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    含梔子治療抑郁方劑的療效及安全性Meta分析

    2024-01-25 10:28:30孔令婕馬亞潔陶偉偉
    生物加工過程 2024年1期
    關(guān)鍵詞:梔子西藥異質(zhì)性

    孔令婕, 馬亞潔,陶偉偉

    (1.正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023)

    抑郁癥(depression)是以持續(xù)低落情緒為主要癥狀的精神類疾病,長期困擾著患者的心理和生理健康[1]。近年來,抑郁癥患者占比越來越高,給個(gè)人、家庭乃至社會(huì)都帶來了巨大壓力,已成為全社會(huì)重點(diǎn)關(guān)注的問題之一[2-5]。抑郁癥的發(fā)病與多種因素有關(guān),對應(yīng)治療的藥物方法也十分多樣。

    常用的治療抑郁癥的西藥主要有:三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑和四環(huán)類抗抑郁藥等[6]。西藥治療抑郁癥存在起效慢、療效低、依賴性大、副反應(yīng)多、易出現(xiàn)耐受性以及停藥后反彈大的問題。而中藥多成分、多靶點(diǎn)和多系統(tǒng)共同作用于人體以及個(gè)體化論治法具有顯著優(yōu)勢,因此,中藥治療抑郁癥現(xiàn)已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)[7-8]。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn):中藥可以有效改善患者的抑郁程度,并降低西藥不良反應(yīng)的發(fā)生率并提高西藥的耐受性。梔子作為傳統(tǒng)的中藥材之一,以梔子和越鞠丸為代表的含梔子治療抑郁癥方(簡稱含梔子方)對中藥治療抑郁癥中具備一定的實(shí)驗(yàn)研究[10-15],以及臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的基礎(chǔ)[16-53]。

    Meta分析(Meta-analysis)是綜合若干研究所得信息,通過結(jié)合相關(guān)研究,提高分析以及統(tǒng)計(jì)能力,以獲得更精確的評價(jià)和評估[54]。筆者旨在通過以Meta分析系統(tǒng)評價(jià)含梔子方臨床治療抑郁癥的療效及安全性,以期為其在今后的臨床用藥提供參考依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 文獻(xiàn)納入的標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 研究類型與對象

    納入的文獻(xiàn)均是已公開發(fā)表的含梔子方的治療抑郁癥的,并且是臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)方面的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)中涉及參與臨床試驗(yàn)的患者均明確患有抑郁癥,且符合公認(rèn)的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。對參與臨床試驗(yàn)的研究對象在性別、年齡以及合并癥等方面不加以限定,其他因素如:性別、年齡等對研究結(jié)果無決定性影響。

    1.1.2 干預(yù)、對照的措施

    試驗(yàn)組為單用含梔子方(制劑類型不限),或者是含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥;對照組為以單用西藥治療抑郁癥。試驗(yàn)組與對照組治療抑郁癥作用有顯著性差異,但對其中藥藥物組成、服用劑量以及給藥方法等方面不加以限定,但須與對照組用藥療程一致。

    1.1.3 臨床結(jié)局的指標(biāo)

    納入文獻(xiàn)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)主要包括:總有效率(人數(shù))、漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD)以及不良反應(yīng)的發(fā)生率,所有文獻(xiàn)均要包括一個(gè)或者多個(gè)主要結(jié)局指標(biāo),否則該文獻(xiàn)不予納入。

    1.2 排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)

    排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)包括:重復(fù)文獻(xiàn)只留1篇;文獻(xiàn)不涉及以含梔子方治療抑郁癥的內(nèi)容;缺乏西藥治療抑郁癥對照組的含梔子方隨機(jī)對照試驗(yàn);非臨床試驗(yàn)研究,試驗(yàn)對象為動(dòng)物;含梔子方與其他有抑郁癥治療方聯(lián)用作為試驗(yàn)組的干預(yù)措施;內(nèi)容完整性差、結(jié)果選擇性報(bào)告以及文獻(xiàn)包含數(shù)據(jù)不符合設(shè)定的提取標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3 檢索策略

    檢索數(shù)據(jù)庫:中國知識(shí)資源總庫、萬方數(shù)據(jù)學(xué)術(shù)論文總庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫以及Web of Science和Pubmed等檢索數(shù)據(jù)庫。

    檢索關(guān)鍵詞:抑郁癥、梔子及中藥等。

    納入文獻(xiàn)類型:數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的學(xué)術(shù)期刊論文、學(xué)位論文和會(huì)議論文等文獻(xiàn)。

    檢索日期:從建庫起至2020年4月20日。

    1.4 文獻(xiàn)篩選、資料的提取

    文獻(xiàn)納入與排除須要嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定好的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

    制定的提取基本內(nèi)容包括:作者、發(fā)表年份、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療程、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)(總有效率、HAMD評分和不良反應(yīng)的發(fā)生率)。

    1.5 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的評估

    評估原則:隨機(jī)序列產(chǎn)生;分配隱藏;采用盲法分配與安排參加臨床試驗(yàn)的對象和治療方案的實(shí)施者;采用盲法安排的研究結(jié)果測量;結(jié)局資料的完整性;選擇性結(jié)局報(bào)告;其他偏倚來源[55]。

    對納入的文獻(xiàn)作出偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”(-)、“不清楚”(?)以及“低”(+)風(fēng)險(xiǎn)的判定。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    Meta分析將采用Revman 5.3軟件對按提取標(biāo)準(zhǔn)提取的結(jié)局指標(biāo)資料進(jìn)行分析。

    離散型變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)表示并計(jì)算95%的置信區(qū)間(CI);連續(xù)型變量采用均方差(MD)表示并計(jì)算95%的CI[56]。

    各研究間同質(zhì)性(P≥0.05,異質(zhì)性指數(shù)(I2)<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,研究間異質(zhì)性(P<0.05,I2≥50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[56]。若異質(zhì)性過大,須進(jìn)行異質(zhì)性來源分析。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選的結(jié)果

    檢索3個(gè)數(shù)據(jù)庫,共獲得372篇臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的中文文獻(xiàn),保留1篇重復(fù)文獻(xiàn),初步得到文獻(xiàn)236篇。按照排除標(biāo)準(zhǔn),初步篩除180篇文獻(xiàn),得到剩余文獻(xiàn)56篇。篩除不符合預(yù)先定好資料提取表內(nèi)容的文獻(xiàn)18篇,最終共獲得文獻(xiàn)38篇(圖1)。

    圖1 文獻(xiàn)篩選的流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

    2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

    最終納入文獻(xiàn)[16~53]共38項(xiàng)研究,其中單用含梔子方與單用西藥對照試驗(yàn)有17項(xiàng)[16-32];含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥對照試驗(yàn)有21項(xiàng)[33-53]。共納入3 960例患者,其中,單用含梔子方與單用西藥對照試驗(yàn)有1 599例[16-32],含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥對照試驗(yàn)有2 361例[33-53];最大樣本量為302[23],最小樣本量為56[21,33]。其中,原發(fā)性抑郁癥患者有1 627例[16-17,19-20,27,29-34,38,45,47,51-52],繼發(fā)性抑郁癥包括老年抑郁患者152例[18,28],腦卒后的抑郁癥患者1 038例[21,36-37,40-43,46,49-50],糖尿病伴抑郁癥患者208例[22,25,35],老年高血壓伴抑郁癥患者382例[23-24],產(chǎn)后抑郁癥患者114例[26],強(qiáng)直性脊柱炎伴抑郁癥患者101例[39],更年期抑郁癥患者248例[44,48]以及乙肝伴抑郁癥患者90例[53]。

    納入對象的HAMD評分集中在8~24分,即含梔子方主要對輕中度抑郁癥患者有效。試驗(yàn)組單用含梔子方的干預(yù)措施包括:湯劑(丹梔溫膽湯加減[43]、加味梔子豉湯[47]等)、散劑(丹梔逍遙散及其加減[21-22,24,26,30,39,45]等)和膠囊(加味逍遙膠囊[19,52]等)以及顆粒(舒肝顆粒[16,35-38,42,44,48]、解郁安神顆粒[40,46,49]等)等。對照組單用西藥的干預(yù)措施主要有:帕羅西汀[16,27,33,46,51]、西酞普蘭[18,21,28,38,42-43]、氟西汀[20,24-26,29,31,34,40,47,50]、黛力新[37,48]及舍曲林[19,23,30,52]等(表1~2)。

    表1 納入單用含梔子方與單用西藥研究文獻(xiàn)的基本特征

    表2 納入含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥研究文獻(xiàn)的基本特征

    2.3 質(zhì)量評價(jià)方法

    對納入的38個(gè)研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),見圖2~3。由圖2~3可知:15項(xiàng)研究均采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[16,18,35,37-39,41-42,44,48-53];1項(xiàng)研究采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法分組[23];1項(xiàng)研究采用SAS軟件隨機(jī)分組[31];6項(xiàng)研究采用就診或入組順序方法分組[19,25,29,32-33,43];其余均提到“隨機(jī)”,但未給出具體分組方法。有4項(xiàng)研究報(bào)道采用盲法[16,19,32,52],其余均未明確報(bào)道[17-18,20-31,33-51,53]。

    圖2 單用含梔子方與單用西藥文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Fig.2 Quality evaluation of references of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

    圖3 含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Fig.3 Quality evaluation of references of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

    2.4 Meta分析結(jié)果

    2.4.1 臨床有效率

    對納入研究的文獻(xiàn)以臨床療效的有效率作為結(jié)局指標(biāo)之一,有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。Meta分析中納入數(shù)據(jù)為試驗(yàn)組與對照組各組總?cè)藬?shù)以及各組總有效人數(shù),總有效人數(shù)=治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù)。

    納入的15項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了單用含梔子方作為試驗(yàn)組、單用西藥治療抑郁癥作為對照組(圖4)。由圖4可知:納入各研究間異質(zhì)性較小(P=0.09,I2=35%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:單用含梔子方臨床治療的有效率[RR=1.15,95%CI(1.10,1.21);P<0.000 01]要優(yōu)于單用西藥治療抑郁癥的有效率。

    圖4 單用含梔子方對比單用西藥治療抑郁癥臨床有效率的森林圖Fig.4 Forest plot of clinically effective of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

    圖5 含梔子方聯(lián)用西藥對比單用西藥治療抑郁癥臨床有效率的森林圖Fig.5 Forest plot of clinically effective of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

    納入的20項(xiàng)研究文獻(xiàn)關(guān)于含梔子方聯(lián)用西藥對比單用西藥治療抑郁癥的臨床有效率,各研究間存在異質(zhì)性差異較小(P=0.23,I2=18%),故Meta分析采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖4~5。由圖4~5可知:含梔子方聯(lián)用西藥臨床有效率[RR=1.23,95%CI(1.18,1.28);P<0.000 01]要明顯優(yōu)于單用西藥治療抑郁癥的有效率。

    單用含梔子方以及含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥的臨床有效率都要優(yōu)于單用西藥治療抑郁癥的對照組,且對照組與試驗(yàn)組兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示含梔子方具有一定的臨床療效。

    2.4.2 HAMD評分結(jié)果

    含梔子方聯(lián)用西藥作為治療組藥物,單用西藥治療抑郁癥作為對照組藥物的16篇文獻(xiàn)中,文獻(xiàn)[24]未體現(xiàn)具體給藥治療后的HAMD評分,剩余15項(xiàng)研究治療結(jié)束后的HAMD評分比較情況顯示:各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=87%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖6。由圖6可知:單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥對于降低HAMD評分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單用含梔子方能有效降低HAMD評分[MD=-1.79,95%CI(-2.84,-0.74);P=0.000 8]。

    圖6 單用含梔子方對比單用西藥的HAMD評分的森林圖Fig.6 Forest plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

    15項(xiàng)[33-34,36-38,40,42-44,46-48,50-51,53]研究報(bào)告了含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥與單用西藥治療抑郁癥治療結(jié)束后HAMD評分的比較情況,各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖7。由圖7可知:含梔子方聯(lián)用西藥對比單用西藥治療抑郁癥,含梔子方聯(lián)用西藥較能顯著降低HAMD評分[MD=-5.14,95%CI(-6.57,-3.70);P<0.000 01], 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    圖7 含梔子方聯(lián)用西藥對比單用西藥的HAMD評分的森林圖Fig.7 Forest plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

    分析降低HAMD評分方面,試驗(yàn)組單用含梔子方以及含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥都要優(yōu)于單用西藥治療抑郁癥的對照組,且對照組與試驗(yàn)組兩者差異且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示含梔子方具有一定的臨床療效。

    2.4.3 不良反應(yīng)的結(jié)果

    納入的文獻(xiàn)中有25篇報(bào)道了含消化不良、便秘、頭暈頭痛、失眠及惡心等輕微的不良反應(yīng)癥狀,輕微不良反應(yīng)在服藥一段時(shí)間后,均能夠得到緩解。13篇文獻(xiàn)[18,22,25,27,34,39-40,44-46,49-50,53]未報(bào)告有不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究報(bào)道了有發(fā)生1例心動(dòng)過速[19]以及對照組發(fā)生1例一過性心悸[42]、1例昏厥[19]和6例震顫[23]等其他較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)(表3~4)。

    表3 單用含梔子方與單用西藥的不良反應(yīng)記錄

    表4 含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥的不良反應(yīng)記錄

    納入的10項(xiàng)單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥比較的文獻(xiàn)報(bào)道了2組不良反應(yīng)的發(fā)生,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.51,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖8。由圖8可知:單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥發(fā)生不良反應(yīng)情況的兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單用含梔子方時(shí),不良反應(yīng)的發(fā)生率[RR=0.12,95%CI(0.07,0.23);P<0.000 01]低于單用西藥治療抑郁癥的發(fā)生率。

    圖8 單用含梔子方與單用西藥不良反應(yīng)的森林圖Fig.8 Forest plot of adverse reactions of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

    納入的11項(xiàng)研究為含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥與單用西藥治療抑郁癥比較兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.81,I2=0),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖9。由圖9可知:含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥發(fā)生不良反應(yīng)的概率[RR=0.47,95%CI(0.32,0.69);P=0.000 1]要低于單用西藥治療抑郁癥發(fā)生不良反應(yīng)的概率。

    圖9 含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥不良反應(yīng)的森林圖Fig.9 Forest plot of adverse reactions of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

    單用含梔子方以及含梔子方聯(lián)用西藥治療抑郁癥發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)和癥狀的嚴(yán)重程度均低于單用西藥治療抑郁癥的例數(shù),且試驗(yàn)組單用含梔子方與對照組單用西藥兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示含梔子方臨床使用安全性較高。

    2.4.4 發(fā)表偏倚

    對于結(jié)局指標(biāo)HAMD而言,無論是單用含梔子方和單用西藥治療抑郁癥,還是含梔子方聯(lián)用西藥和單用西藥治療抑郁癥兩組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí),各研究間異質(zhì)性較大,且納入的研究數(shù)均大于10個(gè),故通過漏斗圖(圖10~11)初步判斷是否發(fā)生偏倚,即單用含梔子方與單用西藥降低HAMD的漏斗圖。由圖10~11可知:散點(diǎn)較為集中分布在漏斗圖上半部分,提示各研究樣本量較大,精密度較高。由圖11可知:部分散點(diǎn)分布在漏斗圖下半部分,提示這些研究的樣本量較小,精確度較低。此外,兩者散點(diǎn)均不對稱分布在等效線兩側(cè),提示納入的研究存在發(fā)表偏倚,即有陰性結(jié)果未發(fā)表的可能。

    圖10 單用含梔子方與單用西藥降低HAMD的漏斗圖Fig.10 Funnel plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

    圖11 含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥降低HAMD的漏斗圖Fig.11 Funnel plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

    針對HAMD評分結(jié)局指標(biāo),各研究間異質(zhì)性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗圖進(jìn)行初步分析,發(fā)現(xiàn)兩組散點(diǎn)不對稱分布在等效線兩側(cè)。因此,雖然單用含梔子方以及含梔子方聯(lián)用西藥在治療抑郁癥方面對比單用西藥治療抑郁癥在提高臨床有效率、降低HAMD評分以及減輕、減少不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)和癥狀方面具有顯著優(yōu)勢,一定程度上驗(yàn)證了含梔子方在臨床使用過程中具有較好的療效和較高的安全性。

    3 結(jié)論

    根據(jù)已公開發(fā)表關(guān)于含梔子方作為治療組以及單用西藥作為對照組治療抑郁癥的臨床研究文獻(xiàn),對含梔子方的臨床療效以及安全性采用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。結(jié)果顯示:含梔子方的臨床療效好、使用安全性較高。其中,結(jié)局指標(biāo)之一HAMD的Meta分析結(jié)果顯示:各研究間異質(zhì)性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗圖進(jìn)行初步分析,發(fā)現(xiàn)兩組散點(diǎn)不對稱分布在等效線兩側(cè)。因此,雖然單用含梔子方以及含梔子方聯(lián)用西藥在治療抑郁癥方面在臨床使用過程中具有較好的療效和較高的安全性,但本研究所納入文獻(xiàn)的對照試驗(yàn)涉及的研究對象及治療方案等較為復(fù)雜,且均未明確闡述含梔子方治療抑郁癥的機(jī)制,因此,本研究結(jié)果仍需進(jìn)一步探討。

    本研究的局限性還有:1)納入研究文獻(xiàn)之間異質(zhì)性受參與試驗(yàn)對象存有差異的影響。試驗(yàn)對象年齡、病程等基本情況均不相同,存在明顯差異。2)干預(yù)措施多樣且不一致。3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究納入文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)對象均為中國居民,一定程度上存在體質(zhì)上的偏倚。部分文獻(xiàn)隨機(jī)化對照試驗(yàn)未具體說明隨機(jī)化方法會(huì)造成選擇偏倚。只有少部分研究提及盲法,若沒有采用研究者和參與者以及結(jié)局評估的雙盲,會(huì)造成表現(xiàn)和檢測的偏倚。4)樣本量小,精確度低。在含梔子方聯(lián)用西藥與單用西藥降低HAMD的漏斗圖中,部分散點(diǎn)分布在漏斗圖下半部分。5)數(shù)據(jù)完整性較差。由于抑郁癥治療周期較長,須要研究人員隨訪時(shí)間較長,可能存在隨訪缺失的情況。

    目前,對于含梔子方治療抑郁癥的臨床對照試驗(yàn)研究數(shù)量十分可觀,但研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。在西藥治療抑郁癥過程中出現(xiàn)較多不良反應(yīng)以及不斷完善西醫(yī)對于抑郁癥治療情況下,中醫(yī)藥的“整體觀”,“辨證施治”思想以及中藥“多環(huán)節(jié)、多層次和多靶點(diǎn)”整合調(diào)節(jié)作用的獨(dú)特優(yōu)勢,對于抑郁癥的認(rèn)識(shí)、預(yù)防及診治勢必是一種有益且必要的補(bǔ)充。通過Meta分析對更多高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究,可以為更加準(zhǔn)確且科學(xué)地評價(jià)含梔子方治療抑郁癥的臨床療效和安全性提供更可靠的數(shù)據(jù)資料。

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