兒童過(guò)敏性紫癜復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

余麗娟 胡少華

過(guò)敏性紫癜(henoch-schonlein purpura, HSP)又稱為IgA血管炎,是一種由免疫球蛋白A(IgA)介導(dǎo)的全身性小血管炎,臨床表現(xiàn)為皮膚對(duì)稱分布的非出血性紫癜、非炎癥性腹痛、關(guān)節(jié)痛及腎臟受累,腎小球腎炎和胃腸道出血是最常見的并發(fā)癥。HSP秋冬季多發(fā),兒童發(fā)病率高于成人,男童發(fā)病率高于女童,世界范圍內(nèi)兒童HSP的發(fā)病率約為3～26.7/10萬(wàn),90%為10歲以下,亞洲人群HSP發(fā)病率較非洲及歐美人群高,且近幾年發(fā)病率有增加趨勢(shì)[1]。HSP是自限性疾病,89%的兒童HSP可自行消退,支持性治療成為主要干預(yù)措施,但2.5%的患兒可在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),最高復(fù)發(fā)率可達(dá)66.2%,甚至可能發(fā)生在10年后[2]。反復(fù)復(fù)發(fā)不僅影響患兒的預(yù)后,甚至導(dǎo)致患兒腎功能不全的危險(xiǎn)性增加。本研究對(duì)兒童HSP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述,為臨床采取干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 兒童HSP復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)

目前,HSP復(fù)發(fā)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),第9版諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[3]判斷標(biāo)準(zhǔn)為:HSP臨床癥狀消失1個(gè)月及以上,再次出現(xiàn)則認(rèn)定為復(fù)發(fā);臨床治愈后,在隨訪的12個(gè)月內(nèi),未出現(xiàn)HSP臨床癥狀,則認(rèn)定為未復(fù)發(fā)。Lei等[4]認(rèn)為復(fù)發(fā)的時(shí)間為9.2個(gè)月。趙亞斌[5]判斷復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn):停止臨床治療后患兒免疫學(xué)指標(biāo)升高或再次出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)痛等臨床癥狀。病情反復(fù)的標(biāo)準(zhǔn):患兒經(jīng)過(guò)治療,停止治療1個(gè)月以上,皮疹等臨床癥狀消失后又再次出現(xiàn)。包淑貞等[6]認(rèn)為,HSP患兒的復(fù)發(fā)定義為:患兒在臨床癥狀消失至少30天后,再次出現(xiàn)HSP特征性表現(xiàn)。程廣坤等[7]認(rèn)為,患兒停止臨床治療后1 周內(nèi)再次出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)升高,出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、血便、腎臟受累等定義為疾病復(fù)發(fā)。胡海玉等[8]研究中對(duì)復(fù)發(fā)的定義為:停止臨床治療后再次出現(xiàn)臨床癥狀即為復(fù)發(fā)。癥狀退而復(fù)現(xiàn),治療時(shí)間超過(guò)1個(gè)月即為反復(fù)。

2 兒童HSP復(fù)發(fā)率

Oni等[9]通過(guò)文獻(xiàn)及證據(jù)總結(jié)顯示,HSP患兒復(fù)發(fā)率為25%。戴本啟等[10]研究?jī)和疕SP的復(fù)發(fā)率約為60%。張林等[11]報(bào)道,兒童HSP 1年內(nèi)復(fù)發(fā)可達(dá)30%～40%。余麗娟等[12]通過(guò)對(duì)103例HSP患兒觀察治療1周后復(fù)發(fā)率為33.33%。王晨等[13]對(duì)35例HSP患兒平均隨訪1年發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率達(dá)到65.7%。復(fù)發(fā)率的高低與種族、季節(jié)、氣候條件、治療依從性及研究者的研究?jī)A向有關(guān),研究結(jié)果存在偏差。但均可表明兒童HSP復(fù)發(fā)率較高,影響了患兒的預(yù)后及生活質(zhì)量。

3 兒童HSP復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

3.1 感染

HSP患兒大部分有前驅(qū)上呼吸道感染史,感染是HSP復(fù)發(fā)的主要誘因之一,感染因素可能作為超抗原或交叉抗原導(dǎo)致兒童自身免疫功能紊亂,誘發(fā)HSP。與HSP相關(guān)病原體是A組鏈球菌、副流感病毒、人類細(xì)小病毒、幽門螺桿菌。研究表明,幽門螺桿菌增加HSP的風(fēng)險(xiǎn),幽門螺桿菌根除治療有助于HSP快速改善[14]。自COVID-19爆發(fā)以來(lái),還報(bào)告幾例與COVID-19相關(guān)的HSP病例[15]。除病原體外,各種疫苗,包括麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹減毒活疫苗和流感或乙型肝炎的非活性抗原疫苗,都可能觸發(fā)HSP。感染是患兒HSP復(fù)發(fā)的主要影響因素之一。因此,預(yù)防和控制感染能有效預(yù)防患兒HSP的復(fù)發(fā)。

3.2 年齡

胡海玉等[8]發(fā)現(xiàn),患病年齡≥10歲是HSP患兒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Allez等[16]認(rèn)為,大于8歲的HSP患兒更容易復(fù)發(fā)。林麗丹[17]在研究HSP患兒復(fù)發(fā)率時(shí),更傾向于年齡≥7 歲的HSP患兒。表明發(fā)病年齡越大,其復(fù)發(fā)幾率越高[18]?？赡芘c年長(zhǎng)患兒免疫功能已發(fā)育完善,其免疫反應(yīng)表現(xiàn)更為突出,表達(dá)更強(qiáng)烈有關(guān)。

3.3 未控制飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)

飲食是HSP患兒接觸過(guò)敏原的重要途徑,未控制飲食是兒童HSP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[19]。蛋類、魚、蝦、蟹、乳類等異體蛋白常被認(rèn)為是致敏的主要來(lái)源。HSP 患兒食物不耐受率高達(dá)92.5%,異體蛋白刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白E抗體,使機(jī)體處于致敏狀態(tài),被人體攝入的異體蛋白可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性,誘發(fā)HSP以及再次復(fù)發(fā)。未限制劇烈運(yùn)動(dòng)患兒的復(fù)發(fā)率明顯高于限制劇烈運(yùn)動(dòng)患兒。因此,應(yīng)合理安排作息及勞逸結(jié)合,控制飲食。皮疹高發(fā)期、腹痛、關(guān)節(jié)痛、尿蛋白異常時(shí)應(yīng)盡量臥床休息、避免劇烈活動(dòng),緩解后再循序漸進(jìn)活動(dòng),減少疾病復(fù)發(fā)。

3.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.4.1IgA、IgE、炎細(xì)胞白介素-17(IL-17) HSP的發(fā)生發(fā)展可能與患兒機(jī)體免疫功能異常、炎性因子、IgA復(fù)合物沉積、腸道內(nèi)黏膜損傷、B淋巴細(xì)胞異常活化等因素有關(guān)。大多數(shù)學(xué)者支持免疫系統(tǒng)異常及免疫炎癥的失調(diào)為誘發(fā)HSP主要潛在致病機(jī)制,與機(jī)體免疫有關(guān),近年來(lái)研究更傾向于細(xì)胞免疫。HSP最顯著的病理特征為血管壁IgA復(fù)合物的沉積。異常IgA和IgA復(fù)合物在HSP的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用。IgA被認(rèn)為與 HSP 復(fù)發(fā)相關(guān),在抵御病原體入侵時(shí)起著關(guān)鍵作用,其水平越高,復(fù)發(fā)的可能性越大。IgE是介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)的抗體,IgE陽(yáng)性提示機(jī)體處于過(guò)敏狀態(tài),IgE可通過(guò)FC段與靶細(xì)胞結(jié)合,抗原再與結(jié)合于細(xì)胞表面的IgE起特異性反應(yīng),靶細(xì)胞釋放組胺及其他活性物質(zhì),導(dǎo)致全身小血管擴(kuò)張,血管通透性增加,患兒出現(xiàn)相應(yīng)的臨床反應(yīng),是HSP 復(fù)發(fā)的影響因素。IL-17在結(jié)締組織免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤等疾病中表達(dá)明顯,通過(guò)活化的 T型淋巴細(xì)胞參與各種炎癥反應(yīng),并促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展。IL-17受體可在體內(nèi)廣泛表達(dá),并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥細(xì)胞的表達(dá),引發(fā)機(jī)體炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及組織損傷。侯小芳等[20]、張蕾[21]證實(shí)IL-17參與了 HSP 的發(fā)病過(guò)程,是HSP免疫紊亂及疾病復(fù)發(fā)的因素之一。目前 HSP 明確的發(fā)病機(jī)制及誘發(fā)因素并不十分明確,但在其發(fā)病過(guò)程中有炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的參與,IgA、IgE、IL-17已被證明與疾病的發(fā)生及復(fù)發(fā)相關(guān)。

3.4.2維生素D(VitD) VitD 是一類具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物,是人體所必需的營(yíng)養(yǎng)素物質(zhì)。潘華等[22]已證實(shí)VitD對(duì)免疫系統(tǒng)有明顯作用,VitD能參與T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)。田建梅等[23]認(rèn)為,VitD可能參與HSP血管炎發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。研究顯示[24-25],Vit D是HSP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。對(duì)于自身免疫性疾病患者,如HSP患兒,遵醫(yī)囑補(bǔ)充適量的VitD,有利于增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié),改善患兒的病情,減少其復(fù)發(fā)。

3.4.3抗鏈球菌溶血素O 葉小榕[26]研究指出,抗鏈球菌溶血素O陽(yáng)性為小兒HSP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。感染過(guò)抗鏈球菌溶血素O的HSP患兒病程較長(zhǎng)、更難治愈,復(fù)發(fā)率也較高;治療HSP同時(shí)行抗鏈球菌治療可降低患兒的復(fù)發(fā)率、縮短其病程,預(yù)后更好。

3.5 遺傳

近年來(lái),越來(lái)越多的學(xué)者研究HSP易感性與基因的關(guān)系。根據(jù)世界各地的流行病學(xué)研究,不同地區(qū)、不同種族HSP的發(fā)病率有所不同。在英國(guó)的一項(xiàng)研究中,亞洲人的發(fā)病率最高,為每年每10萬(wàn)人有24.0人(18.2～31.2),而黑人的發(fā)病率最低,為每年每10萬(wàn)人有6.2人。在一項(xiàng)規(guī)模較小的美國(guó)人口研究中,西班牙裔兒童的發(fā)病率(每1萬(wàn)兒童8.6)高于非裔美國(guó)人和白種人兒童[27]。這兩項(xiàng)研究中,黑人的發(fā)病率低于其他種族。表明HSP發(fā)病率的地理及種族差異突出了遺傳影響的潛在作用, HSP的發(fā)生和復(fù)發(fā)與遺傳因素相關(guān)。

4 中醫(yī)相關(guān)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

小兒HSP,中醫(yī)稱之為斑疹、肌衄、葡萄疫等。中醫(yī)HSP分為:氣不攝血、血熱傷絡(luò)、陰虛火旺、風(fēng)熱傷絡(luò)四型。且認(rèn)為紫癜之為病,濕邪粘膩纏綿,攻之不破,為難去之邪,纏綿難愈,常分批出現(xiàn),反復(fù)發(fā)作。HSP中醫(yī)療法主要為清熱、補(bǔ)虛、止血、活血化瘀、利水滲濕等,大部分患兒是通過(guò)改善體質(zhì)而治愈?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為,HSP復(fù)發(fā)的主要原因是患者體質(zhì),體質(zhì)是一種較為穩(wěn)定的個(gè)體特性,是遺傳與環(huán)境因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果。李艷英[28]將反復(fù)發(fā)作的HSP分為氣陰兩虛、濕熱夾瘀、陰虛內(nèi)熱、血熱夾瘀等。李曉麗等[29]認(rèn)為,HSP反復(fù)發(fā)作的主要原因是三焦?jié)駸?風(fēng)、濕熱等邪氣及瘀血可引起HSP的反復(fù)復(fù)發(fā),治療應(yīng)化瘀通絡(luò)、清熱利濕、中醫(yī)辨證施治方可預(yù)防HSP復(fù)發(fā)。由于HSP容易反復(fù)、病程長(zhǎng)的特點(diǎn),目前大多采取中西醫(yī)結(jié)合的方式治療HSP,取長(zhǎng)補(bǔ)短,降低藥物不良反應(yīng),減少患兒的復(fù)發(fā),促進(jìn)患兒預(yù)后。

5 小結(jié)

HSP是兒童最常見的血管炎,主要癥狀為皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)痛及腎臟受累,目前尚無(wú)特效治療手段,支持性治療成為主要干預(yù)措施。其復(fù)發(fā)率高,頻繁反復(fù)/復(fù)發(fā)不僅使HSP患兒頻繁就診、病情反復(fù)進(jìn)展,同時(shí)加重腎臟損傷的危險(xiǎn)性,影響患兒的生存質(zhì)量。本文對(duì)兒童HSP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述,感染、發(fā)病年齡、未合理控制飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)、IgA、IgE、IL-17水平高、 VitD缺乏、遺傳基因等是其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。因此,對(duì)伴有危險(xiǎn)因素的 HSP 患兒,應(yīng)早期干預(yù),減少患兒的復(fù)發(fā),提高患兒治愈率。