兒童急性血源性骨髓炎診治進展

趙致忠 黃永波 李文斌

兒童急性血源性骨髓炎（AHO）主要發(fā)生于青春期前的兒童，尤其是5 歲以下兒童發(fā)病率最高，主要由致病菌隨血液播散至骨組織造成。兒童骨骼中，長骨和生長迅速的骨骼區(qū)域更容易發(fā)生AHO，如股骨（占23%～29%）和脛骨（占19%～26%）等[1]。AHO 通常發(fā)生于局部，較少出現(xiàn)多發(fā)性血源性骨髓炎，病情嚴(yán)重程度與發(fā)病部位、組織破壞程度、致病菌種、患者年齡和免疫情況等有關(guān)[2]。隨著更多耐藥菌群出現(xiàn)，延誤治療可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥、更長的住院時間、更沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。本文對兒童AHO 的早期診斷和治療進展進行綜述，以幫助臨床醫(yī)生加深對該病的認(rèn)識和理解，從而早期發(fā)現(xiàn)AHO，改善治療的規(guī)范性，提高療效。

1 發(fā)病機制與致病菌

對于兒童AHO 的確切發(fā)病機制尚未達成共識，但學(xué)者們通常認(rèn)為由兒童骨骼生長的獨特解剖結(jié)構(gòu)所致。兒童的長骨干骺端血管緊密并呈迂回狀，血流緩慢卻豐富，這些特點使得致病菌易在此處聚集，并導(dǎo)致炎癥擴散。在嬰幼兒期（＜18 個月），由于骨骺與干骺端之間的血管存在自由溝通，感染可以通過骨骺血管傳播到相鄰區(qū)域，從而導(dǎo)致鄰近組織感染[3]。

兒童AHO 的致病菌會隨著患者年齡而改變，但金黃色葡萄球菌始終是最常見的致病菌[4-5]。研究表明，金黃色葡萄球菌首先通過表達骨基質(zhì)成分（纖維蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白、骨膠質(zhì)蛋白）上的受體（黏附素），進行特異性相互作用并黏附于骨上，隨后金黃色葡萄球菌通過攻擊宿主細胞或分解細胞外基質(zhì)成分來促進入侵或組織滲透，從而加重炎癥程度[6]。這些過程共同影響金黃色葡萄球菌的毒力發(fā)揮。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染率也在上升。MRSA 可產(chǎn)生更多的殺白細胞素（PVL），對患者造成更嚴(yán)重的影響。這可能導(dǎo)致患者病程復(fù)雜，發(fā)熱程度更重，住院時間延長，抗生素治療時間增加，手術(shù)清創(chuàng)次數(shù)增多[7]。此外，MRSA 感染還可能導(dǎo)致許多并發(fā)癥發(fā)生，包括多器官功能衰竭、深靜脈血栓、化膿性肺栓塞、多發(fā)性感染、骨膜下膿腫、骨折，以及發(fā)展為慢性骨髓炎等[8]。

對于免疫力低下的兒童（如有營養(yǎng)不良、早產(chǎn)、糖尿病等），則可能由一些毒力較低的致病菌引起血源性骨髓炎。

2 診斷

兒童 AHO 目前尚無明確的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等來診斷。

2.1 臨床表現(xiàn)

嬰幼兒 AHO 的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜。由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，即使發(fā)生炎癥反應(yīng)，患者也可能無明顯臨床表現(xiàn)，疾病的隱匿性高，容易被忽視、漏診，延誤治療。其較常見的臨床表現(xiàn)包括疼痛（81%）、腫脹和紅斑（70%）、發(fā)熱（62%）、假性麻痹（50%）、患肢活動減少、跛行以及不能負重（49%）。然而，并非所有患兒都出現(xiàn)上述典型癥狀，臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度可能因感染部位、年齡及病原體種類不同而有很大差別[9]。而鐮狀細胞病、血管閉塞危象與AHO 的鑒別則需要進一步檢查區(qū)分[10-11]。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 白細胞計數(shù)

由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，嬰幼兒AHO 通常不引起外周血白細胞計數(shù)顯著變化，僅有約35%的患者出現(xiàn)白細胞計數(shù)上升。雖然白細胞計數(shù)不能準(zhǔn)確診斷 AHO，但它能提供重要的輔助決策信息。此外，全血細胞計數(shù)還可用于評估骨痛的其他原因，如白血病、神經(jīng)母細胞瘤或其他惡性腫瘤[12-13]。

2.2.2 C 反應(yīng)蛋白

約80%～98%的患者入院時有C反應(yīng)蛋白（CRP）顯著升高。CRP 反應(yīng)迅速，感染后6 h 內(nèi)開始上升，48 h 內(nèi)達頂峰，一般在7～10 d 后開始下降，部分患者可恢復(fù)正常。CRP 半衰期為19 h，被視為監(jiān)測感染和指導(dǎo)治療的敏感指標(biāo)之一[13]。結(jié)合患者的相關(guān)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，CRP 被認(rèn)為是區(qū)分單純性兒童血源性骨髓炎與兒童血源性骨髓炎并發(fā)關(guān)節(jié)炎最敏感的指標(biāo)[7]。因此，CRP 也可以用來區(qū)分疾病嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險等[12-14]。

2.2.3 紅細胞沉降率

紅細胞沉降率（ESR）對于兒童AHO 診斷的敏感性與特異性較低[13]。ESR 通常在發(fā)病后3～5 d內(nèi)升高，2～3 周內(nèi)下降，需要經(jīng)過6 周有效治療后才能恢復(fù)正常。由于 ESR 升高時間晚于 CRP，但在治療適當(dāng)時下降緩慢，因此可以作為AHO 治療持續(xù)時間的判定指標(biāo)。與 CRP 類似，ESR 在診斷兒童AHO 方面也有一定價值。例如，當(dāng)ESR 大于55 mm/h 時，通常提示膿腫形成。新生兒由于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，CRP 通常小于20 mg/L，此時ESR 顯示出獨特優(yōu)勢，因此常被用作新生兒血源性骨髓炎診斷的參考指標(biāo)。此外，CRP 和ESR 聯(lián)合應(yīng)用可以提高對AHO 的診斷敏感性和準(zhǔn)確性。在骨或關(guān)節(jié)感染的情況下，CRP 的診斷敏感性為95%，ESR 的診斷敏感性為94%，而兩者聯(lián)合使用，敏感性可達98%[15]。

2.2.4 降鈣素原

降鈣素原可用于感染和炎癥反應(yīng)的監(jiān)測和診斷。降鈣素原水平在骨髓炎早期可能升高，且與感染嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)密切相關(guān)，但在兒童 AHO診斷中，尚未顯示出明顯優(yōu)勢。然而，在確定患者全身感染程度方面，降鈣素原測定仍具有重要意義。雖然沒有足夠證據(jù)表明降鈣素原優(yōu)于 CRP 或 ESR，但在治療中，其參考價值得到廣泛承認(rèn)[16-17]。

2.2.5 組織培養(yǎng)和血培養(yǎng)

檢測致病菌并了解其抗生素耐藥模式（尤其是 MRSA）對于AHO 治療至關(guān)重要，故行抗生素治療前，應(yīng)盡可能進行血培養(yǎng)和骨組織培養(yǎng)。與血培養(yǎng)相比，骨組織培養(yǎng)具有更高的診斷率。血培養(yǎng)結(jié)果在抗生素治療后可能因治療效果發(fā)生改變，因此血培養(yǎng)可以反應(yīng)抗生素治療的有效性并指導(dǎo)后續(xù)治療[18]。

2.2.6 實時聚合酶鏈反應(yīng)

實時聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可提高檢測致病菌的能力，但較昂貴且不易獲得。其他較新的診斷方法包括PCR/16S 核糖體RNA 或DNA 擴增，其通過檢測細菌序列，能快速進行細菌病原學(xué)診斷[9]。

2.3 影像學(xué)檢查

X 線檢查是兒童 AHO 常用的檢查方法，對AHO 的診斷敏性為16%～20%，特異性為80%～100%。在感染早期，X 線檢查難以發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)變化，通常在癥狀出現(xiàn)后10～20 d 才能觀察到，可能表現(xiàn)為軟組織腫脹、骨質(zhì)減少、骨皮質(zhì)丟失、骨破壞和骨質(zhì)疏松等。因此，隨著時間推移，X 線檢查對AHO 診斷的敏感性會增加。X 線檢查具有容易獲得、輻射劑量低、成本相對較低等優(yōu)勢，并有助于指導(dǎo)后續(xù)的影像學(xué)評估。此外，還有助于排除其他疾病如骨折、骨骼腫瘤等[19]。

根據(jù)2021 年兒科AHO 診斷和管理指南，磁共振成像（MRI）檢查被認(rèn)為是AHO 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。MRI 檢查診斷 AHO 的敏感性為82%～100%，特異性為75%～99%[21]。MRI 檢查對確定軟組織受累、骨及骨髓受累、潛在的關(guān)節(jié)病理改變均有重要作用，還可以發(fā)現(xiàn)骨膜下和軟組織的膿腫以及竇道形成情況，對于診斷骨盆感染等難以評估的特殊部位感染也有重要意義。然而，進行MRI 檢查的時間較長，需要給幼兒施行麻醉或鎮(zhèn)靜，可能延誤疾病的相關(guān)診斷[22]，并且因為費用較高在隨訪中應(yīng)用較困難。

CT 檢查對未發(fā)生骨骼破壞、骨質(zhì)缺損的AHO患兒的診斷作用有限，對骨髓和軟組織病理性改變的敏感性較低，但其優(yōu)點為檢查時間短，無需鎮(zhèn)靜。CT 檢查可以有效區(qū)分正在發(fā)生感染的部位與感染抑制后損傷修復(fù)的部位，因此可以用于骨髓炎治療效果的觀察。CT 檢查對早期AHO 患者診斷的敏感性尚未明確，只有在癥狀持續(xù)大于7 d 時才能顯示骨皮質(zhì)破壞、骨損傷、死骨形成等病灶[22]。

超聲檢查雖然不能發(fā)現(xiàn)骨或骨髓的病理變化，但可以顯示骨膜下、關(guān)節(jié)腔和軟組織中的積液。盡管超聲檢查對于AHO 診斷的敏感性和特異性都相對較低，但對于檢測關(guān)節(jié)積液非常敏感，可用于指導(dǎo)診斷性或治療性抽取關(guān)節(jié)積液。超聲檢查與X 線檢查結(jié)合使用，可以極大提升AHO 診斷的敏感性[23]。

骨掃描檢查可以將解剖結(jié)構(gòu)顯像與功能代謝顯像技術(shù)相融合，實現(xiàn)更全面、精準(zhǔn)的檢查。骨掃描檢查通常用于不能進行MRI 檢查者，或感染部位不能確定及懷疑有多發(fā)性感染者。骨掃描檢查價格較貴，不建議作為AHO 的常規(guī)檢查方法。但骨掃描對于AHO 的診斷具有重要意義，尤其是特殊部位感染如骨盆骨髓炎，MRI 檢查與骨掃描聯(lián)合是重要的檢查方法[15]。

3 治療

對于AHO 患者，在明確感染病原菌之前，主要采用經(jīng)驗性抗菌藥物治療，實施時需綜合考慮當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)情況、患者年齡及其潛在疾病與免疫狀況等諸多因素。在明確病原體及其抗生素敏感性后，應(yīng)根據(jù)檢測結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥。對于病原菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性的兒童，在排除其他病原體感染后，可選用針對革蘭氏陽性菌的抗生素治療[24]。

3.1 抗生素治療

兒童AHO 抗生素治療的總療程尚存爭議，2021 年美國關(guān)于AHO 的治療指南建議，抗生素治療總療程為3～4 周[20]。對于復(fù)雜或高風(fēng)險的AHO患者可以延長用藥時間，此類患兒的特點：①耐藥菌或特殊病原體感染，如MRSA、沙門氏菌感染；②年齡小于3 個月；③治療效果改善緩慢；④存在并發(fā)癥或不良反應(yīng)，如心內(nèi)膜炎；⑤累及骨盆或脊柱；⑥有膿毒癥或免疫功能低下[25]。

AHO 患兒接受數(shù)周的靜脈抗生素治療后，當(dāng)病情顯著改善時可以改為口服給藥，長期靜脈給藥可能升高中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。當(dāng)患兒有以下表現(xiàn)時，可考慮轉(zhuǎn)換為口服給藥：①24～48 h 無發(fā)熱或體溫明顯降低；②癥狀明顯改善，炎癥反應(yīng)和疼痛減輕；③CRP 下降30%～50%；④沒有并發(fā)癥跡象，如心內(nèi)膜炎、肺炎、深靜脈血栓等；⑤感染不是由強毒力病原體（如沙門氏菌、MRSA 或PVL 陽性的金黃色葡萄球菌等）引起；⑥血培養(yǎng)結(jié)果連續(xù)3 次為陰性[25-27]。

3.2 手術(shù)治療

學(xué)者們逐漸認(rèn)為，手術(shù)治療是兒童AHO 治療的重要方式[28]。一般來說，AHO 治療不需要進行手術(shù)干預(yù)。研究表明，90%以上的AHO 患者，在病程早期使用合適的抗生素治療后，可以達到滿意的治療效果。但當(dāng)抗生素治療無效、患者存在骨膜下或骨內(nèi)膿腫時，應(yīng)行手術(shù)減壓治療，以釋放骨髓內(nèi)或骨膜下的膿液，避免造成死骨以及發(fā)生其他并發(fā)癥。Sendi 等[29]的研究認(rèn)為，出現(xiàn)以下情況時手術(shù)治療是合適的：①抗生素治療后體溫仍持續(xù)升高超過72 h，或體溫恢復(fù)后再次發(fā)熱的患者；②存在骨膜下或骨內(nèi)囊腫，抗生素治療后CRP 持續(xù)升高的患者；③膿腫位置靠近生長板或膿腫涉及關(guān)節(jié)的患者；④耐藥菌感染或伴PVL 的MRSA感染患者。手術(shù)治療前應(yīng)做好患者的以下圍術(shù)期管理：①足量、合理使用全身抗生素治療；②緩解患者自身危險因素，如營養(yǎng)不良、貧血、酸中毒等；③對患肢實施持續(xù)牽引治療，固定患肢[11]。

3.3 其他治療

可吸收自固化磷酸鈣對骨缺損修復(fù)與支持具有重要作用，其具有良好的生物相容性，可以誘導(dǎo)骨修復(fù)，同時在體內(nèi)降解緩慢，從而緩釋抗生素，減少對患者的二次損傷。此外，病灶清除結(jié)合載抗生素磷酸鈣治療具有誘導(dǎo)成骨、修復(fù)損傷骨質(zhì)、填充手術(shù)殘腔、減少復(fù)發(fā)等優(yōu)點，術(shù)后需靜脈使用抗生素2 周，口服抗生素4 周，有利于患者恢復(fù)[29-31]。

病灶開窗清創(chuàng)聯(lián)合負壓封閉引流技術(shù)（VSD）也有治療作用。與傳統(tǒng)引流方式相比，VSD 持續(xù)負壓引流可以縮短治療時間，減少更換引流管，簡化術(shù)后護理，減輕患者痛苦等。而開窗徹底清除病灶，可以清除組織與骨深處的膿腫，減少細菌殘留。聯(lián)合VSD 治療則能進一步清除殘留致病菌，破壞致病菌的繁殖環(huán)境，為骨缺損修復(fù)創(chuàng)造合適環(huán)境[32-33]。

4 結(jié)語

兒童AHO 由于耐藥菌群較多，其治療是一項嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。MRI 檢查、ESR 與CRP 聯(lián)合應(yīng)用、PCR、骨掃描檢查等診斷方法在早期診斷與避免誤診、漏診中起到重要作用。根據(jù)患者病情選取合理、個性化的治療措施，采用多學(xué)科方法聯(lián)合治療，有利于患者獲得滿意的預(yù)后。