泛血管疾病臨床生物標(biāo)志物研究的范圍綜述

鮑向英 馮佳 蘭美娟 宋劍平 陳姝怡 鄭琳琳 張秋霞 毛越 張玉萍 李華俊 柯昌樂

目前血管疾病患病人數(shù)仍在持續(xù)上升，單個血管疾病研究的局限性日益凸顯，泛血管醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生[1]。2019 年心血管疾病死亡人數(shù)占全球死亡總數(shù)的32%[2]。2021 年我國心血管病已達(dá)3.3 億，其中腦卒中1 300 萬，冠心病1 139 萬，下肢動脈疾病4530萬[3]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）影響成人血管壁的所有層。泛血管疾?。╬anvascular diseases，PVD）是指在至少兩個主要血管區(qū)域同時存在臨床相關(guān)的AS 病變，主要危害心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官血管床，廣義來說還涉及小血管、微血管、靜脈的疾病和糖尿病、腫瘤、免疫性的血管疾病[4]。生物標(biāo)志物是某種生理過程或疾病狀態(tài)的可測量指標(biāo)，有助于對疾病生物學(xué)基礎(chǔ)的理解,也能為治療提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。探尋關(guān)鍵生物標(biāo)志物對實(shí)現(xiàn)PVD 早診、早篩、全周期管理和降低血管疾病死亡率有著重要意義。基于動脈粥樣硬化形成機(jī)制假說對納入的PVD 生物標(biāo)志物進(jìn)行分類梳理，并從PVD 危險(xiǎn)因素以及PVD 生物標(biāo)志物在疾病預(yù)測和篩查中的效能進(jìn)行分析，旨在為未來推廣PVD 早診早篩、提升綜合防治水平提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

通過前期查閱文獻(xiàn)與Arksey 和O'Malley（2005）的范圍綜述框架，提出本范圍綜述的研究問題：PVD與未來發(fā)展趨勢；PVD 臨床生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展。

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究內(nèi)容為PVD 生物標(biāo)志物；結(jié)局指標(biāo)為研究結(jié)果與至少兩個主要血管區(qū)域密切相關(guān)，這些區(qū)域包括冠狀動脈（下稱冠脈）、腦動脈和顱內(nèi)動脈以及外周動脈，還包括顱外頸動脈和椎動脈、腸系膜動脈、腎動脈、四肢動脈；文章語言為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲取全文的研究；傳統(tǒng)綜述類文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)性文獻(xiàn)、會議摘要、案例分析；報(bào)道信息少及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 等，檢索時間為從建庫至2023 年1 月17 日。中文檢索詞包括“泛血管、多血管床、腦卒中、頸動脈疾病、外周動脈疾病、冠心病”。英文檢索詞包括“panvascular、polyvascular、multivascular、multiple vascular beds、stroke*,cerebrovascular disease*、brain ischemia、apoplexy、carotid artery disease*、intracranial arterial disease*、coronary disease*、coronary heart disease*、biomark*、biological mark*”。以知網(wǎng)為例，中文檢索式為：（SU=' 腦卒中'+' 頸動脈疾病'）or（SU='腦卒中'+'冠心病'）or（SU='腦卒中'+'外周動脈疾病'）or（SU='冠心病'*'外周動脈疾病'）or（SU='頸動脈疾病'+'外周動脈疾病'）or（SU='冠心病'+'頸動脈疾病'）and（SU='生物標(biāo)志物'）。以PubMed 為例，英文檢索式。見圖1。

圖1 以PubMed 為例的英文檢索式

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件，去重后遞交受過專業(yè)培訓(xùn)的2 名研究者進(jìn)行初篩，再閱讀全文判斷是否決定納入。2 名研究者獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、研究對象、樣本量、年齡、隨訪時間、生物標(biāo)志物、生物標(biāo)志物與PVD 相關(guān)性等信息。對有爭議的文獻(xiàn)遞交第三人討論，并達(dá)成共識。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索共得到951 篇文獻(xiàn)，篩選后最終納入16 篇文獻(xiàn)[5-20]。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入的16 篇文獻(xiàn)發(fā)表年份為2003～2022 年，隊(duì)列研究6 篇、病例對照研究5 篇、橫斷面研究4 篇、Meta 分析1 篇。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 研究對象轉(zhuǎn)歸分類與結(jié)果 見表2。

表2 研究對象轉(zhuǎn)歸分類表

3 討論

PVD 的病理基礎(chǔ)是AS，其形成由多種機(jī)制相互影響、相互作用[21]?；贏S 形成機(jī)制假說對PVD生物標(biāo)志物進(jìn)行分類[22]，可分為：（1）基于損傷反應(yīng)學(xué)說的生物標(biāo)志物：損傷反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為AS 是由眾多有害物質(zhì)（如膽固醇、香煙煙霧成分、高同型半胱氨酸、高血糖等）或血流動力學(xué)改變（如高血壓）作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使其分泌功能紊亂導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[23-24]。本范圍綜述納入的文獻(xiàn)中，4 篇文獻(xiàn)的研究指標(biāo)涉及損傷反應(yīng)學(xué)說[11-12，16，20]，包括總膽固醇、氨基末端腦鈉肽前體、同型半胱氨酸、胱抑素C、24 h 尿微量白蛋白、腦鈉肽、血清組織蛋白酶-S/胱抑素C；（2）基于炎癥及免疫學(xué)說的生物標(biāo)志物：炎癥及免疫學(xué)說主張炎癥反應(yīng)貫穿AS 的各個階段，是其斑塊發(fā)生、發(fā)展和形成不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)[25]。免疫細(xì)胞對AS 的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用[26-27]。7 篇文獻(xiàn)屬于炎癥及免疫學(xué)說的范疇[6-10，14，19]，相關(guān)指標(biāo)有超敏C 反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C5a、脂蛋白（a）、Rho 相關(guān)蛋白激酶、補(bǔ)體C1q-脂聯(lián)素、循環(huán)免疫復(fù)合物、C反應(yīng)蛋白；（3）基于氧化應(yīng)激學(xué)說的生物標(biāo)志物：氧化應(yīng)激學(xué)說指出，活性氧和活性氮增多可使高活性反應(yīng)分子的產(chǎn)生和抗氧化作用之間長期失衡導(dǎo)致血管內(nèi)皮重塑、組織損傷，最終發(fā)生AS[22]。2018 年Nishimura 等[13]指出血清總膽紅素濃度可用作PVD的臨床生物標(biāo)志物，是腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子。（4）基于表觀遺傳學(xué)說的生物標(biāo)志物：表觀遺傳學(xué)說提出基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控決定細(xì)胞行為，參與AS 的發(fā)生[22]。2021 年兩項(xiàng)研究分別指出微小核糖核酸31 和微小核糖核酸-483-5p 可能被用作嚴(yán)重系統(tǒng)性AS 極有前途的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[15，17]。由此可見，前期PVD 生物標(biāo)志物研究主要以損傷反應(yīng)學(xué)說和炎癥及免疫學(xué)說為主，而基于氧化應(yīng)激學(xué)說和表觀遺傳學(xué)說的新興研究方向近年來已獲得越來越高的關(guān)注，未來將進(jìn)一步對PVD 生物標(biāo)志物開展更為全面的探索。

隨著我國老齡化的加深，飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等的改變，慢性病危險(xiǎn)因素持續(xù)流行?！稓W洲心臟病學(xué)會心血管疾病》指出應(yīng)對有血管主要危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、高血脂的患者進(jìn)行整體心血管風(fēng)險(xiǎn)評估[28]。本范圍綜述納入研究中有3 項(xiàng)研究以糖尿病、高血壓人群為研究對象[10，13，16]。研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1q17-脂聯(lián)素18/總脂聯(lián)素、血清總膽紅素可預(yù)測糖尿病患者PVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，24 h 尿微量白蛋白與高血壓患者冠狀動脈、腎動脈、頸動脈及頭部病變的程度密切相關(guān)。還有4 項(xiàng)研究圍繞無癥狀成年人探究生物標(biāo)志物與PVD 間的聯(lián)系[5，14-15，17]。其中Li 等[17]對不同微小核糖核酸-483-5p 表達(dá)組的無癥狀頸動脈狹窄患者的研究揭示，微小核糖核酸-483-5p 表達(dá)水平與糖尿病和血脂異常顯著相關(guān)?？梢?，當(dāng)前PVD 相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)監(jiān)測已經(jīng)越來越受到重視，旨在提高對慢性病和無癥狀人群PVD 風(fēng)險(xiǎn)的識別，這對預(yù)測和降低主要不良心腦血管事件的發(fā)生將具有重要現(xiàn)實(shí)意義。今后還需要進(jìn)一步科學(xué)篩選相關(guān)生物標(biāo)志物，開展與主要血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系研究，以及在PVD 形成與發(fā)展中的機(jī)制與作用。

通過早期篩查可及早識別和降低主要不良心血管事件的發(fā)生率，改善預(yù)后，減輕疾病負(fù)擔(dān)。本范圍綜述納入研究中有9 項(xiàng)研究隨訪時間超過12 個月，其中6 項(xiàng)在24～36 個月[6-7，10-11，16-17]，3 項(xiàng)在36個月以上[5，13，18]。研究中發(fā)現(xiàn)，不同類型生物標(biāo)志物對風(fēng)險(xiǎn)識別、遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生概率的預(yù)測有一定的應(yīng)用價(jià)值，包括血清標(biāo)志物如超敏C 反應(yīng)蛋白[11]，尿液標(biāo)志物如24 h 尿微量白蛋白[16]，以及基因分子水平標(biāo)志物如微小核糖核酸-483-5p[17]。還有兩項(xiàng)研究隨訪時間較短，為3～10 個月[8-9]。此外，本次納入的基于氧化應(yīng)激學(xué)說的新興研究方向均是在無癥狀成年人中開展，樣本量相對較小[15，17]。這將使得預(yù)測遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生概率上可能會存在一定缺陷。對不同生物標(biāo)志物在預(yù)測心血管事件的精準(zhǔn)性方面展開對照研究，從預(yù)測效能出發(fā)，篩選出靈敏度更高、特異度更強(qiáng)的生物標(biāo)志物，將有益于學(xué)科發(fā)展并造福患者。

4 小結(jié)

當(dāng)前全球PVD 負(fù)擔(dān)日益加重，亞臨床AS 普遍存在，高危人群常常在檢出時已經(jīng)導(dǎo)致血管病變[29-30]。有價(jià)值的生物標(biāo)志物對PVD 的防治起著重要作用[19]。本研究通過整理PVD 相關(guān)生物標(biāo)志物，有助于為推廣PVD 早診早篩、提升綜合防治水平提供參考依據(jù)，改善PVD 患者預(yù)后，促進(jìn)泛血管學(xué)科研究的進(jìn)一步發(fā)展。同一生物標(biāo)志物指標(biāo)往往可能涉及多種機(jī)制，未來還需不斷開展相關(guān)研究與實(shí)踐，以期發(fā)揮生物標(biāo)志物在PVD 患者全周期管理以及多學(xué)科合作之間的最優(yōu)效果。