自主跑輪運(yùn)動(dòng)改善社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣情緒及機(jī)制研究

張靜 黃曉燕 陳永芳 南寧師范大學(xué)體育與健康學(xué)院

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落、興趣減退，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺行為，易復(fù)發(fā)且與反復(fù)應(yīng)激密切相關(guān)[1]。最近的一項(xiàng)全球疾病的研究統(tǒng)計(jì)出，約有3%-7%的人口，在一生中的某個(gè)階段，甚至更長時(shí)間遭受著抑郁癥的折磨，并且約有80%的病人有復(fù)發(fā)病史，預(yù)計(jì)到2020 年抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第二大貢獻(xiàn)者[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的最新預(yù)測(cè)，到2030 年，抑郁癥導(dǎo)致的一系列問題將成為疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。目前我國抑郁癥患者超9500 萬[3]，且原有的藥物治療和心理治療方法進(jìn)展緩慢，成本高，復(fù)發(fā)率也高[4]。由此可見，抑郁癥依然是影響我們生活質(zhì)量的一個(gè)難題，而應(yīng)激可能是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因之一。2020 年1 月31 日，世界衛(wèi)生組織表示新型冠狀病毒感染的肺炎疫情已構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。突發(fā)公共衛(wèi)生事件的突出表現(xiàn)為突發(fā)性、不可預(yù)測(cè)性等特點(diǎn)，這些必然會(huì)導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)如恐懼、焦慮、抑郁等情緒和行為異常[5]。社會(huì)應(yīng)激如挫敗、隔離和擁擠等是人類和動(dòng)物面臨的最常見的應(yīng)激源，且與抑郁癥緊密相關(guān)。而運(yùn)動(dòng)作為一種低成本、副作用小、簡單易行的治療方法，在抑郁癥的治療中同樣效果顯著，且治療效果可以與藥物和心理治療相媲美[6]。

1.社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣情緒

社會(huì)應(yīng)激（Social stress），如社交挫敗應(yīng)激、社會(huì)隔離應(yīng)激、社會(huì)擁擠應(yīng)激等導(dǎo)致抑郁樣情緒，主要是受社會(huì)環(huán)境影響，導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)高度恐懼、焦慮、抑郁、社交回避等情緒行為、社會(huì)行為和認(rèn)知行為異常[7]。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情的暴發(fā)與蔓延，人們長期處于防疫常態(tài)中更加劇了抑郁樣情緒的發(fā)生。持續(xù)高發(fā)的抑郁癥是當(dāng)今社會(huì)面臨的重大健康挑戰(zhàn)之一。這些負(fù)性情緒和行為如果不給予及時(shí)有效的干預(yù)，則會(huì)過度損耗心理能量，降低機(jī)體抵抗力，造成疾病易感、抑郁癥等一系列問題。群居性的動(dòng)物的生存與人類有著諸多的相似之處，在自然環(huán)境中，動(dòng)物種群內(nèi)經(jīng)常會(huì)因爭奪領(lǐng)地、食物、交配機(jī)會(huì)等資源出現(xiàn)互相攻擊、防御、打斗的競爭性行為。對(duì)人類和非人靈長類動(dòng)物的數(shù)十年研究表明，社會(huì)地位受到挑戰(zhàn)或長期處于從屬地位嚴(yán)重影響身心健康[8]。因此，對(duì)社會(huì)應(yīng)激相關(guān)機(jī)制及科學(xué)干預(yù)措施的研究，不僅有助于動(dòng)物的生存和繁殖，對(duì)于提高人類的生活質(zhì)量同樣意義深遠(yuǎn)。

研究表明，暴露于急性或反復(fù)的社會(huì)應(yīng)激環(huán)境會(huì)增加罹患焦慮、抑郁等的風(fēng)險(xiǎn)[9]。慢性社交挫敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress，CSDS）是根據(jù)居留-入侵的范式進(jìn)行建立的，這種范式主要是居留者與入侵者的激烈身體接觸，動(dòng)物反復(fù)的暴露于應(yīng)激源，遭受生理和心理上的雙重應(yīng)激，導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)社會(huì)回避、焦慮樣和抑郁樣等異常行為表現(xiàn)。在自然環(huán)境中，CSDS 通常被用于研究雄性嚙齒動(dòng)物之間的攻擊性行為，它們經(jīng)常因?yàn)闋帄Z資源而發(fā)生激烈的身體接觸，爭奪社會(huì)地位、食物或者配偶等。在社會(huì)意義上，CSDS 模擬了人類在社會(huì)環(huán)境中所遭受的挫敗，如復(fù)雜的人際關(guān)系、工作場(chǎng)所騷擾、欺凌或者家庭暴力等[10][11]。研究表明，CSDS 能夠?qū)е聞?dòng)物出現(xiàn)社交回避、焦慮樣和抑郁樣等行為變化[12]。4周的青春期長期社會(huì)隔離應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)一系列的行為異常包括：抑郁樣情緒上升、社會(huì)認(rèn)知能力受損、攻擊性增強(qiáng)等[13]。9 周的社會(huì)擁擠應(yīng)激導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為，但抑郁樣行為沒有變化[14]。因此，社交挫敗應(yīng)激、社會(huì)隔離應(yīng)激和社會(huì)擁擠應(yīng)激等社會(huì)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣情緒變化，可以用來進(jìn)一步研究其發(fā)生機(jī)制及治療手段。深入了解應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣情緒的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，對(duì)于開發(fā)更有效的治療方法至關(guān)重要。

2.運(yùn)動(dòng)抗抑郁

2010 年，首次召開“全世界的健康處方”全球大會(huì)，會(huì)議提出“運(yùn)動(dòng)是良醫(yī)”，大力提倡運(yùn)動(dòng)對(duì)于身心健康的有益影響。大量的前期研究表明，運(yùn)動(dòng)是預(yù)防和治療疾病不可缺少的一部分，是一種低成本的干預(yù)策略，投入不多，獲益成倍增加[4]。因此運(yùn)動(dòng)可能成為一種前景可觀的替代藥物治療抑郁樣情緒的新方法。但是運(yùn)動(dòng)參與度不高，多數(shù)個(gè)體缺乏主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的熱情，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)治療抑郁樣情緒的步伐進(jìn)展緩慢。目前常見的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)模型主要包括跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)、跑輪運(yùn)動(dòng)和游泳。自主跑輪運(yùn)動(dòng)（Voluntary wheel running，VWR）是個(gè)體在自主的狀態(tài)下進(jìn)行活動(dòng)的一種運(yùn)動(dòng)方式，即使在野外環(huán)境，包含食物、異性及跑輪，小鼠依然會(huì)選擇在跑輪上奔跑，因此被廣泛應(yīng)用于模擬人類運(yùn)動(dòng)動(dòng)機(jī)的研究[15]。動(dòng)物的自主運(yùn)動(dòng)是允許其在自愿的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，類似于人類主動(dòng)選擇體育鍛煉的行為。因此，VWR 可能成為模擬人類在自由狀態(tài)下選擇運(yùn)動(dòng)甚至終生運(yùn)動(dòng)的模型，并且動(dòng)物模型進(jìn)行模擬，更有助于對(duì)其機(jī)制進(jìn)行深入的研究。跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)模擬了人類在跑步機(jī)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的方式，有研究表明跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以改善條件恐懼模型大鼠的情境恐懼記憶和焦慮樣行為[16]。對(duì)跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和自主跑輪運(yùn)動(dòng)的比較研究表明，自主運(yùn)動(dòng)可以改善焦慮樣行為及在社會(huì)互作中的防御行為，但是跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)沒有發(fā)現(xiàn)類似的表現(xiàn)[17]。探究原因可能是因?yàn)?，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)方式是設(shè)定好運(yùn)動(dòng)量，即使在不情愿的情況下，同樣要完成制定好的運(yùn)動(dòng)量。那么這樣可能對(duì)于動(dòng)物來說，是一種應(yīng)激，因此對(duì)其抗抑郁作用起到的影響，但具體原因仍需要進(jìn)一步探究。有研究表明，強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)物來說可能是一種應(yīng)激，可能會(huì)激活與恐懼相關(guān)的神經(jīng)通路，并且這種記憶會(huì)維持一段時(shí)間[18][19]。游泳運(yùn)動(dòng)經(jīng)常作為應(yīng)激之一建立抑郁模型[20][21]，并且強(qiáng)迫游泳也是評(píng)價(jià)動(dòng)物的抑郁程度的一個(gè)指標(biāo)，同樣證明了強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)對(duì)于動(dòng)物是一種應(yīng)激，而這種應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣情緒，從而影響到運(yùn)動(dòng)抗抑郁的治療。因此，更多的研究者開始轉(zhuǎn)向關(guān)注自主跑輪運(yùn)動(dòng)的積極影響，因?yàn)樽灾鬟\(yùn)動(dòng)是在動(dòng)物自愿的情況下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。之前的研究表明，自主運(yùn)動(dòng)可以緩解急性應(yīng)激和慢性不可預(yù)見性應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)物的焦慮樣和抑郁樣行為[22][23]。最近的研究顯示，擊敗前自主運(yùn)動(dòng)21d，緩解了敘利亞倉鼠在單次社交挫敗應(yīng)激下產(chǎn)生的高度防御或順從行為[24]。也有研究表明，應(yīng)激前進(jìn)行自主運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)過的小鼠在面臨生理和心理的應(yīng)激時(shí)，表現(xiàn)出更好的非易感性[25]，也就是說出現(xiàn)抑郁樣情緒的狀況有所下降，表明運(yùn)動(dòng)可以提高個(gè)體的應(yīng)對(duì)能力，減少抑郁的發(fā)生。在擊敗的過程中，每天2h 的自主運(yùn)動(dòng)可以減少社交回避行為[26]，這就意味著每天進(jìn)行一定時(shí)間的運(yùn)動(dòng)，可以減少在面對(duì)應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)不良情緒和行為。但是自主運(yùn)動(dòng)因其自主性的原因，導(dǎo)致對(duì)于運(yùn)動(dòng)量不能很好的把控，但既然前期的研究表明，自主運(yùn)動(dòng)對(duì)于抑郁樣情緒有預(yù)防和治療的作用，那么其優(yōu)勢(shì)是可以肯定的。而自主運(yùn)動(dòng)的方式也許可以用來進(jìn)一步探究多少運(yùn)動(dòng)量就可以起到改善健康的效果，未來的研究可以進(jìn)一步探究。

3.單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有很多假說，單胺神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說受到廣泛認(rèn)可。中腦皮層和邊緣系統(tǒng)的多巴胺（Dopamaine，DA）和五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是抑郁癥的關(guān)鍵原因。早在1967 年，就有研究推測(cè)多巴胺（Dopamine，DA）與抑郁癥相關(guān)，后期研究證實(shí)至少部分癥狀與DA 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)[27]。前期研究表明慢性社交挫敗應(yīng)激導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)社會(huì)行為異常，與腦中DA 含量降低有關(guān)，而運(yùn)動(dòng)通過增加DA 含量起到緩解抑郁樣情緒的作用[28][29]。也有研究表明，藥物對(duì)慢性輕度不可預(yù)見應(yīng)激抑郁大鼠有治療作用，其機(jī)制與藥物調(diào)節(jié)DA 及其受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)有關(guān)[30][31]，進(jìn)一步提示DA 參與了抑郁癥的發(fā)病過程。也提示我們，運(yùn)動(dòng)與藥物都可以治療抑郁癥，那么其可能涉及的機(jī)制也是類似的。腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）是DA 神經(jīng)元的發(fā)源地。作為經(jīng)典獎(jiǎng)賞環(huán)路的重要組分，伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）與獎(jiǎng)勵(lì)激勵(lì)的動(dòng)機(jī)密切相關(guān)，可以將動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)導(dǎo)向行為。而在內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）的相關(guān)研究中，mPFC 腦區(qū)注射 TTFD （是一種流行的硫胺衍生物，是一種潛在的DA 激活劑）可以增加自主運(yùn)動(dòng)的距離及增加DA 水平的釋放[32]。因此，深入研究DA 系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)對(duì)運(yùn)動(dòng)改善社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣情緒的神經(jīng)機(jī)制具有重要意義。

5-HT 系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)改善情緒相關(guān)疾病中扮演著重要的角色。中縫背核是5-HT 的發(fā)源地。在臨床上最常用的抗抑郁藥是選擇性5-HT 再攝取抑制劑，就是通過使5-HT1A 型自受體失敏，降低5-HT 再攝取，從而增加5-HT 水平，使得機(jī)體能夠最大限度的利用低水平的5-HT，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用[33]。此外，色氨酸（tryptophan，TP 一種合成血清素所必需的氨基酸）敲除后，大腦中5-HT 水平的下降會(huì)增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出抑郁樣情緒的發(fā)生與5-HT 及其受體失調(diào)密切相關(guān)。5-HT 系統(tǒng)的缺陷也可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。不同身體活動(dòng)，包括跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)、非自主跑輪運(yùn)動(dòng)和自主跑輪運(yùn)動(dòng)對(duì)于大鼠血管性癡呆導(dǎo)致的認(rèn)知障礙均有保護(hù)作用，其涉及的機(jī)制是通過上調(diào)DA 和5-HT 的水平[34]。規(guī)律的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以改善單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 和DA 水平來緩解大鼠焦慮樣行為[35]。因此，深入研究5-HT 系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)對(duì)運(yùn)動(dòng)改善社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣情緒的神經(jīng)機(jī)制具有重要意義。其機(jī)制是否受5-HT 在不同腦區(qū)整合的影響，也需要進(jìn)一步的探究。

中腦皮層和邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)異常是抑郁癥的關(guān)鍵病理區(qū)域，尤其是VTA-NAc-mPFC 神經(jīng)回路異常。VTA-NAcmPFC 神經(jīng)回路也是腦內(nèi)獎(jiǎng)賞環(huán)路，運(yùn)動(dòng)改善抑郁樣情緒，也可能是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)對(duì)于人類或者動(dòng)物來說是一種獎(jiǎng)賞，因?yàn)閷?shí)踐表明，運(yùn)動(dòng)能給人帶來愉快的感覺。以往的研究表明，抑郁癥通常伴有VTA 的DA 神經(jīng)元功能障礙，使NAc/mPFC 腦區(qū)DA 濃度和代謝率降低[36]。抑郁癥假說中涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體失調(diào)，但其機(jī)制目前仍不十分清楚，有可能抑郁癥并不是簡單的某一種神經(jīng)遞質(zhì)在特定腦區(qū)活動(dòng)變化，可能涉及向其他腦區(qū)投射并發(fā)揮作用。隨著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家們開始提出抑郁癥可能是因?yàn)樯窠?jīng)環(huán)路的紊亂。從mPFC 的谷氨酸能神經(jīng)元發(fā)出的興奮性軸突末稍與NAc 多棘神經(jīng)（MSNs）形成突觸，NAc 接收來自VTA 的DA 能輸入以及來自海馬和基底外側(cè)杏仁核谷氨酸能輸入。VTA 不但接受來自 PFC 谷氨酸能軸突末稍,而且也接受來自NAc 的GABA 能輸入。PFCNAc-VTA 環(huán)路在抑郁癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用[37]，這個(gè)環(huán)路失調(diào)可導(dǎo)致抑郁癥。抑郁癥可能是一種神經(jīng)環(huán)路障礙疾病，其發(fā)病可源于不同的腦區(qū)。運(yùn)動(dòng)作為一種獎(jiǎng)賞可能受中腦緣的獎(jiǎng)賞通路的調(diào)控，而抑郁癥也與獎(jiǎng)賞通路息息相關(guān)，但兩者關(guān)系的具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探究。

綜上，不同社會(huì)應(yīng)激模擬了人們由于社會(huì)挫敗、擁擠和隔離等導(dǎo)致的抑郁癥（圖1）。原有的藥物治療、心理治療等方式存在高成本、高復(fù)發(fā)率及高副作用的問題。因此，亟需尋找抑郁癥治療的新方法。運(yùn)動(dòng)作為一種低成本、易操作的身心健康促進(jìn)行為，其對(duì)抑郁癥防治效果得到了廣泛認(rèn)可。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有很多假說，單胺神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說受到廣泛認(rèn)可。運(yùn)動(dòng)改善抑郁癥是否受單胺神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控需要進(jìn)一步探究。抑郁癥假說中涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體失調(diào)，但抑郁癥的治療依然是難題，有可能抑郁癥并不是簡單的某一種神經(jīng)遞質(zhì)在特定腦區(qū)活動(dòng)變化，可能涉及向其他腦區(qū)投射并發(fā)揮作用。運(yùn)動(dòng)改善抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)假說是否也涉及腦區(qū)整合需要進(jìn)一步探究。

圖1 單胺神經(jīng)遞質(zhì)參與自主運(yùn)動(dòng)改善社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥樣情緒