中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與牙周炎的相關(guān)性及其發(fā)病機制研究

宋海瑞,孫 剛 綜述 黨玉蘭 審校

牙周炎是一種多種因素參與的牙齦、牙周膜、牙骨質(zhì)和牙槽骨等牙周支撐組織的慢性非特異性、感染性疾病[1]。牙周炎主要由厭氧革蘭氏陰性菌感染引起,全球發(fā)病率高達20%～50%,已位列全球第六大疾病,是最常見的炎癥性疾病之一,各年齡段人群均可發(fā)病[2]。牙周細(xì)菌及其誘發(fā)的炎癥介質(zhì)可到達包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的牙齒遠(yuǎn)隔器官并引發(fā)多種病理學(xué)變化[3]。有研究發(fā)現(xiàn),牙周炎與包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的57種全身性疾病存在相關(guān)性[1]。本文主要對牙周炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性及可能發(fā)病機制進行綜述。

1 牙周炎與口腔菌群

口腔是人體微生物定植生存的重要生態(tài)區(qū),口腔中的微生物非常多樣化[3]。生理狀態(tài)下,人類口腔內(nèi)共定植770余種細(xì)菌,包括乳桿菌屬、鏈球菌屬、真桿菌屬及梭桿菌屬等,其中大部分屬于革蘭氏陽性菌[4]?？谇粌?nèi)的有益菌群有助于穩(wěn)定各菌群間平衡,抑制外來微生物增殖及維持口腔內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[5,6],在牙齒表面形成生物膜或牙菌斑。在多種因素作用下,如果占主導(dǎo)地位的有益菌群不斷減少,牙菌斑內(nèi)革蘭氏陰性厭氧菌比例不斷增高,嚴(yán)重破壞口腔正常生態(tài)平衡,發(fā)生牙周炎等口腔疾病[7]。牙周炎患者口腔內(nèi)最常定植的致病菌為牙齦卟啉單胞菌、聚集桿菌放線菌、密螺旋體齒狀桿菌和梭桿菌等,雖然這些革蘭氏陰性菌也存在于健康人口腔中,但牙周炎發(fā)病狀態(tài)下數(shù)量會顯著增多,表明牙周炎的發(fā)病機制不但與細(xì)菌感染有關(guān),還有其他機制參與其中[8]。

2 腦卒中與牙周炎

Hsu等[1]對臺灣健康保險研究數(shù)據(jù)庫中診斷牙周炎的患者進行研究,將健康人群作為對照組,并與試驗組進行1∶1匹配,兩組在年齡、收入、城市化水平等方面無明顯差異,采用Kaplan-Meier生存曲線顯示牙周炎患者腦卒中總發(fā)病率明顯高于對照組,是對照組的2.14倍(95%CI:2.09～2.19)。對年齡、性別、收入和并發(fā)癥進行分層比較后發(fā)現(xiàn),試驗組較對照組腦卒中的發(fā)病風(fēng)險更高,證明年齡是發(fā)病的重要因素。研究結(jié)果還顯示牙周炎患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險是口腔健康人群的2.47倍。

牙周炎可能通過多種直接和間接病理學(xué)途徑增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險。牙周炎發(fā)病后,繼發(fā)的炎癥反應(yīng)多以局部釋放C反應(yīng)蛋白、金屬蛋白酶、白介素-1、白介素-6、白介素-10和腫瘤壞死因子為標(biāo)志[9,10]。有研究發(fā)現(xiàn),多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生后會加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的動脈粥樣硬化病變[11],說明牙周炎與機體內(nèi)這些炎癥標(biāo)志物水平升高密切相關(guān),炎癥標(biāo)志物是腦卒中的間接危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌作為最常見的牙周致病菌之一,產(chǎn)生的脂多糖進入血液循環(huán)后,可加速巨噬細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞因子,啟動機體免疫反應(yīng)[12]。同時牙周病原體產(chǎn)生的粘多糖進入血管內(nèi),經(jīng)體循環(huán)到達血管壁,促進血管壁上膽固醇和鈣質(zhì)水平增高,加重動脈粥樣硬化而增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險[13]。牙周炎還可增高心房纖顫、肥胖、腎功能異常、焦慮和痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險,這些均是腦卒中的常見危險因素,可能也是腦卒中發(fā)病率增高的原因。以上均說明免疫反應(yīng)在缺血性腦卒中病理過程中可發(fā)揮重要作用。

3 顱內(nèi)動脈瘤和牙周炎

一項研究將102例未破裂顱內(nèi)動脈瘤和64例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血住院患者作為研究對象,同時選取340例無動脈瘤及腦出血患者作為對照組,對兩組口腔健康狀況進行調(diào)查,并進行13年的隨訪。邏輯回歸模型結(jié)果表明,在調(diào)整已知危險因素后,重度牙周炎與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病存在相關(guān)性(OR:5.99,95%CI:2.6～13.8,P<0.001)[14]。本研究通過Cox回歸分析模型發(fā)現(xiàn),重度牙周炎可增高動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病風(fēng)險(HR:14.3,95%CI:1.5～135.9,P=0.020)[14],說明重度牙周炎與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病存在一定的相關(guān)性,臨床應(yīng)引起高度重視。

有研究發(fā)現(xiàn),牙周炎促發(fā)顱內(nèi)動脈瘤形成及破裂可能與炎癥機制和微生物暴露在內(nèi)的多種病理機制相關(guān)[15]。一項病理學(xué)研究顯示,炎癥細(xì)胞浸潤可存在于未破裂的動脈瘤壁及破裂后早期干預(yù)的動脈瘤壁中,且炎癥細(xì)胞浸潤動脈瘤壁的時間早于動脈瘤發(fā)生破裂的時間[16]。所有顱內(nèi)動脈瘤都有輕度動脈粥樣硬化改變,重度動脈粥樣硬化病變在顱內(nèi)動脈瘤中也不罕見[17]。一項動物實驗表明,牙周病原體進入血液循環(huán)中后,會主動侵入動脈管壁中,侵入動脈管壁的牙周病原體成為動脈粥樣硬化的潛在誘發(fā)因素[18]。另有一項研究發(fā)現(xiàn),人體動脈粥樣硬化斑塊中已發(fā)現(xiàn)仍有生物活性的牙周細(xì)菌,如牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌和密螺旋體等[19],同時有50%的人類破裂動脈瘤壁組織上存在口腔病原體的脫氧核糖核酸[20]。表明牙周細(xì)菌感染和動脈瘤形成及破裂存在流行病學(xué)聯(lián)系。

牙齦卟啉單胞菌是最常見的牙周致病菌之一,可在人巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中持續(xù)保持生物活性。感染牙齦卟啉單胞菌的巨噬細(xì)胞浸潤動脈管壁后,在誘導(dǎo)下生成促炎癥細(xì)胞因子[5]。有研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌可改變樹突細(xì)胞的功能,表現(xiàn)為感染牙齦卟啉單胞菌的樹突細(xì)胞可更多分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9,其主要作用是降解血管膠原蛋白[21]。另外,牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的脂多糖會激活Toll樣受體,通過在動脈壁內(nèi)表達觸發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子的激活,而核轉(zhuǎn)錄因子是動脈瘤形成過程中炎癥重塑的重要介質(zhì)[22]。表明牙齦卟啉單胞菌通過加劇動脈管壁局部炎癥反應(yīng)和過度降解血管膠原蛋白的途徑,會加速形成動脈瘤[5]。

除上述機制外,牙周細(xì)菌還可能通過促發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙加速動脈瘤壁變性,是引發(fā)與動脈瘤壁變性相關(guān)的脂質(zhì)聚積、管腔血栓形成和炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[23,24]。證明牙周致病菌會頻繁出現(xiàn)在動脈瘤壁和動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)等血管疾病好發(fā)部位。

4 偏頭痛和牙周炎

慢性牙周炎和偏頭痛存在相關(guān)性,但具體發(fā)病機制仍不完全明確[25]。一項研究選取臺灣健康保險研究數(shù)據(jù)庫的慢性牙周炎患者為研究對象,并選擇年齡、性別、月收入、城市化率等匹配的口腔健康者作為對照組,每組68 282例,通過13年的隨訪比較兩組人群偏頭痛首次發(fā)病率,結(jié)果顯示,慢性牙周炎患者偏頭痛的發(fā)病率明顯高于對照組,慢性牙周炎患者偏頭痛的發(fā)病風(fēng)險是健康人群的2.2倍[25]。

幽門螺桿菌是最常見的感染性病原體之一,感染率超過50%,多寄居在牙齒生物膜和唾液中[26]。一項薈萃分析顯示,903例偏頭痛組患者幽門螺桿菌感染率(77.7%)明顯高于無偏頭痛組(50.6%,OR:3.439,95%CI: 1.05～3.51,P=0.001)。說明幽門螺桿菌可能是導(dǎo)致偏頭痛的一種獨立危險因素[27],提示口腔內(nèi)幽門螺桿菌也是慢性牙周炎潛在危險因素。

瘦素是脂肪細(xì)胞合成的蛋白類激素,是一種免疫調(diào)節(jié)劑[28]。在感染性疾病中,瘦素的作用是加速生成炎癥細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn),慢性牙周炎及慢性偏頭痛患者的齦溝液和血液中瘦素水平明顯高于口腔健康人群[29]。說明慢性牙周炎及慢性偏頭痛具有共同的炎癥介質(zhì)。降鈣素原是鈣調(diào)節(jié)激素的前體,其轉(zhuǎn)錄自神經(jīng)肽降鈣素基因相關(guān)肽,也在偏頭痛的病理生理學(xué)機制中發(fā)揮重要作用[30]。有研究發(fā)現(xiàn),慢性牙周炎和慢性偏頭痛患者的降鈣素原會明顯升高[31],說明偏頭痛和牙周炎有明顯相關(guān)性。

5 阿爾茨海默癥和牙周炎

Borsa等[32]通過對牙周病與阿爾茨海默病(alzheimer’s disease,AD)的相關(guān)性進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn), AD組患者腦組織內(nèi)口腔致病菌總量是對照組的7倍[32]。本研究還發(fā)現(xiàn),患牙周病超過6個月的AD患者認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險會增高3倍(OR:3.04,1.69～5.46),牙周袋深度超過6 mm也是重度牙周炎的診斷指標(biāo)之一,會使AD發(fā)病風(fēng)險增加15倍。證明AD發(fā)病率與直腸彎曲桿菌、牙齦卟啉單胞菌及奈氏放線菌有相關(guān)性。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與認(rèn)知功能下降相關(guān)且最常見的口腔細(xì)菌,主要包括:齒垢密螺旋體、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌、幽門螺桿菌和伯氏疏螺旋體[33]。牙周致病菌通過引發(fā)宿主對炎癥的防御作用,生成如白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子等促炎癥因子,并通過血流到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活炎癥反應(yīng),易加速AD認(rèn)知功能下降[34,35]。有研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌、抗牙齦卟啉單胞菌抗體及其分泌的脂多糖在AD患者大腦組織及腦脊液中可檢測到,說明牙齦卟啉單胞菌可逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除作用到達大腦并通過腦屏障,是慢性牙周炎的關(guān)鍵病原體[36]。最近的一項研究表明,牙周致病菌可通過改變巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的生理功能等作用影響宿主免疫系統(tǒng)[37]。所以,咀嚼、刷牙和治療期間引發(fā)菌血癥的牙周致病菌可通過血液進入大腦組織。有研究發(fā)現(xiàn),牙齦卟啉單胞菌還能分泌含有牙齦蛋白酶的囊泡,這些囊泡可通過降解宿主細(xì)胞因子減輕炎癥反應(yīng),與AD患者大腦中Tau蛋白纏結(jié)。牙齦蛋白酶可被神經(jīng)細(xì)胞吞噬并在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移,這也可能導(dǎo)致感染傳播引發(fā)認(rèn)知障礙[38]。以上均證明,慢性炎癥和感染可能是AD進展過程中認(rèn)知功能下降的一個因素。

綜上所述,牙周炎是一種與微生物相關(guān)、宿主介導(dǎo)、多因素參與的常見口腔炎癥性疾病,與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素相關(guān),但二者間病理性機制尚未完全明確?？谇痪菏д{(diào)、口腔菌群異位、牙周炎相關(guān)炎性因子及免疫異常共同參與增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病風(fēng)險及加速其病情進展。建議臨床醫(yī)師應(yīng)提高牙周炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性認(rèn)知,并對其潛在相關(guān)性進行深入研究。