肥厚型梗阻性心肌病治療進(jìn)展

黃嘉敏 許軼洲

肥厚型梗阻性心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）常表現(xiàn)為左心室肥大、血流動(dòng)力學(xué)異常，患者可出現(xiàn)呼吸困難、暈厥等臨床癥狀[1]。有癥狀的HOCM 患者初始采取β 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等藥物治療；當(dāng)藥物治療失敗后，兩種經(jīng)典減容療法——室間隔心肌切除術(shù)（septal myectomy，SM）、酒精室間隔消融術(shù)（alcohol septal ablation，ASA）可作為進(jìn)一步治療方法。本文從HOCM的病理生理學(xué)、診斷、藥物治療、SM、ASA 以及新興治療手段展開(kāi)，對(duì)HOCM 治療進(jìn)展作一綜述。

1 HOCM 的病理生理學(xué)

HOCM 的特征性表現(xiàn)是左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO），這也是HOCM 診斷和預(yù)后評(píng)估的關(guān)鍵性因素。約35%的HOCM 患者在靜息狀態(tài)下會(huì)發(fā)生LVOTO，約30%的患者在Valsalva 動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)下會(huì)出現(xiàn)LVOTO[2]。梗阻的解剖學(xué)關(guān)鍵性因素是肥厚的基底前壁，再加上小尺寸的心室腔會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致左心室流出道變窄；功能性決定因素是二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)（systolic anterior motion，SAM）以及血流阻力導(dǎo)致二尖瓣前葉與肥厚的室間隔肌接觸[3-4]。另有證據(jù)表明，左心室腔內(nèi)的流向改變以及流出道幾何形狀改變也會(huì)促進(jìn)二尖瓣與室間隔肌的接觸[5]。這些協(xié)同機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致LVOTO 的發(fā)生。

2 HOCM 的診斷

超聲心動(dòng)圖是診斷和監(jiān)測(cè)HOCM 的主要方法。HOCM 患者的肥大主要涉及左心室基底段的室間隔，但也常常延伸至側(cè)壁、室間隔后壁和左心室心尖部[6]。在靜息狀態(tài)或Valsalva 動(dòng)作后，以連續(xù)多普勒超聲測(cè)量的左心室流出道壓力階差（left ventricu lar outflow tract gradient，LVOTG）≥30mmHg（1mmHg=0.133 kPa）即可診斷HOCM。當(dāng)LVOTG≥50 mmHg時(shí)，提示疾病與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)，這類(lèi)人群往往更適合室間隔減容療法。另外，2011 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的指南建議，在靜息狀態(tài)或Valsalva 動(dòng)作下，當(dāng)無(wú)血流動(dòng)力學(xué)意義上的LVOTG（≤50 mmHg）時(shí)，可通過(guò)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查來(lái)識(shí)別潛在的梗阻[7]。

3 HOCM 的藥物治療

HOCM 的一線治療方案是藥物治療，雖然藥物能減輕LVOTO 和緩解心力衰竭癥狀，但是不能阻止疾病進(jìn)展。傳統(tǒng)采取負(fù)性肌力藥物進(jìn)行治療，而β受體阻滯劑（美托洛爾、普萘洛爾、比索洛爾等）是首選藥物，被證實(shí)對(duì)心絞痛或勞力性呼吸困難的患者有效，特別是與LVOTO 相關(guān)的患者，并且通常用于降低非持續(xù)性室性心律失常的患病率[8-9]。對(duì)于存在不耐受或有β 受體阻滯劑禁忌證的患者，目前指南推薦使用非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（維拉帕米、地爾硫卓等）。丙吡胺（ⅠA 類(lèi)抗心律失常藥物）是強(qiáng)負(fù)性肌力藥物，可與β 受體阻滯劑聯(lián)合使用來(lái)降低LVOTG 并改善LVOTO 患者的癥狀[10-12]。但是，由于臨床證據(jù)有限，目前指南并未將藥物治療作為肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）的首選方案。

最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了首個(gè)針對(duì)HCM 的藥物——Mavacamten。它是一種小分子的心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑，通過(guò)變構(gòu)結(jié)合選擇性地抑制β 心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶，從而減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白跨橋形成。此外，該藥物還能減緩肌球蛋白在二磷酸腺苷結(jié)合和釋放狀態(tài)下與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的速度。以上機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮作用，會(huì)降低肌節(jié)收縮力，從而降低心室收縮能力和流出梯度[13-15]。最近發(fā)表的Ⅲ期安慰劑對(duì)照的隨機(jī)Explorer-HCM 試驗(yàn)證實(shí)Mavacamten 在減少LVOTO 以及改善運(yùn)動(dòng)能力、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)和健康狀況等方面的有效性和安全性[16]。另一種心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶抑制劑Aficamten（CK-274）目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Aficamten 的作用機(jī)制與Mavacamten 相似，但在心肌肌球蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)不同，半衰期也較短，2 周內(nèi)能達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度，且具有更寬的治療窗[17]。

4 SM

4.1 手術(shù)操作 20 世紀(jì)60 年代初Morrow 開(kāi)創(chuàng)SM，該術(shù)式經(jīng)主動(dòng)脈切口，在右冠狀動(dòng)脈瓣中點(diǎn)右側(cè)作第1 個(gè)平行于左心室尖流出道（朝向心尖）的切口，在左右冠狀動(dòng)脈瓣交界處右側(cè)作第2 個(gè)朝向心尖的切口，在平行于右冠狀動(dòng)脈瓣環(huán)作第3 個(gè)橫切口[18]；術(shù)前在超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下切開(kāi)深度為1.5～2.0 cm，切除長(zhǎng)度為2～3 cm，目標(biāo)保留0.8～1.0 cm 的室間隔厚度，這是一種可立即且長(zhǎng)期緩解LVOTO和減少二尖瓣反流的手術(shù)方法[19]。作為最古老的開(kāi)胸手術(shù)之一，SM 已從經(jīng)典的“Morrow 手術(shù)”發(fā)展至目前廣泛應(yīng)用的Messmer[20]首次描述的向二尖瓣乳頭肌延伸的切除術(shù)，切除包括前后乳頭肌周?chē)漠惓＜∈碗焖?，進(jìn)而有效擴(kuò)大左心室容積。

4.2 適應(yīng)證 SM 適用于靜息狀態(tài)或生理（運(yùn)動(dòng)）激發(fā)時(shí)LVOTG≥50 mmHg 且有藥物難治性心力衰竭癥狀（NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)）和（或）雖經(jīng)最大限度耐受的藥物治療但仍反復(fù)出現(xiàn)勞累性暈厥的患者[21]。在一些醫(yī)學(xué)中心，對(duì)于癥狀輕微（NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)）患者，若同時(shí)存在靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下LVOTG≥50 mmHg，或中重度SAM 征相關(guān)二尖瓣反流，或心房顫動(dòng)，或中重度左心房擴(kuò)張，也可考慮SM 治療[22]。

4.3 獲益及局限性 SM 通過(guò)消除LVOTO，進(jìn)而減少或消除二尖瓣反流，并使左心室和左心房壓力正?；?，快速緩解心力衰竭癥狀。對(duì)于合并心房顫動(dòng)、梗阻性冠心病或心臟瓣膜疾病等疾病的患者，可一并進(jìn)行手術(shù)治療。有證據(jù)表明，SM 能改善HOCM 患者的長(zhǎng)期生存。在梅奧診所的大型系列研究中，手術(shù)患者的生存期與普通人群的預(yù)期生存期相似，且優(yōu)于未手術(shù)的LVOTO 患者，SM 術(shù)后1、5 和10 年無(wú)全因死亡的生存率分別為98%、96%和83%[23]。

SM 是一種需要胸骨切開(kāi)和體外循環(huán)的侵入性手術(shù)，術(shù)后主要并發(fā)癥包括左束支傳導(dǎo)阻滯、室間隔缺損、主動(dòng)脈瓣反流、二尖瓣損傷以及梗阻不完全解除等。Smedira 等[24]研究表明，在280 例接受SM的患者中，有22 例患者植入新的永久性起搏器，其中7 例患者術(shù)前傳導(dǎo)正常，15 例患者術(shù)前傳導(dǎo)異常，10 例患者存在右束支傳導(dǎo)阻滯，2 例患者分別在術(shù)后8、11 d 接受二尖瓣置換術(shù)。

5 ASA

5.2 適應(yīng)證 目前歐洲和美國(guó)的指南建議，對(duì)于接受最大耐受限度的藥物治療但仍有癥狀（NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)）、有證據(jù)表明靜息狀態(tài)下LVOTG＞50 mmHg 或激發(fā)后LVOTG≥70 mmHg、室間隔厚度≥15 mm 且梗阻與SAM 征相關(guān)的患者，可采取ASA 治療。

5.3 獲益及局限性 ASA 的長(zhǎng)期獲益包括減少二尖瓣反流、降低左心室舒張末期壓力、逆轉(zhuǎn)左心室肥大的消退和緩解肺動(dòng)脈高壓[26-29]。由于ASA 侵入性較小，具有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、恢復(fù)期短等優(yōu)點(diǎn)，因此目前在全球范圍內(nèi)被廣泛使用[30]。

ASA 的主要局限性是對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響，不同于SM，ASA 術(shù)后約60%的患者會(huì)出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯，已經(jīng)存在左束支傳導(dǎo)阻滯的患者發(fā)生完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)更高。有文獻(xiàn)報(bào)道在心電圖正常的患者中，需要植入永久性起搏器的比例高達(dá)20%[27]。Talreja 等[31]研究表明，在58 例接受ASA 的患者中，有21 例患者出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯，6 例患者出現(xiàn)需要永久性起搏器植入的完全性心臟傳導(dǎo)阻滯，其中3例患者術(shù)前存在左束支傳導(dǎo)阻滯。ASA 的其他術(shù)后并發(fā)癥包括冠狀動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈痙攣、心室顫動(dòng)、心包壓塞、肺栓塞、心源性休克、腦卒中等[32]。

6 新興治療手段

6.1 經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）PIMSRA 是通過(guò)超聲心動(dòng)圖實(shí)時(shí)引導(dǎo)，將射頻電極針經(jīng)皮插入左心室心尖至室間隔肥厚部位，針頭釋放高頻交流電，導(dǎo)致周?chē)男募〗M織和區(qū)域血管發(fā)生不可逆的凝固性壞死，最終使得室間隔厚度變薄、左心室流出道口徑增寬的一種術(shù)式[33]。PIMSRA 的優(yōu)點(diǎn)是在手術(shù)過(guò)程中或術(shù)后不會(huì)損傷分布在心內(nèi)膜下的傳導(dǎo)系統(tǒng)。Li 等[34]對(duì)82 例HOCM 患者進(jìn)行PIMSRA 和三維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖檢查，中短期隨訪結(jié)果顯示PIMSRA 能持續(xù)降低LVOTG，明顯增強(qiáng)心肌收縮功能，改善患者的臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)能力。

6.2 經(jīng)皮心內(nèi)膜室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous endocardial septal radiofrequency ablation，PESA）PESA 結(jié)合心腔內(nèi)三維超聲導(dǎo)管及心內(nèi)電生理標(biāo)測(cè)技術(shù)，利用0.9%氯化鈉溶液灌注導(dǎo)管，將梗阻區(qū)及心臟傳導(dǎo)束標(biāo)記出來(lái)，實(shí)現(xiàn)對(duì)梗阻區(qū)精準(zhǔn)射頻消融，極大地減少因損傷傳導(dǎo)束誘發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。PESA 能使梗阻區(qū)室間隔心肌細(xì)胞發(fā)生急性水腫、心肌頓抑、瘢痕化、心肌萎縮，最終使LVOTO得到緩解[35-37]。相關(guān)研究表明，經(jīng)PESA 治療后，患者室間隔厚度減小1～2 mm，雖然室間隔厚度的減小幅度不大，但大部分LVOTO 得到緩解[38]。

6.3 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)/成形術(shù)（transcatheter mitral valve repair/plasty，TMVR）TMVR 作為HOCM介入的替代療法，通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)精準(zhǔn)折疊二尖瓣葉，從而限制二尖瓣前移運(yùn)動(dòng)和改善二尖瓣反流，解決LVOTO 的病理問(wèn)題。Schfer 等[39]首次報(bào)道1 例SM 術(shù)后2 年的患者成功接受MitraClip治療，證實(shí)SAM 誘導(dǎo)的LVOTO 可能是MitraClip 植入的靶點(diǎn)。最近有文獻(xiàn)報(bào)道1 例考慮肌節(jié)突變攜帶者合并HCM 患者，其LVOTO 可能主要與前葉延長(zhǎng)有關(guān)，而不是常見(jiàn)的室間隔肥大，使用MitraClip 系統(tǒng)實(shí)施TMVR 后，患者癥狀明顯緩解并在1 周內(nèi)成功出院[40]。未來(lái)TMVR 可能會(huì)有更多機(jī)會(huì)用來(lái)解決HOCM 中的二尖瓣異常問(wèn)題。

6.4 基因沉默 HCM 是一種目前無(wú)法治愈的疾病，由心肌肌球蛋白重鏈的顯性錯(cuò)義致病。等位基因特異性沉默是一種基于基因的治療技術(shù)，有望用于單基因疾病的治療。這通常涉及核糖核酸干擾，通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)含有短干擾核糖核酸片段的腺病毒載體來(lái)抑制特定致病等位基因的表達(dá)。Reichart 等[41]在肌球蛋白R(shí)403Q 病變的HCM 小鼠中評(píng)估了2 種不同的基因療法——腺嘌呤堿基編輯和AAV9 遞送的Cas9 核酸酶，結(jié)果顯示AAV9 遞送的Cas9 核酸酶能有效抑制致病等位基因的表達(dá)?？梢?jiàn)，基因療法在糾正或沉默致病基因并預(yù)防HCM 發(fā)展方面具有很大的潛力。

7 小結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著新型藥物的面世、微創(chuàng)手術(shù)等治療手段的開(kāi)展，HOCM 治療向嶄新的方向蓬勃發(fā)展，相信未來(lái)包括PIMSRA、PESA、TMVR 在內(nèi)的新型手術(shù)能為HOCM 患者提供新的替代選擇，甚至在基因編輯上可能突破HOCM 基因突變難題。