艾司氯胺酮在圍術(shù)期麻醉中的應(yīng)用研究進展

田鑫宇 ，華 震 *

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100005；2.北京醫(yī)院麻醉科，北京 100730）

艾司氯胺酮是國內(nèi)新上市的靜脈麻醉藥，屬于氯胺酮的一種手性環(huán)己酮衍生物，同時具備麻醉和鎮(zhèn)痛的雙重效果，被廣泛應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)與維持、急慢性疼痛管理、精神疾病和急危重癥診療等領(lǐng)域。艾司氯胺酮屬于氯胺酮的純右旋異構(gòu)體，在中國上市的時間為2019 年，可發(fā)揮確切的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，能夠減少患者麻醉中阿片類藥物用量，且可發(fā)揮抗抑郁作用。艾司氯胺酮在臨床麻醉中的應(yīng)用范圍廣，為進一步提升艾司氯胺酮在臨床應(yīng)用中的合理性與安全性，本文就艾司氯胺酮在圍術(shù)期麻醉中的應(yīng)用研究情況進行綜述分析，現(xiàn)報道如下。

1 艾司氯胺酮的藥理學(xué)特征

艾司氯胺酮屬于氯胺酮的純右旋異構(gòu)體，具備與消旋體氯胺酮相似的藥理作用，其能夠?qū)-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的苯環(huán)已哌啶位點進行非競爭性結(jié)合，抑制谷氨酸激活該受體，減弱神經(jīng)元活動，發(fā)揮麻醉與鎮(zhèn)痛作用；同時抑制痛覺過敏，與阿片類受體中的μ、δ 受體結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效。與氯胺酮相比，艾司氯胺酮的整體麻醉效果較好，對呼吸抑制程度較低，可以緩解患者焦慮和恐懼，縮短患者蘇醒時間[1]。

2 艾司氯胺酮在圍術(shù)期麻醉中的應(yīng)用

2.1 在全身麻醉中的應(yīng)用艾司氯胺酮是唯一可發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效的靜脈麻醉藥物，在麻醉誘導(dǎo)與麻醉維持中的應(yīng)用率均較高，患者開展手術(shù)切皮前，可應(yīng)用艾司氯胺酮，同時在手術(shù)治療過程中，也可繼續(xù)使用艾司氯胺酮進行維持麻醉，推薦劑量0.5～1.0 mg/kg 體質(zhì)量，可減輕患者手術(shù)治療后機體出現(xiàn)的疼痛感，同時減少患者對于阿片類藥物的使用，保障麻醉的安全性[2]。但有研究顯示，采用0.2 mg/kg 體質(zhì)量的艾司氯胺酮每隔20 min 進行靜脈推注，也可取得較好的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛效果[3]。有研究對艾司氯胺酮和硫酸鎂在腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者進行麻醉時的效果進行比較，艾司氯胺酮組在手術(shù)開始前采用0.25 mg/kg 體質(zhì)量艾司氯胺酮靜脈注射，隨后持續(xù)靜脈泵注0.15 mg/（kg·h），結(jié)果顯示，艾司氯胺酮能夠取得和硫酸鎂相似的鎮(zhèn)痛效果[4]。有資料報道在手術(shù)切皮開展前采用0.5 mg/kg 體質(zhì)量的艾司氯胺酮靜脈推注，手術(shù)實施過程中，將艾司氯胺酮以0.25 mg/（kg·h）維持用藥，可減少患者手術(shù)治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[5]。在胸腔鏡肺癌根治患者中應(yīng)用艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼自控靜脈鎮(zhèn)痛，舒芬太尼組患者應(yīng)用舒芬太尼進行自控靜脈鎮(zhèn)痛，聯(lián)合組患者應(yīng)用舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮進行自控靜脈鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，將舒芬太尼復(fù)合艾司氯胺酮進行自控靜脈鎮(zhèn)痛，可減輕患者術(shù)后疲勞程度，使患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低，同時可減輕對患者T 淋巴細(xì)胞免疫功能的影響[6]。劉湘杰等[7]研究分析艾司氯胺酮對肥胖患者全身麻醉手術(shù)阿片類藥物用量和術(shù)后疼痛的影響，選取擇期非胸科手術(shù)的全身麻醉肥胖患者60 例進行隨機分組，試驗組患者使用艾司氯胺酮、丙泊酚、舒芬太尼及順阿曲庫銨進行麻醉誘導(dǎo)，對照組患者使用丙泊酚及相同劑量的舒芬太尼、順阿曲庫銨進行麻醉誘導(dǎo)，結(jié)果顯示，試驗組患者術(shù)后視覺模擬量表疼痛評分更低，瑞芬太尼用量更少，表明艾司氯胺酮可減少肥胖患者全身麻醉手術(shù)中瑞芬太尼用量，同時減輕患者的手術(shù)疼痛感。袁靜靜等[8]學(xué)者以隨機研究分析術(shù)中持續(xù)靜脈輸注亞麻醉劑量艾司氯胺酮對胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后阿片類藥物鎮(zhèn)痛消耗量的影響，結(jié)論證實，手術(shù)治療過程中采用0.25 mg/（kg·h）艾司氯胺酮進行持續(xù)靜脈輸注，明顯減少患者術(shù)后阿片類藥物消耗量，促使患者疾病轉(zhuǎn)歸。邢婧等[9]發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應(yīng)用亞麻醉劑量艾司氯胺酮能夠緩解肥胖孕婦剖宮產(chǎn)術(shù)后急性疼痛，減少術(shù)后阿片類藥物的使用量，降低不良反應(yīng)情況發(fā)生概率。唐立飛等[10]通過研究分析術(shù)中靜脈應(yīng)用艾司氯胺酮對虛弱患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可緩解虛弱患者術(shù)后疼痛，降低患者炎癥因子水平，加快患者術(shù)后康復(fù)速度。

2.2 在椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用張曉靜等[11]對艾司氯胺酮和舒芬太尼進行對比研究，將患者分成艾司氯胺酮組與舒芬太尼組，全部患者麻醉誘導(dǎo)前10 min，均采用0.4 μg/kg 體質(zhì)量右美托咪定靜脈泵注，泵注完成后開展胸椎旁神經(jīng)阻滯，從探頭外側(cè)進針，避開胸膜，將針頭置于關(guān)節(jié)突和胸膜之間的間隙，回抽無氣、無血后，緩慢推入0.375%羅哌卡因、倍他米松4 mg，混合液20 mL，艾司氯胺酮組采用0.5 mg/kg 體質(zhì)量艾司氯胺酮進行麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中采用0.5 mg/（kg·h）艾司氯胺酮維持用藥，舒芬太尼組采用0.1 μg/kg 體質(zhì)量舒芬太尼進行麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中采用0.05 μg/（kg·h）舒芬太尼維持用藥，其余用藥相同，結(jié)果顯示，艾司氯胺酮組患者術(shù)中低氧血癥、心動過緩、低血壓和體動發(fā)生率更低，可減少患者術(shù)中呼吸抑制的發(fā)生，使患者的血流動力學(xué)保持穩(wěn)定，將患者急性期炎癥反應(yīng)減輕，使患者術(shù)后住院時間縮短。有研究人員在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中比較艾司氯胺酮與右美托咪定的應(yīng)用效果，取患肢在上的側(cè)臥位，L2～3椎間隙穿刺，蛛網(wǎng)膜下腔注射，結(jié)果顯示，兩種麻醉藥物均可安全應(yīng)用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，且艾司氯胺酮可使患者的血流動力學(xué)保持更為穩(wěn)定，不會使患者的不良反應(yīng)增加[12]。劉夢凡等[13]探討艾司氯胺酮對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者肢體缺血再灌注致肺損傷的影響，采用25G 筆尖式腰穿針置入蛛網(wǎng)膜下方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮可減輕需進行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者因肢體缺血再灌注致肺引起的損傷，其作用機制或許和艾司氯胺酮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，將脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度減輕有關(guān)。張馨等[14]以158 例接受椎管內(nèi)麻醉的剖宮產(chǎn)手術(shù)產(chǎn)婦作為研究對象，從接受剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉的產(chǎn)婦寒戰(zhàn)的情況，以及產(chǎn)婦自身的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量兩個方面進行研究分析，艾司氯胺酮組產(chǎn)婦在腰硬聯(lián)合麻醉實施后，將5 mL 的0.25 mg/kg 體質(zhì)量艾司氯胺酮通過硬膜外導(dǎo)管推注至硬膜外腔，用藥速度控制為0.2 mL/s，對照組產(chǎn)婦使用相同劑量的生理鹽水，結(jié)果顯示，艾司氯胺酮組產(chǎn)婦中中重度寒戰(zhàn)發(fā)生率更低，術(shù)后24 h 患者的40 項恢復(fù)質(zhì)量量表（QoR-40）評分更高，表明以小劑量艾司氯胺酮進行硬膜外注射，可將剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦術(shù)后的中重度寒戰(zhàn)發(fā)生率降低，同時可起到輕微的術(shù)中鎮(zhèn)靜效果，使產(chǎn)婦的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量得到有效改善。

2.3 在神經(jīng)阻滯麻醉中的應(yīng)用艾司氯胺酮在神經(jīng)阻滯麻醉方面也有較好的應(yīng)用效果，有研究分析上肢骨折患者接受臂叢神經(jīng)阻滯后，艾司氯胺酮與羅哌卡因復(fù)合使用對患者的反跳痛的影響，結(jié)果表明，采用艾司氯胺酮與羅哌卡因復(fù)合應(yīng)用，可將患者臂叢神經(jīng)阻滯后的反跳痛發(fā)生率降低，可將阻滯起效時間明顯縮短，將阻滯持續(xù)時間延長[15]。在小兒臂叢神經(jīng)阻滯手術(shù)方面，艾司氯胺酮同樣可取得正向效應(yīng)，觀察組患兒使用0.2%羅哌卡因聯(lián)合艾司氯胺酮進行臂叢神經(jīng)阻滯，對照組患兒使用0.2%羅哌卡因聯(lián)合同體積的生理鹽水進行臂叢神經(jīng)阻滯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒術(shù)后24 h 的視覺模擬量表（VAS）疼痛評分低于對照組，表明艾司氯胺酮可減輕臂叢神經(jīng)阻滯患兒術(shù)后疼痛度，提升患兒的舒適度[16]。孫艷等[17]學(xué)者分析了艾司氯胺酮預(yù)處理對于臂叢神經(jīng)阻滯老年手術(shù)患者的術(shù)后疼痛、循環(huán)呼吸和炎癥因子造成的影響，以收治的肩袖損傷患者98 例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法的方式分為對照組和艾司氯胺酮預(yù)處理組，艾司氯胺酮預(yù)處理組患者通過靜脈將艾司氯胺酮0.5 mg/kg 體質(zhì)量注射，對照組患者使用等劑量的生理鹽水進行注射，比較兩組患者術(shù)后疼痛情況、炎癥因子水平、循環(huán)呼吸功能和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，與對照組相比，艾司氯胺酮預(yù)處理組患者術(shù)后的VAS 疼痛評分更低；手術(shù)完成后24 h，艾司氯胺酮預(yù)處理組患者的白細(xì)胞介素-6、β 內(nèi)啡肽以及腫瘤壞死因子-α 的水平均低于對照組，且艾司氯胺酮預(yù)處理組的不良反應(yīng)發(fā)生率也更低，表明艾司氯胺酮預(yù)處理可減少臂叢神經(jīng)阻滯的應(yīng)激反應(yīng)，可使老年患者的鎮(zhèn)痛效果提升，對患者的呼吸循環(huán)影響較小。

2.4 在術(shù)后急性鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用艾司氯胺酮具備鎮(zhèn)痛功效，其鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮，可能與藥物減輕患者術(shù)后內(nèi)臟疼痛敏感化存在關(guān)聯(lián)；且艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛功效，與其使用的劑量存在著一定的關(guān)系。小劑量艾司氯胺酮即有鎮(zhèn)痛作用，其作用機制可能為以下幾個方面：拮抗NMDA 受體，選擇性阻斷脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對痛覺信號的傳入，從而阻斷疼痛的傳導(dǎo)；拮抗NMDA 受體，抑制中樞敏化，降低阿片耐受和痛覺過敏，從而提高鎮(zhèn)痛效果；作用于阿片δ 受體，改善受體功能。

有研究人員將艾司氯胺酮應(yīng)用于經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，手術(shù)結(jié)束前30 min 連接靜脈鎮(zhèn)痛泵開始行靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），艾司氯胺酮組鎮(zhèn)痛泵配方：艾司氯胺酮2 mg/kg 體質(zhì)量+氯化鈉注射液至100 mL 術(shù)后6 h、12 h、24 h 艾司氯胺酮組患者的視覺模擬量表疼痛評分低于舒芬太尼組，艾司氯胺酮注患者Ramsay 鎮(zhèn)靜評分高于舒芬太尼組，兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用率比較，無明顯差異，表明艾司氯胺酮可在經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中取得較好的效果，不會影響患者的術(shù)后認(rèn)知功能，同時不會使患者術(shù)后不良反應(yīng)增加[18]。潘壯等[19]實施隨機對照研究，分析應(yīng)用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮會對胸腔鏡下肺手術(shù)患者的術(shù)后急性疼痛以及早期恢復(fù)質(zhì)量產(chǎn)生何種影響，研究結(jié)果表明，在為患者實施麻醉后，采用0.2 mg/kg 體質(zhì)量艾司氯胺酮進行靜脈注射，同時以0.1 mg/（kg·h）的劑量維持用藥，直至手術(shù)完成，術(shù)后予患者自控靜脈鎮(zhèn)痛：舒芬太尼0.03 μg/（kg·h）+艾司氯胺酮0.015 mg/（kg·h），對照組以同法輸注等量生理鹽水，術(shù)后予PCIA：舒芬太尼0.03 μg/（kg·h），艾司氯胺酮組患者在手術(shù)治療完成后的12 h 的數(shù)字分級評分法（NRS）疼痛評分低于對照組，兩組患者在手術(shù)完成后24 h 以及48 h 的QoR-40 評分均升高，且艾司氯胺酮組更高，表明在胸腔鏡下肺手術(shù)實施的過程中，應(yīng)用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮，可將患者術(shù)后急性疼痛程度減輕，促使患者術(shù)后能夠盡早恢復(fù)。李喜龍等[20]將艾司氯胺酮應(yīng)用在乳腺癌改良根治術(shù)老年患者的術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛中，鎮(zhèn)痛泵的配方為2 mg/kg 體質(zhì)量的艾司氯胺酮、90 mg酮咯酸氨丁三醇及5 mg 托烷司瓊，相較于對照組，應(yīng)用艾司氯胺酮進行鎮(zhèn)痛后，艾司氯胺酮PCIA 組患者術(shù)后的QoR-40 評分升高更為明顯，且艾司氯胺酮PCIA 組患者手術(shù)治療后的肛門排氣時間縮短，皮膚瘙癢、惡心嘔吐癥狀發(fā)生率更低，結(jié)果證明，在乳腺癌改良根治術(shù)患者的術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛中，艾司氯胺酮的使用可將患者的術(shù)后恢復(fù)速度加快，同時可減少多種不良反應(yīng)的發(fā)生，具備更高的用藥安全性。

2.5 在術(shù)后抗抑郁和減輕認(rèn)知功能損傷中的應(yīng)用艾司氯胺酮在發(fā)揮抗抑郁功效時，其作用機制復(fù)雜，低劑量的氯胺酮阻斷γ-氨基丁酸（GABA）中間神經(jīng)元上的NMDA 受體，降低GABA 能中間神經(jīng)元活性，增強對前額皮質(zhì)和海馬的谷氨酸神經(jīng)元脫抑制，提升谷氨酸含量，幾分鐘或數(shù)小時過性后釋放，激活突觸后膜的α 氨基-3羥基-5 甲基-4 異惡唑 - 丙酸（AMPA）受體，使突觸后膜去極化，激活NMDA 受體和L-型依賴電壓鈣通道，增加腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）釋放，提升雷帕霉素哺乳動物靶點信號傳導(dǎo)，增加蛋白合成與突觸生成，從而發(fā)揮持續(xù)數(shù)天或數(shù)周的快速抗抑郁作用，同時艾司氯胺酮可使突觸的發(fā)生與增強得到促進[21]。由此可見，艾司氯胺酮可起到確切的抗抑郁作用。邵曉宇等[22]分析了艾司氯胺酮對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛及產(chǎn)后抑郁的影響，選取首次接受剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦80 例，隨機數(shù)字表法分組，兩組均行腰硬聯(lián)合麻醉（0.75%羅哌卡因2 mL），術(shù)后自控鎮(zhèn)痛，對照組鎮(zhèn)痛藥物為8 mg 布托啡諾，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用100 mg 艾司氯胺酮，結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組患者術(shù)后VAS 疼痛評分更低，自控靜脈鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)更少，產(chǎn)后1 周抑郁的發(fā)生率更低。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是一種發(fā)生在術(shù)后最初幾天至幾周內(nèi)的持續(xù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格的改變及記憶受損[23]。一項關(guān)于骨腫瘤切除手術(shù)患者的研究顯示，在氣管插管后20 min，與靜脈注入生理鹽水相比，注入0.5 mg/kg 體質(zhì)量艾司氯胺酮的患者術(shù)后簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分有明顯的升高，并且術(shù)后VAS 疼痛評分明顯低于對照組[24]。羅靜雅等[25]分析了艾司氯胺酮對全麻老年患者術(shù)后譫妄的影響，以224 例全麻手術(shù)老年患者作為研究對象，按照麻醉方式分為對照組和艾司氯胺酮組，結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者譫妄發(fā)率分別為29.8%和13.5%，艾司氯胺酮組更低，且艾司氯胺酮組在手術(shù)過程中的血管活性藥物使用率、補救鎮(zhèn)痛率與眩暈、惡心嘔吐發(fā)生率更低。熊靜薇等[26]通過在前列腺電切術(shù)手術(shù)中對患者使用小劑量羅哌卡因腰麻輔助艾司氯胺酮的麻醉方式，得出該麻醉方式對患者機體炎癥因子、應(yīng)激激素指標(biāo)影響均較小，能夠改善患者圍術(shù)期臨床癥狀，且對患者認(rèn)知功能影響較小。

3 艾司氯胺酮使用中的不良反應(yīng)

Chiara Gastaldon是通過世界上最大的公開可獲得的藥物警戒數(shù)據(jù)庫，即FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS），分析了艾司氯胺酮鼻噴霧劑上市后的安全性數(shù)據(jù)[27]。艾司氯胺酮在應(yīng)用過程中，導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、頭暈、視力受損以及情緒激動，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的機制尚無明確定論，可能是由于艾司氯胺酮與5-羥色胺-3（5-HT3）受體拮抗劑對該類型受體的劑量依賴性相互作用導(dǎo)致，可為患者使用拮抗藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。艾司氯胺酮也可能導(dǎo)致患者的血壓與心率暫時升高[28-29]。艾司氯胺酮通常不會導(dǎo)致呼吸抑制出現(xiàn)，但需要控制好用藥劑量。

4 小結(jié)與展望

艾司氯胺酮作為新型靜脈麻醉藥物，在臨床圍術(shù)期麻醉中得到廣泛應(yīng)用，其不但可發(fā)揮確切的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，還可減少阿片類藥物用量，在抗抑郁方面也有較好的應(yīng)用效果。與傳統(tǒng)麻醉藥物相比，艾司氯胺酮的不良反應(yīng)較少，癥狀輕微，但也需要注意控制用量以及用藥速度，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障用藥的安全性。后續(xù)還需要進一步增加相關(guān)的研究，將艾司氯胺酮在多領(lǐng)域的應(yīng)用進一步完善。