(zhì)是該病患者最為常見的中醫(yī)體質(zhì),脾腎陽(yáng)虛證是最為常見的中醫(yī)證型。

2 現(xiàn)代中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1 妊娠期橋本甲狀腺炎對(duì)于FT3、FT4、TSH正常,僅抗體高的橋本甲狀腺炎妊娠婦女,在中醫(yī)藥方面,疏肝健脾理氣的同時(shí)加以補(bǔ)腎安胎類中藥湯劑或中成藥,以治療邪實(shí)為主,用中西醫(yī)治療相結(jié)合,通過調(diào)整臟腑功能、陰陽(yáng)平衡以及免疫機(jī)能,治療妊娠合并橋本療效滿意,特別是對(duì)于甲狀腺抗體水平的降低有顯著效果,中西醫(yī)結(jié)合辨證論治,可有效地預(yù)防和治療此病及其導(dǎo)致的各種妊娠不良結(jié)局,保障孕婦的生育安全。

汪艷明等[19]以益氣健脾、補(bǔ)腎固胎為治法,予黃芪30 g,杜仲、菟絲子、山藥各12 g,白術(shù)、甘草、女貞子、桑寄生、續(xù)斷各10 g,熟地黃15 g,黃芩8 g。日1劑,早晚分服治療一流產(chǎn)5次患者,確診此病2年,每天服用L-T4 50 μg的妊娠期婦女,后續(xù)以第1次方劑為基礎(chǔ)隨癥加減,共服藥70劑。期間多次檢查甲狀腺功能均達(dá)到妊娠標(biāo)準(zhǔn)后健康產(chǎn)子;張有濤等[20]將妊娠早期橋本甲狀腺炎患者分為理氣消癭湯治療組和對(duì)照組各20例。方劑組成:當(dāng)歸、白芍、柴胡、陳皮、浙貝母、夏枯草、瓜蔞、海藻、昆布等,每日1劑, 早晚分服,每次200 ml。治療組服藥12周后,治療組總有效率臨床療效95.0%,對(duì)照組沒有明顯變化。隨訪示治療組流產(chǎn)率為5%,對(duì)照組為25%,且研究發(fā)現(xiàn),理氣消癭湯可以作用于調(diào)節(jié)血清甲狀腺自身抗體滴度。譚凌婕等[21]納入64例橋本甲狀腺炎女性患者,分為給予消癭合劑 (組成:黃芪、玄參、沙參、黨參、夏枯草、象貝母、白芥子、土茯苓等)20 ml,每日3次的治療組32例和給予安慰劑口服的32例對(duì)照組。與治療前對(duì)比,治療后患者的TPO-Ab水平明顯下降(P<0.05),且比較2組患者治療前后TPO-Ab (P<0.05)。謝綺[22]納入30例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并橋本氏甲狀腺炎腎虛肝郁證患者,以補(bǔ)腎疏肝法治療2個(gè)療程,觀察患者治療后的妊娠情況及甲狀腺激素、抗體水平等,總有效率達(dá)96.7%。

2.2 妊娠期橋本甲狀腺炎伴亞臨床甲減對(duì)于FT3、FT4正常,TSH、抗體高的橋本伴亞臨床甲減孕婦,臨床上多使用補(bǔ)腎、健脾法進(jìn)行治療,以補(bǔ)腎為基礎(chǔ),配合多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用,同時(shí)結(jié)合孕期不同的生理特性,在改善孕期、甲減癥狀以及TSH達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)方面確實(shí)有顯著的效果,值得在臨床上推廣和應(yīng)用。陳巍等[23]認(rèn)為脾虛,不得升清是妊娠亞臨床甲減后腦腦發(fā)育損傷的核心病機(jī),從而提出從“脾論治”該病的理論。趙薇等[24]研究表明雌激素樣活性是補(bǔ)腎健脾中藥的主要藥理作用,能夠調(diào)節(jié)機(jī)體代謝狀態(tài),從而提高腎上腺皮質(zhì)的功能,使得部分甲減術(shù)后患者殘存的甲狀腺分泌甲狀腺激素改善神經(jīng)分泌的功能。楊瑞霞[25]提出溫陽(yáng)法或許對(duì)治療亞臨床甲減有效,通過對(duì)亞甲減大鼠中藥干預(yù),發(fā)現(xiàn)溫腎方能使TSH水平降至正常,并且不會(huì)升高血清FT3及FT4。

汪艷明等[19]以疏肝健脾滋腎,活血化瘀消腫為治則,治療1位流產(chǎn)4次患者,診為橋本、亞臨床甲減1月的婦女,給予黃芪20 g,柴胡10 g,黨參15 g,白芍10 g,郁金10 g,當(dāng)歸15 g,陳皮10 g,白術(shù)15 g,茯苓15 g,浙貝母10 g,法半夏10 g,皂角刺10 g,川芎15 g,丹參15 g,生地黃15 g,黃精10 g,菟絲子10 g,肉蓯蓉10 g。每日1劑,早晚分服,同時(shí)配合L-T4 50 μg/d服用,21劑后復(fù)查甲狀腺功能,囑患者L-T4 75 μg/d配合原方再服21劑。到三診:復(fù)查甲狀腺功能后發(fā)現(xiàn)達(dá)到備孕標(biāo)準(zhǔn)并可備孕,期間持續(xù)藥物治療,患者懷孕后依據(jù)甲功結(jié)果持續(xù)服藥L-T4 100 μg/d,檢查TSH均在妊娠期范圍內(nèi),最終健康產(chǎn)女。周曉麗等[26]以溫補(bǔ)腎陽(yáng)為治法,納入妊娠期亞甲減合并TPO-Ab陽(yáng)性患者82例,觀察組在對(duì)照組左甲狀腺素鈉片治療基礎(chǔ)上,口服右歸丸,每次1丸,日2次。連續(xù)治療4周后,發(fā)現(xiàn)觀察組妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒比等均低于對(duì)照組(P<0.05);觀察組比對(duì)照組的TSH、TPO-Ab表達(dá)明顯低(P<0.05)。許莉等[27]納入100例妊娠期亞甲減孕婦并使用健脾益腎法聯(lián)合左旋甲狀腺素鈉片治療,方劑組成包括:炮附片10 g,山藥10 g,桂枝10 g,山萸肉10 g,白術(shù)30 g,澤瀉10 g,牡丹皮10 g,茯苓10 g,枳實(shí)15 g,肉蓯蓉30 g,熟地黃10 g。早晚分服,每日1劑。治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均有所降低(P<0.05),觀察組對(duì)比對(duì)照組TPO-ab陽(yáng)性率和TSH水平明顯降低(P<0.05),FT3和FT4則顯著升高(P<0.05)。

2.3 妊娠期橋本甲狀腺炎伴甲減FT3、FT4減低,TSH高的橋本伴甲減孕婦,以脾腎陽(yáng)虛為證型為主。下述研究表明,中藥內(nèi)服湯劑以及聯(lián)合外科針刺、艾灸治療該證型療效較好,能夠同時(shí)調(diào)節(jié)患者甲狀腺激素、性激素水平及妊娠結(jié)局,進(jìn)一步保證胎兒和母體健康。該病較前所述疾病發(fā)病率低,臨床研究成果較少,且在中醫(yī)病因病機(jī)及證型治療方面與妊娠期橋本甲狀腺炎伴亞臨床甲減未有較大差異。

高娜[28]納入90例甲減孕婦,45例為對(duì)照組,口服左旋甲狀腺素片治療;45例為研究組,在此基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎健脾方(方劑組成:黃芪、黨參、續(xù)斷、杜仲、菟絲子、阿膠各15 g,熟地黃、白芍各20 g,白術(shù)、枸杞子各10 g,山藥30 g,陳皮6 g,炙甘草5 g)。早晚分服,每日1劑。治療2周后,2組TSH、TPO-Ab水平均顯著下降,FT3、FT4水平明顯上升,且研究組比對(duì)照組改善程度更加明顯(P<0.05)。研究組妊娠期并發(fā)癥、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率比對(duì)照組明顯低(P<0.05)。高丹等[29]將86例甲減孕婦(脾腎陽(yáng)虛證)的患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各43例。2組均行常規(guī)治療,對(duì)照組則加用針灸、艾灸中醫(yī)外科治療手法,取天突、關(guān)元、足三里、三陰交,直刺依次進(jìn)針,平補(bǔ)平瀉,得氣留針20 min,每日1次。在距穴位上方2～3 cm處艾灸,得氣后留針20 min,每日1次。研究組在此基礎(chǔ)上加用湯劑治療(處方:山藥、甘草各6 g,黃芪、白術(shù)、菟絲子各12 g,桑寄生、黨參、杜仲各10 g)。每日1劑,煎藥取汁300 ml,早晚分服。結(jié)果總有效率:研究組為97.67%,對(duì)照組為88.37%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組TPO-Ab陽(yáng)性率均比治療前低(P<0.05),且研究組比對(duì)照組降低更明顯(P<0.05),2組治療后FT4水平均較治療前升高(P<0.05),TSH水平均較治療前降低(P<0.05)且研究組指標(biāo)改善更為明顯(P<0.05)。李莉[30]納入72例行體外受精及胚胎移植的HT患者證型均為腎虛肝郁證。對(duì)照組36例采用超促排卵長(zhǎng)方案聯(lián)合左甲狀腺素鈉片藥物治療方案,治療組36例加用“沖為血?！钡姆制卺樉闹委?。以內(nèi)關(guān)、公孫為主穴,根據(jù)女性經(jīng)期不同階段選取相應(yīng)的針灸處方行甲狀腺圍刺,得氣后留針30 min,每日1次,治療3個(gè)療程,分期針灸組與對(duì)照組TSH、FT3、TPO-Ab、TG-Ab、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 結(jié)語(yǔ)

妊娠合并橋本甲狀腺炎的發(fā)病率雖然低,但對(duì)妊娠結(jié)局、孕婦并發(fā)癥及心理狀態(tài)和胎兒健康影響較大, 應(yīng)引起醫(yī)生和家屬的高度重視。上述研究表明,中醫(yī)藥在治療妊娠期橋本甲狀腺炎,不論是在進(jìn)展為亞臨床甲減還是臨床甲減都具有顯著優(yōu)勢(shì),根據(jù)不同的妊娠病及甲狀腺疾病具體分析,單純合并橋本甲狀腺炎以疏肝氣為主,補(bǔ)腎安胎為輔進(jìn)行治療,而伴臨床甲減或者亞臨床甲減則以溫補(bǔ)脾腎為主,疏肝固胎為輔,既能改善橋本及甲減狀態(tài),又能調(diào)理妊娠諸病、保證胎兒健康發(fā)育。然而縱觀現(xiàn)有的文獻(xiàn)研究,中醫(yī)學(xué)尚缺乏足夠樣本量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),其中分型論治的證型各醫(yī)家不盡相同,沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),難以形成既定診療規(guī)范,并且外科研究方面存在空缺,今后應(yīng)建立規(guī)范化的診療標(biāo)準(zhǔn),逐步完善科研體系,指導(dǎo)今后的中醫(yī)藥研究,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。