他汀類藥物治療椎間盤退變的作用機(jī)制

李宇鵬 綜述 呂超亮 審校

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272013;2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院脊柱外科,濟(jì)寧 272011)

腰椎間盤突出癥是一種全球流行且治療代價(jià)高昂的慢性疾病,給家庭及公共衛(wèi)生帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān),其發(fā)生機(jī)制與椎間盤退變(intervertebral disk degeneration,IDD)相關(guān)[1]。腰椎間盤突出癥的治療方式包括手術(shù)和保守治療,手術(shù)治療雖然能在一定程度上緩解癥狀,但存在損傷周圍神經(jīng)、破壞椎間盤完整性等并發(fā)癥。因此,保守治療成為治療腰椎間盤突出癥的首選治療方式[2]。雖然藥物保守治療可以有效緩解癥狀,但少有藥物可以抑制IDD的進(jìn)展。他汀類藥物是常見(jiàn)的3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑之一,主要被應(yīng)用于治療高血脂所引起的心腦血管疾病[3]。他汀類藥物在治療IDD時(shí)也具有一定的功效,但考慮到其副作用如肌痛和橫紋肌溶解,他汀類藥物的安全性受到質(zhì)疑,未被廣泛應(yīng)用于臨床治療IDD[4]。

1 IDD

椎間盤是體內(nèi)的最大的無(wú)血管組織,其主要由纖維環(huán)、髓核組織以及上下軟骨終板組成,髓核被纖維環(huán)包繞位于椎間盤的中央?yún)^(qū)域,髓核主要由包含Ⅱ型膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖的細(xì)胞外基質(zhì)組成,在對(duì)抗縱向壓力和維持濃度梯度中發(fā)揮著重要的作用[5];髓核細(xì)胞的異常是IDD的重要因素,當(dāng)髓核發(fā)生變性時(shí),主要表現(xiàn)為聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原減少,而金屬蛋白酶表達(dá)增加,導(dǎo)致合成和分解之間的平衡失調(diào),細(xì)胞外基質(zhì)被破壞,髓核細(xì)胞死亡[6]。纖維環(huán)主要由交替的Ⅰ型膠原纖維組成,主要功能是包繞髓核并維持其滲透壓,抵抗拉伸應(yīng)力;當(dāng)機(jī)械因素等使纖維環(huán)遭到破壞時(shí),髓核突出纖維環(huán),對(duì)椎間盤的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。上下軟骨終板為中間偏薄,周圍略厚的透明軟骨組織,是髓核和椎骨之間的機(jī)械屏障,同時(shí)在維持椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方面發(fā)揮重要作用,當(dāng)軟骨終板發(fā)生鈣化或發(fā)生節(jié)段分離時(shí),營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)下降,引起髓核細(xì)胞變性,最終誘導(dǎo)退變的發(fā)生[7]。

因此,IDD是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程,涉及眾多病理改變,主要包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞的過(guò)度凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的合成分解紊亂等[8-9];這些病理改變相互影響,共同促進(jìn)IDD的發(fā)生。因此,應(yīng)從多方面考慮及時(shí)調(diào)整用藥策略來(lái)抑制IDD的進(jìn)展。

2 他汀類藥物治療IDD的作用和機(jī)制

2.1 抑制氧化應(yīng)激的發(fā)生

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是一類高反應(yīng)性且不穩(wěn)定的分子,并不可避免地在細(xì)胞的耗氧代謝過(guò)程產(chǎn)生。與正常的椎間盤相比,在退變的椎間盤中發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)升高,轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)活躍[10]。ROS是IDD關(guān)鍵中介,它們調(diào)節(jié)基質(zhì)代謝、促炎表型、細(xì)胞凋亡、焦亡和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,從而促進(jìn)IDD的發(fā)生[11]。核紅系衍生的核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2(the transcription factor nuclear erythroid 2-related factor,Nrf2)是抑制氧化應(yīng)激的重要蛋白質(zhì)一,他汀類藥物可以減少H2O2造成的ROS累積,并通過(guò)上調(diào)Nrf2,促進(jìn)其下游抗氧化反應(yīng)元件的激活,上調(diào)抗氧化酶的活性,保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[12]。阿托伐他汀可以緩解血漿膽固醇水平升高所觸發(fā)線粒體氧化應(yīng)激,并減少軟骨細(xì)胞的炎癥和鈣化[13]。他汀類藥物有望通過(guò)抑制髓核細(xì)胞的氧化應(yīng)激和軟骨終板的鈣化而抑制IDD的發(fā)生,并且Nrf2有望成為他汀類藥物抑制椎間盤退變的靶點(diǎn)之一。

2.2 對(duì)髓核細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是一種常見(jiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式。組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為:細(xì)胞膜收縮、質(zhì)膜起泡、細(xì)胞核凝結(jié)和凋亡小體的生成并被吞噬[14],并不引發(fā)炎癥反應(yīng)。引起細(xì)胞凋亡的途徑主要包括死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致髓核細(xì)胞丟失和細(xì)胞外基質(zhì)降解的因素之一。IL-1β可降低Bcl-2/Bax比率,使細(xì)胞色素C從線粒體釋放,隨后激活下游 caspase-9 和caspase-3,最終誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生[15-16]。他汀類藥物可以通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)從而減輕IL-1β誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞的凋亡[17]。真核細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有許多重要的作用,包括蛋白質(zhì)合成、蛋白質(zhì)折疊、維持細(xì)胞應(yīng)激和Ca2+水平。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在IDD的各個(gè)階段起到重要作用,細(xì)胞可以通過(guò)自噬清除受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),適度的自噬有助于提高細(xì)胞活力,他汀類藥物可以促進(jìn)自噬的發(fā)生[18],從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19],因此,自噬相關(guān)因子可能作為他汀類藥物抗凋亡的潛在靶點(diǎn)。但考慮到他汀類藥物的副作用,如誘發(fā)橫紋肌溶解,他汀類藥物已被證明可以損害線粒體呼吸鏈,并誘導(dǎo)線粒體膜通透性的改變,引起細(xì)胞色素c的釋放,從而促進(jìn)凋亡[20]。但親水性他汀類相反,如瑞舒伐他汀或普伐他汀可以抑制細(xì)胞的凋亡[21]。因此,髓核細(xì)胞的凋亡是椎間盤退變的重要原因,這些結(jié)果表明他汀類藥物可能通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡來(lái)影響髓核細(xì)胞的數(shù)量和活性,然而這一領(lǐng)域的研究還處于初期階段,應(yīng)用的藥物濃度和種類需要進(jìn)一步的研究,來(lái)證明其有效性和安全性。

2.3 抑制炎癥對(duì)髓核造成損害

炎癥因子在IDD中發(fā)揮重要作用,退變的髓核細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6增多,被認(rèn)為是IDD的顯著特征。同時(shí)炎癥也是引起下腰痛的主要原因之一,因此,抑制炎癥的發(fā)展可以有效緩解IDD的發(fā)生。他汀類藥物是一種有效的抗炎藥,已在心血管相關(guān)疾病治療中得到了證實(shí)[22]。在正常人群中,口服他汀類藥物也有助于降低血清c反應(yīng)蛋白和IL-6的濃度[23]。Chen等[18]研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,與對(duì)照組相比,TNF-α增加了髓核炎癥因子的釋放,采用阿托伐他汀干預(yù)之后,通過(guò)抑制NF-κB通路逆轉(zhuǎn)了這一過(guò)程,這表明阿托伐他汀具有有效的抗炎作用。 Yahia等[24]研究發(fā)現(xiàn)將載有富血小板血漿和辛伐他汀混合水凝膠可有效抑制炎癥并抑制IDD。因此,他汀類藥物可以減弱炎性因子的釋放,從而抑制炎癥的發(fā)展,為延緩IDD的進(jìn)行提供新的治療方案。

2.4 抑制髓核細(xì)胞焦亡

除了被廣泛認(rèn)可的細(xì)胞凋亡之外,其他形式的細(xì)胞死亡也可導(dǎo)致髓核細(xì)胞的減少。細(xì)胞焦亡是另一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式,其特征是產(chǎn)生由Gasdermin (GSDM) 蛋白家族介導(dǎo)的膜孔,因此,GSDM是細(xì)胞焦亡的真正執(zhí)行者[25]。 GSDM主要通過(guò)以下兩種途徑激活。一是經(jīng)典途徑,即典型的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎性小體途徑。當(dāng)髓核細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激時(shí),NLRP3被激活,并通過(guò)ASC招募 pro-caspase-1 結(jié)合形成NLRP3炎性小體;繼而,NLRP3炎癥小體主導(dǎo)pro-caspase-1 的切割產(chǎn)生有活性的 caspase-1,導(dǎo)致pro-IL-1β被水解為 IL-1β,然后造成炎性介質(zhì)的釋放,導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞焦亡。另一條途徑是非經(jīng)典炎性小體途徑,主要依賴于caspase-11和caspase- 4/5直接作為模式識(shí)別受體,識(shí)別細(xì)菌脂多糖類脂A組裝的炎性小體,最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[26]。NLRP3/caspase-1/IL-1軸的轉(zhuǎn)錄和翻譯在IDD的患者中顯著上調(diào),并與腰椎間盤退變的嚴(yán)重程度成正比[27]。阿托伐他汀可以通過(guò)Nrf2通路抑制高糖誘導(dǎo)焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá),并抑制細(xì)胞的焦亡。在椎間盤注射阿托伐他汀可以通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)自噬并且抑制NLRP3炎性小體的生成,抑制IDD的發(fā)生[18]。目前,細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致IDD的重要原因之一,但以上實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有涉及動(dòng)物模型和臨床病例,可以補(bǔ)充體內(nèi)實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。他汀類藥物在抑制髓核細(xì)胞焦亡已經(jīng)展現(xiàn)出巨大的潛力,并有可能成為抑制IDD的有效靶點(diǎn)之一。

2.5 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解

細(xì)胞外基質(zhì)在維持椎間盤穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用,髓核細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅱ型膠原網(wǎng)絡(luò)保護(hù)椎間盤。在正常的椎間盤中,細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分解處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài),然而當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)的分解大于合成時(shí),往往會(huì)促進(jìn)IDD的發(fā)生。在病變的初期,Ⅱ型膠原會(huì)出現(xiàn)一定的增高,但隨著病變的加深,Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖會(huì)出現(xiàn)顯著的下降[28]。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是一類結(jié)構(gòu)中含有Ca2+和Zn2+的蛋白水解酶,在切割膠原纖維和水解蛋白多糖方面發(fā)揮重要的作用。在正常的椎間盤組織中,MMP往往低表達(dá)或者不表達(dá),但當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時(shí),MMP表達(dá)上升,其中以MMP3、MMP9和MMP13較為顯著,并且MMP3的表達(dá)程度和IDD的進(jìn)展呈正相關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)的降解往往會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的后果如軟骨終板的鈣化、纖維環(huán)紊亂、承壓能力下降等。辛伐他汀可以以劑量依賴的方式抑制MMP的生成和釋放,緩解了白細(xì)胞介素 1β誘導(dǎo)的外基質(zhì)降解[29]。洛伐他汀可以通過(guò)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2促進(jìn)Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖的表達(dá),并抑制Ⅰ型膠原的表達(dá),延緩IDD的進(jìn)展,并強(qiáng)調(diào)只有在椎間盤注射高濃度藥物時(shí)(5～10μmol)才會(huì)發(fā)揮作用[30]。因此,他汀類藥物可以促進(jìn)了髓核細(xì)胞的代謝活性,提高了膠原蛋白和蛋白多糖的合成,并降低了金屬蛋白酶的生成,保護(hù)髓核細(xì)胞抑制IDD的發(fā)生,為IDD的治療提供新的思路。

2.6 促進(jìn)突出髓核再吸收

促進(jìn)突出髓核的重吸收這一機(jī)制在臨床上得到了越來(lái)越多的應(yīng)用,并且取得了一定的效果[31]。盡管重吸收的生物學(xué)機(jī)制尚未闡明,但已有的研究給出了3種假設(shè),分別為突出物的回縮、突出髓核的脫水和吸收以及突出物進(jìn)入硬膜外腔引起新生血管的生成[32]。正常的椎間盤中幾乎沒(méi)有血管存在。然而,新生血管形成已經(jīng)在突出組織的邊緣觀察到,并被認(rèn)為是腰椎間盤突出自發(fā)性吸收的重要原因[33]。具有促進(jìn)骨代謝和血管生成的作用,并且有劑量依賴性低劑量的藥物可以通過(guò)激活蛋白激酶B促進(jìn)血管生成,而高濃度則發(fā)揮抗血管生成作用,其機(jī)制可能與他汀類藥物抑制環(huán)氧化酶2和MMP9有關(guān)[34]。突出髓核的再吸收是臨床上較為常見(jiàn)的現(xiàn)象,他汀類藥物可能通過(guò)促進(jìn)血管再生引起突出髓核的重吸收,并為治療IDD提供很有前途的治療方法。

3 小結(jié)與展望

IDD一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。在機(jī)制上,IDD與氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)的參與、細(xì)胞凋亡和焦亡的激活、IDD中基質(zhì)金屬蛋白酶的增加和細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān),因此,對(duì)IDD的治療需要進(jìn)行多方面考慮。經(jīng)組織學(xué)和影像學(xué)評(píng)估證實(shí),使用他汀類藥物可以緩解由穿刺、氧化應(yīng)激或者炎癥引起的IDD,并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成。盡管越來(lái)越多研究表明他汀類藥物可以抑制IDD,但其濃度的選擇仍存在爭(zhēng)議,仍需人體試驗(yàn)和大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)確定最佳給藥劑量,因此他汀類藥物在治療IDD中還有待研究和考證。

利益沖突:所有作者均申明不存在利益沖突。