針刺治療乳腺增生作用機(jī)制研究進(jìn)展

于 川 張 蕊

北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院針灸科，北京 101200

乳腺增生（mammary gland hyperplasia，MGH）是臨床最常見的良性乳腺疾病，是由于乳腺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)不同程度的增生和復(fù)舊不全致使乳腺結(jié)構(gòu)的紊亂[1]。MGH 臨床表現(xiàn)為乳房疼痛、乳腺?gòu)埩υ龈?、乳腺局限性增厚、結(jié)節(jié)伴或不伴乳頭溢液[2]。中醫(yī)學(xué)將本病歸為“乳癖”范疇。MGH 具有一定的惡變傾向，癌變率為2%～4%，是乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一[3]。由于現(xiàn)代生活的節(jié)奏增快，工作和競(jìng)爭(zhēng)壓力增加，MGH 發(fā)病率達(dá)70%～80%，且有增高及低齡化趨勢(shì)，影響女性身體及心理健康[4-5]。MGH 治療有口服激素類藥物、中藥、針灸、推拿和手術(shù)切除等多種方式，相比藥物療法，針刺治療MGH 具有明顯優(yōu)勢(shì)，總有效率達(dá)90%以上[6]。因針刺治療MGH 作用機(jī)制缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)，筆者結(jié)合近年來(lái)MGH 的病理機(jī)制，從針刺調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能、免疫功能、基因表達(dá)、血液循環(huán)、周圍神經(jīng)幾個(gè)方面論述，以期為將來(lái)深入研究提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)MGH 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及針刺治療MGH 穴位處方概述

中醫(yī)認(rèn)為乳癖的病因病機(jī)多為氣滯、血瘀、痰濕等凝結(jié)于乳房，阻塞經(jīng)絡(luò)，不通則痛。臨床證型多分為肝郁痰凝型和沖任失調(diào)型[7]。有學(xué)者對(duì)中醫(yī)體質(zhì)類型與MGH 相關(guān)性進(jìn)行meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、血瘀質(zhì)，特別是氣郁質(zhì)人群更易罹患MGH[8]。章玲等[9]基于關(guān)聯(lián)規(guī)則法分析MGH 選穴配伍規(guī)律，126篇文獻(xiàn)中使用頻次前3 位為膻中、乳根、期門，使用頻次前3 位的經(jīng)絡(luò)為足陽(yáng)明胃經(jīng)、任脈、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)。許凌雪等[10]對(duì)針灸治療MGH 取穴規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，118 篇文獻(xiàn)中使用頻率在前4 位穴位為膻中、阿是穴、乳根、足三里。楊啟帆等[11]分析針灸治療MGH的選穴規(guī)律，使用頻次較高的腧穴為太沖、膻中、三陰交、足三里、乳根，使用頻次較高的經(jīng)絡(luò)為足陽(yáng)明胃經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、任脈等。竇報(bào)敏等[12]基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)膻中、屋翳、足三里、肩井是針刺治療MGH 核心腧穴，多取足陽(yáng)明胃經(jīng)、任脈、足厥陰肝經(jīng)腧穴。從上述研究可以得出針刺治療MGH 穴位處方原則為胸部近部取穴和遠(yuǎn)道辨證取穴相結(jié)合，辨證取穴多以疏肝健脾為主，以達(dá)到標(biāo)本兼顧之效果。

2 針刺治療MGH 相關(guān)機(jī)制研究

一般認(rèn)為MGH 與乳腺癌具有共同的致病危險(xiǎn)因素，因此，精神創(chuàng)傷、不良性格、高脂高蛋白飲食、乳腺癌家族史、較短的母乳喂養(yǎng)時(shí)間、內(nèi)分泌失調(diào)等導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病重要因素，也是MGH 致病的協(xié)同因素[13-14]。針刺可從內(nèi)分泌功能、免疫功能、基因表達(dá)、血液循環(huán)等方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，達(dá)到治療目的。

2.1 針刺調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能

乳腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)所分泌的激素調(diào)控器官之一，受多種激素調(diào)控，雌激素（estrogen，E）和雌激素受體（estrpgen receptor，ER）、孕激素（progesterone，P）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）、催乳素（prolactin，PRL）和催乳素受體（prolactin receptor，PRLR）相結(jié)合，調(diào)節(jié)乳腺細(xì)胞的增殖和凋亡，E、PRL 水平升高、E 與P比例失常均可導(dǎo)致乳腺組織增生[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)MGH 模型大鼠血雌二醇（estradiol，E2）、P 和PRL 含量，可改善乳腺腺泡和乳腺組織導(dǎo)管擴(kuò)張，進(jìn)而治療MGH[17]。

針刺對(duì)內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)作用有著不同的研究結(jié)論。趙嫻等[18]針刺MGH 模型大鼠天宗、肝俞、足三里、膻中、屋翳、合谷，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清E2、P、PRL 水平，免疫組化法檢測(cè)乳腺組織PRLR、ER、PR 陽(yáng)性表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)針刺可降低大鼠血清E2、PRL 水平，升高P 水平，抑制PRL 與PRLR 結(jié)合，降低ER、PR 表達(dá)，促使MGH 組織復(fù)舊，優(yōu)于空白對(duì)照。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，針刺配合中藥湯劑可降低MGH患者血清E2和PRL 含量，提高P 含量[19-20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，針刺前后MGH 患者的E2、P、PRL 中任何一種或比例未有明顯變化[21]。ER 分為雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ），E2與ERα 結(jié)合，使乳腺細(xì)胞高效增生，E2與ERβ 結(jié)合產(chǎn)生抑制效應(yīng)。E 產(chǎn)生的增殖效應(yīng)與ERα 和ERβ 的比例有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可抑制MGH 模型大鼠E2與ER 結(jié)合，降低乳腺組織對(duì)E2的敏感性，下調(diào)ERα 表達(dá)和上調(diào)ERβ 表達(dá)[22]。電針豐隆、足三里、三陰交可降低E2水平，下調(diào)大鼠卵巢組織ERβ 的高表達(dá)，從而調(diào)節(jié)血清E2活性[23]。E 激活的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）信號(hào)通路在乳腺癌細(xì)胞增殖和凋亡中具有重要作用，針刺MGH 大鼠膻中和三陰交穴，可抑制MARK 信號(hào)通路，減少乳腺小葉腺泡數(shù)、腺泡腔直徑及導(dǎo)管直徑[24-26]。

針刺局部取穴可直接促進(jìn)乳房組織的氣血運(yùn)行暢通，針刺部位的機(jī)械信號(hào)可轉(zhuǎn)換為生物電信號(hào)，活躍乳腺組織的生理功能，進(jìn)而改變病理狀態(tài)。足陽(yáng)明胃經(jīng)和足太陰脾經(jīng)均循行過乳房，脾胃失和，痰濁內(nèi)生，壅塞經(jīng)絡(luò)，則發(fā)生乳癖，從經(jīng)絡(luò)循行的角度，脾胃經(jīng)穴位對(duì)乳癖有治療作用?！芭右愿螢橄忍臁?，肝主疏泄氣機(jī)，條暢情志，肝氣郁而不達(dá)，氣機(jī)滯而不暢，則血凝而壅滯。E 可通過5-羥色胺系統(tǒng)對(duì)情緒產(chǎn)生影響[27]。月經(jīng)期前是E 水平不穩(wěn)定的階段之一，臨床不少醫(yī)家治療MGH 都從疏肝解郁入手，提示針刺疏肝解郁的穴位可能通過調(diào)整E 水平以達(dá)到舒調(diào)氣機(jī)、調(diào)暢情志的作用。沖任二脈與乳房關(guān)系密切，沖任之氣血，上行為乳汁，下行為經(jīng)水，乳腺氣血受沖任調(diào)節(jié)。針刺下腹關(guān)元、氣海等調(diào)節(jié)沖任的穴位治療MGH可取得較好效果[28]。調(diào)補(bǔ)沖任針灸法能夠顯著改善患者卵巢功能，促進(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)趨于穩(wěn)定平衡[29]。綜合上述研究，針刺局部穴位配合辨證取穴，可對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善增生組織。同時(shí)提示針刺對(duì)MGH 調(diào)節(jié)可能不在單一激素水平變化，可能對(duì)多種激素共同調(diào)節(jié)，還可在分子水平上調(diào)節(jié)多種激素受體表達(dá)和信號(hào)通路，從內(nèi)分泌系統(tǒng)多層面進(jìn)行調(diào)節(jié)，以抑制乳腺組織的過度增殖。

2.2 針刺調(diào)節(jié)免疫功能

激素分泌紊亂常伴隨免疫功能的變化，免疫功能的穩(wěn)定依賴于CD4+和CD8+兩種細(xì)胞維持一定比例，CD4+/CD8+比值異常是乳腺癌患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[30]。MGH 患者CD4+低于正常值，CD8+高于正常值，兩者的比值低于正常值。郭新榮等[31]電針MGH 大鼠天宗、肝俞、足三里、屋翳、膻中、三陰交，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)大鼠血T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。發(fā)現(xiàn)電針可調(diào)節(jié)MGH大鼠T 淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，改善乳房外觀及乳腺組織形態(tài)。E2異常增多可導(dǎo)致免疫因子白細(xì)胞介素-2 降低和腫瘤壞死因子-α 升高。針刺可提高人體白細(xì)胞介素-2 含量、降低腫瘤壞死因子-α 含量，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[32]。張衛(wèi)華等[33]發(fā)現(xiàn)，針刺可提高M(jìn)GH 大鼠白細(xì)胞介素-2 含量﹑降低腫瘤壞死因子-α 含量，促進(jìn)增生乳腺組織恢復(fù)。提示針刺可能通過調(diào)節(jié)免疫分子含量及比值，提高乳腺細(xì)胞的自身修復(fù)能力，以有助于增生乳腺組織恢復(fù)正常。從中醫(yī)角度講，針刺通過疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng)，激發(fā)人體正氣，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，以達(dá)到治病目的。

2.3 針刺調(diào)節(jié)基因表達(dá)

乳腺組織規(guī)整源于乳腺細(xì)胞在增殖與凋亡之間維持一定的平衡。乳腺細(xì)胞增殖和凋亡失衡，過度增殖或凋亡減退則易形成MGH。細(xì)胞凋亡受B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、p53、p16 等多種基因控制。Bcl-2 可抑制細(xì)胞凋亡[34]。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可抑制Bcl-2 表達(dá)，通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡而減少乳腺組織過度增生[35]。徐慶鑫等[36-37]發(fā)現(xiàn)針刺膻中、足三里、太沖可調(diào)節(jié)MGH 大鼠乳腺組織內(nèi)的促凋亡基因、死亡受體、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的mRNA 表達(dá)，促進(jìn)乳腺細(xì)胞凋亡，使乳腺組織恢復(fù)正常。上述研究提示，針刺可通過調(diào)節(jié)乳腺細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而調(diào)節(jié)乳腺組織形態(tài)。

2.4 針刺調(diào)節(jié)血液循環(huán)

對(duì)乳房供血的動(dòng)脈主要有腋動(dòng)脈分支、胸內(nèi)動(dòng)脈和肋間動(dòng)脈后支，乳腺靜脈引流從臂叢開始直至乳暈周圍。乳房的動(dòng)脈和靜脈血管數(shù)量和血流量是可變的。高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子可促進(jìn)乳腺組織生成新的周圍血管。過多的E 可通過新生成的血管作用于乳腺組織，促進(jìn)乳腺組織增生。研究顯示，針刺膻中、足三里、太沖，可以降低MGH 大鼠血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子含量[38]。有學(xué)者觀察針刺可降低MGH 患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子水平[18]。針刺可有效減少M(fèi)GH 增生區(qū)域的血流信號(hào)，改變?nèi)橄俳M織的血管形狀和數(shù)目[39]。上述研究提示，針刺可通過減少乳腺組織血管生成因子含量，降低乳腺組織外周的新生血管數(shù)量，降低血液流量而改善增生乳腺組織。

2.5 針刺調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)纖維通過產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，以調(diào)整所支配組織的代謝活動(dòng)，進(jìn)而影響組織結(jié)構(gòu)和生理變化。乳腺組織受第2～6 肋間神經(jīng)的支配，研究顯示，切斷相應(yīng)的肋間神經(jīng)，乳腺組織中ER 和PR mRNA 含量顯著下降，與正常組存在明顯差別[40]。膻中穴下有第4肋間神經(jīng)、乳根穴下有第5 肋間神經(jīng)，期門穴下有第6 肋間神經(jīng)，針刺胸部局部穴位可直接調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，改善乳腺組織形態(tài)。

3 小結(jié)

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度認(rèn)為內(nèi)分泌、免疫功能失調(diào)等是MGH 發(fā)病的重要原因之一，針刺局部結(jié)合疏肝解郁、健脾化痰、調(diào)和沖任辨證治療，可取得較好效果。從內(nèi)分泌角度，針刺可調(diào)節(jié)多種激素水平、激素受體的表達(dá)及信號(hào)通路；從免疫角度，針刺可通過調(diào)節(jié)免疫分子含量，提高乳腺細(xì)胞的修復(fù)能力；從基因角度，針刺可調(diào)節(jié)乳腺細(xì)胞的凋亡基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；從組織學(xué)角度，針刺可抑制乳腺組織生成新生血管，改善乳腺血液供應(yīng)，還可直接調(diào)節(jié)乳腺外周神經(jīng)，進(jìn)而改善MGH。乳腺受下丘腦-垂體-卵巢軸來(lái)調(diào)控，目前研究多為單一機(jī)制研究，中醫(yī)學(xué)注重整體觀念，未來(lái)應(yīng)從多角度、多層次、多靶點(diǎn)形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體系來(lái)開展研究，如腧穴-中樞-外周機(jī)制、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫機(jī)制等，并要加強(qiáng)針刺治療不同證型MGH 的臨床研究機(jī)制，為針刺治療MGH 提供規(guī)范治療方案及理論依據(jù)和高質(zhì)量證據(jù)支持。