肝硬化門靜脈高壓無創(chuàng)診斷進(jìn)展

夏永旭,姜 博,李鶴群,林元強(qiáng)*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.超聲科;2.肝膽外科,吉林 長春130033)

門靜脈高壓(Portal Hypertension,PH)是各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)阻力增加和門靜脈血流增加的結(jié)果。肝硬化是PH最常見的原因,PH也是肝硬化患者失代償期的主要表現(xiàn),常導(dǎo)致胃底食管靜脈曲張破裂、頑固性腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn),威脅患者生命。因此,及早診斷PH并進(jìn)行分層評估對患者臨床管理,改善預(yù)后有重要臨床價值[1-4]。目前臨床上用肝靜脈壓力梯度來判定門靜脈壓力,即經(jīng)頸靜脈置管測定肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓的壓力差。當(dāng)HVPG大于5 mmHg時可診斷為PH;當(dāng)HVPG大于10 mmHg時即診斷為臨床顯著性門靜脈高壓(Clinically Significant Portal Hypertension,CSPH),此時發(fā)生腹水及胃底食管靜脈曲張的風(fēng)險增加;當(dāng)HVPG大于12 mmHg時,靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險增加;當(dāng)HVPG大于20 mmHg時,患者的死亡風(fēng)險增加[5-10]。但HVPG的測定是有創(chuàng)性操作存在出血風(fēng)險,需要穿刺技術(shù)與設(shè)備基礎(chǔ)。同時,HVPG并不是門靜脈實(shí)際壓力測值,二者之間存在一定差距。因此,探索無創(chuàng)性PH評估方法具有深遠(yuǎn)的臨床意義[11-14]。目前,已有研究進(jìn)行了初步探索,以下將從血清學(xué)、影像學(xué)研究進(jìn)展方面進(jìn)行闡述。

1 血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)指標(biāo)可以評估肝纖維化程度與肝功能儲備,一定程度反映PH情況。在血清學(xué)化驗(yàn)方面普遍用的是血小板計數(shù)檢測。如果單獨(dú)應(yīng)用血小板計數(shù)進(jìn)行PH的評估,代償期進(jìn)展性慢性肝臟疾病(Compensated Progressive Chronic Liver Disease,cACLD)對該指標(biāo)的評估效能不理想,受試者特征工作曲線下面積(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve,AUROC)僅為0.787。有研究將血小板計數(shù)與其他指標(biāo)聯(lián)合后,評估效能大為改善,甚至于能夠?qū)SPH患者進(jìn)行風(fēng)險分層評估[15]。常用的聯(lián)合預(yù)測模型有:血小板計數(shù)與肝硬度(Liver Stiffness Measurement,LSM)測值聯(lián)合模型(AUROC:0.85),(肝臟硬度×脾臟體積)/血小板計數(shù)比值(LSPS,AUROC:0.88),血小板計數(shù)/脾臟體積比值(PSR,AUROC:0.77)[16-17]。也有研究嘗試將白蛋白水平/谷草(谷丙)轉(zhuǎn)氨酶水平/膽紅素水平分別與PLT計數(shù)相結(jié)合,在cACLD群體中,AUROC分別為0.952、0.805、0.821 7。經(jīng)研究證實(shí),聯(lián)合評估模型與彈性成像測量值相比,對于PH的評估效能相似,但是在測量值獲取難度及成本上遜于LSM,所以建立評估效能更高的血液學(xué)模型是當(dāng)前PH評估研究的熱點(diǎn)[18-19]。

一些能夠反映肝臟纖維化的血液學(xué)指標(biāo)也被探索能否替代HVPG進(jìn)行PH病情的評估。包含了反應(yīng)肝纖維化的直接標(biāo)志物如:骨橋蛋白、HA、PIIINP、TIMP-1等;間接標(biāo)志物如:FIB-4、Lok指數(shù)、AST/血小板比值指數(shù)(APRI)等。這些參數(shù)對于酒精性肝硬化所致PH效果很好,敏感度79.7%,特異性為64.0%;但對于其他原因所致PH評估效果仍有待探索[20-21]。尤其是對于肝細(xì)胞性肝硬化所致PH,其評估效能與單獨(dú)采用PLT計數(shù)評估的效能類似,臨床推廣價值受限。

可溶性CD163(sCD163)是一種測定巨噬細(xì)胞活性的血液標(biāo)志物,經(jīng)研究證實(shí)其可能參與了肝硬化的進(jìn)程,因此有學(xué)者研究其與HVPG的相關(guān)性,嘗試探索其評估PH的可能性。在CSPH群體中,sCD163聯(lián)合(透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶1-組織抑制劑等)增強(qiáng)肝纖維化評分能夠較好評估PH,并進(jìn)行死亡風(fēng)險預(yù)測(AUROC:0.9),但是對于非CSPH其效能仍有待提高[22]。

血管性血友病因子(VWF)廣泛存在于進(jìn)展期慢性肝臟疾病群體中,有研究證明VWF抗原水平與HVPG有著相關(guān)性;并且在cACLD中,其與LSM評估效能相似,AUROC為0.85,VWF與PLT的比值(VITRO評分)相比于單獨(dú)運(yùn)用VWF,其評估效能更高。并且在CSPH群體中,評估效能也優(yōu)于ELF評分[23-24]。

吲哚青綠(ICG)是一種測量肝實(shí)質(zhì)功能與肝血流動力參數(shù)的化學(xué)物質(zhì),經(jīng)靜脈給藥后,測定吲哚青綠在體內(nèi)15 min的保留試驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)行PH的篩查與評估,對于Child-Pugh A級群體效果顯著,AUROC為0.78。此指標(biāo)需要額外經(jīng)靜脈給藥,對于嚴(yán)重肝功能異?；颊咝柚?jǐn)慎采取,建議在代償期肝病患者群體中進(jìn)行。

2 影像學(xué)檢查方法

除了血清學(xué)檢驗(yàn)外,各類影像學(xué)方法在評估PH程度與風(fēng)險分層方面也有一定價值。常用的影像學(xué)檢查方式有超聲、CT及磁共振檢查。單獨(dú)采用一種影像檢查方式時,通過分析肝臟影像學(xué)特點(diǎn),是否伴有門靜脈側(cè)支循環(huán)開放、脾腫大及頑固性腹水等影像學(xué)特征,得出PH的評估結(jié)果與風(fēng)險分層,聯(lián)合多種影像學(xué)檢查能夠彌補(bǔ)因成像原理差異而帶來的診斷劣勢,從而提高評估可靠性以及風(fēng)險分層準(zhǔn)確性。經(jīng)研究證實(shí),通過影像學(xué)特征來評估肝硬化PH敏感性高;特異性不足,所以通過影像學(xué)方法評估PH仍有提升空間。

2.1 超聲檢查

2.1.1二維超聲及多普勒超聲檢查 超聲檢查因其無創(chuàng)性、可重復(fù)性強(qiáng)、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于各種臨床疾病的診斷[25]。肝硬化患者的超聲檢查主要圍繞肝臟形態(tài)及相關(guān)參數(shù)測定兩個方面進(jìn)行。

二維超聲圖像可對肝硬化的肝臟大小,實(shí)質(zhì)回聲進(jìn)行檢查。對門靜脈系統(tǒng),二維超聲能夠?qū)?nèi)徑及是否伴栓子的情況加以檢查。同時,涵蓋并發(fā)癥的檢查,如側(cè)支循環(huán)開放、脾臟增大及頑固性腹水等檢查。多普勒超聲在二維超聲基礎(chǔ)上增添了彩色多普勒、頻譜多普勒等超聲信息,提高了敏感性。能夠通過血流信息判斷門靜脈是否擴(kuò)張,側(cè)支循環(huán)是否開放以及脾臟是否亢進(jìn)。頻譜多普勒通過測定血流參數(shù)(門靜脈流速、搏動指數(shù)等)進(jìn)一步細(xì)化了PH的診斷。經(jīng)研究證實(shí)上述血流參數(shù)與HVPG有較好的相關(guān)性,且對于評估肝硬化PH療效方面具有重要意義[26-29]。二維超聲與多普勒超聲檢查,對于肝血管性疾病(如布加綜合征)導(dǎo)致的PH有較好的評估效果[30],但該方法對于進(jìn)展期慢性肝臟疾病(ACLD)患者適用性弱,評估臨床顯著性PH敏感性低。此時,轉(zhuǎn)為對脾臟及脾動、靜脈進(jìn)行多普勒參數(shù)測量,能夠得到更理想的評估結(jié)果[31-33]。

2.1.2超聲造影 上述超聲測量結(jié)果隨著診斷水平、超聲設(shè)備的差異,會出現(xiàn)觀察者組內(nèi)與組間差異性。某些患者合并腹水,肝脂肪變性等因素也會影像超聲與HVPG的相關(guān)性研究。因此,某些學(xué)者著眼于超聲造影相關(guān)參數(shù)來進(jìn)行肝硬化PH的評估,以及與HVPG相關(guān)性的研究,并取得了令人振奮的結(jié)果[34]。

一項(xiàng)包含了71例患者的研究中發(fā)現(xiàn),肝靜脈系統(tǒng)造影劑到達(dá)時間與HVPG測值存在相關(guān)性,AUROC為0.973,并且該診斷性能也在另一項(xiàng)包含了35名患者的驗(yàn)證隊(duì)列中得到證明[35]。但是也有研究學(xué)者經(jīng)過多中心研究數(shù)據(jù)匯總后發(fā)現(xiàn),該方法對于HVPG測值的評估性能有待加強(qiáng),其研究中僅有26%的測量結(jié)果顯示出了肝靜脈微泡到達(dá)時間與HVPG測量值有極好的相關(guān)性。也有一些學(xué)者提取了超聲造影新參數(shù)次諧波壓力估計(subharmonic aided pressure estimation,SHAPE)值,該參數(shù)能夠直接測量血管內(nèi)壓力值[36]。在一項(xiàng)納入了45例患者的研究中,對于HVPG大于12 mmHg的CSPH患者,該估計值有較好的評估效能,AUROC為0.94。造影還能反映出肝臟微血管網(wǎng)絡(luò)連接情況,且該連接情況與HVPG測值存在相關(guān)性。有研究將肝動脈與肝靜脈造影劑到達(dá)時間的差值(即肝動-靜脈渡越時間)進(jìn)行HVPG相關(guān)性研究,證實(shí)其與HVPG間存在負(fù)相關(guān)性,主要原因可能是肝硬化患者存在肝內(nèi)動靜脈分流以及肝內(nèi)高循環(huán)狀態(tài)有關(guān)[37-40]。

二維超聲、多普勒超聲以及超聲造影對肝臟疾病的診斷已被臨床廣泛引用,對于PH的評估方面仍處于不斷探索改進(jìn)階段,在代替HVPG在PH診斷中有著良好的潛力與前景。

2.1.3超聲彈性成像 超聲彈性成像是近年來新興的熱門超聲檢查方法,包括瞬時彈性成像(transient elastography,TE),剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)以及聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)等。超聲彈性成像在評估肝纖維化方面已經(jīng)得到了證實(shí),所以有研究者在此基礎(chǔ)上嘗試應(yīng)用彈性成像對門靜脈壓力進(jìn)行評估[41-43]。

一項(xiàng)關(guān)于18項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn),LSM對于CSPH患者有著很好的評估效能,AUROC為0.933 4。并且,Baveno VI共識推薦LSM值20～25 kPa作為識別CSPH患者的準(zhǔn)確界值。點(diǎn)剪切波彈性成像與二維剪切波彈性成像也證實(shí)對于PH有著很好的評估效能[44-46]。

剪切波彈性成像在評估PH的效能方面也存在一定的局限性,肥胖、腹水等因素都會影響LSM值與HVPG的相關(guān)性。此外,膽汁淤積、充血性心力衰竭以及肝功異常等導(dǎo)致肝硬度增加的因素也會對LSM產(chǎn)生影響。當(dāng)HVPG測值高于12 mmHg時,雖然肝硬度明顯增加,但是與門脈高壓之間的相關(guān)性下降,此時的LSM值已不適用于評估PH[47]。并且無論是瞬時彈性成像還是剪切波彈性成像都無法很好應(yīng)用在PH風(fēng)險分層評估。

在肝硬化患者病理中,除肝臟的改變外,往往伴有門靜脈曲張與脾臟的改變。因此有研究通過剪切波彈性成像檢測靜脈曲張診斷PH的敏感性與準(zhǔn)確性均達(dá)到80%[48]。也有研究證明,在已發(fā)生胃底食管靜脈曲張的群體中,脾臟硬度測量(SSM)對于PH的評估效能優(yōu)于LSM值[49]。Colecchia等證明SSM值在PH中與HPVG有著很好的相關(guān)性;當(dāng)診斷截斷值小于40 kPa時,能夠進(jìn)一步排除CSPH的存在,敏感度為98.5%,當(dāng)診斷截斷值大于55 kPa時,診斷CSPH的特異度為97.1%[50]。

2.2 CT及磁共振檢查

CT及磁共振檢查因能提供完整的組織結(jié)構(gòu)信息而被廣泛應(yīng)用于各類臨床疾病的診斷。一項(xiàng)包含了17項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),CT對于門靜脈曲張的診斷靈敏性與特異性為80%與87%。對于高風(fēng)險胃底食管靜脈曲張患者,CT檢查的準(zhǔn)確性與特異性高達(dá)87%與88%[51-52]。因此,一項(xiàng)研究利用CT開展胃底食管靜脈曲張預(yù)測,取得了很高的敏感性(87%),但是特異性不高(26%)[53]。同時在一項(xiàng)由21例肝硬化患者組成的研究中,HVPG大于或等于12 mmHg的患者中,CT檢查測定的脾清除數(shù)值表現(xiàn)出優(yōu)異的評估性能(靈敏度94%)。也有研究者將PH部分圖像特征加以聯(lián)合,并賦以不同權(quán)重進(jìn)行評分,以預(yù)測PH發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險,已取得了初步的驗(yàn)證,期待后續(xù)的研究[54]。CT檢查對于PH評估也存在一定的不足之處,首先不同CT設(shè)備間存在參數(shù)及操作差異,會對結(jié)果產(chǎn)生偏倚。其次,在CT圖像特征上無法排除CTP分期B/C期,囊括了此類患者的評估結(jié)果不利于PH真實(shí)情況的反饋[55]。

磁共振對肝臟及門靜脈血流動力學(xué)測值與HVPG有著良好的相關(guān)性。研究中發(fā)現(xiàn),脾臟T1檢查聯(lián)合脾動脈流速的測量結(jié)果與HVPG顯著相關(guān),能夠作為一種PH的預(yù)測模型[56-58]。磁共振也能夠通過觀測門靜脈是否曲張來評估PH。有學(xué)者通過對187名慢性肝病患者的磁共振圖像回顧分析發(fā)現(xiàn),增強(qiáng)磁共振掃描時,PH肝組織增強(qiáng)更明顯且門靜脈曲張也更易檢出,該兩項(xiàng)指標(biāo)可以作為HVPG測值大于12 mmHg的獨(dú)立預(yù)測因素[59-60]。其次通過磁共振測量脾臟體積或者通過磁共振彈性成像(MRE)測量SSM值亦可用于PH的評估,與健康個體相比,CLD患者的測值存在顯著性差異(3.6±0.3 versus 5.6±5.0 kPa;P<0.001)。當(dāng)把截斷值設(shè)定在大于10.5 kPa時,測值能夠完全評價出是否并發(fā)靜脈曲張的風(fēng)險[61-62]。并且有研究發(fā)現(xiàn),MRE檢查有著良好的可重復(fù)性,結(jié)合增強(qiáng)磁共振聯(lián)合評價,能夠進(jìn)一步提高門靜脈曲張評估的敏感性與準(zhǔn)確性[63]。新興的多參數(shù)肝脾MRE檢查被證明與HVPG有著極好的相關(guān)性,其中的脾臟損失模量在評估嚴(yán)重門脈高壓及靜脈曲張方面效果顯著(AUC分別為:0.81與 0.93)[64-65]。