《肺癌篩查：美國預(yù)防臨床服務(wù)指南工作組推薦聲明》現(xiàn)狀與最新指南解讀

李迎晨，趙明芳*，吳瑛

1.110000 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

2.110000 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因。研究顯示，2022 年肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥［1-2］，5 年生存率僅20%左右，低生存率在很大程度上反映了大多數(shù)肺癌是在晚期或轉(zhuǎn)移階段被診斷出來的，所以肺癌的篩查至關(guān)重要。由于中國各地醫(yī)療資源和政策的不均衡分布，以及公眾對肺癌篩查的認(rèn)知程度和接受度的差異，肺癌篩查采用率在全國范圍內(nèi)存在顯著差異［3］，篩查工作的開展面臨一些挑戰(zhàn)。美國預(yù)防臨床服務(wù)指南工作組（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）在2013 年制定了第一個國家篩查推薦，建議對年齡55～80 歲、吸煙達(dá)30 包年且目前吸煙或在過去15 年內(nèi)戒煙的成年人進(jìn)行低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（LDCT）年度篩查?；谧钚伦C據(jù)，USPSTF 在2021 年對這些推薦進(jìn)行了更新，將篩查起始年齡從55 歲降至50 歲，最低累積吸煙暴露量降至20 包年［4］。本文旨在對USPSTF 2021 年版《肺癌篩查：美國預(yù)防臨床服務(wù)指南工作組推薦聲明》進(jìn)行解讀，有助于我國調(diào)整和完善肺癌篩查策略，從而更有效地應(yīng)對肺癌這一全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

1 肺癌流行病學(xué)

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥的主要發(fā)病和死亡原因。據(jù)估計(jì)，2020 年約有180 萬死亡病例，預(yù)計(jì)到2040 年，全球肺癌死亡人數(shù)將增加67%。肺癌是男性癌癥死亡的主要原因，是女性癌癥死亡的第二大原因（僅次于乳腺癌）［5］。中國肺癌的發(fā)病率與死亡率均高于世界水平［6］。

肺癌作為一種復(fù)雜的多因素性疾病，其危險因素涵蓋了各個方面。其中，吸煙是肺癌最重要的危險因素，吸煙者患肺癌的相對風(fēng)險大約是不吸煙者的20 倍［7］，吸煙數(shù)量和吸煙年數(shù)與惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險成正比。世界范圍內(nèi)，肺癌發(fā)病率的差異主要受煙草流行和歷史吸煙模式的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家肺癌的患病率和死亡率是發(fā)展中國家的3～4 倍，發(fā)達(dá)國家已經(jīng)采取了積極的控?zé)熣?，但發(fā)展中國家吸煙率仍居高不下［8］。

二手煙也是公認(rèn)的肺癌危險因素，估計(jì)可使肺癌發(fā)病風(fēng)險增加20%～30%，增加比率與暴露程度成正比。二手煙暴露主要用二手煙指數(shù)（與1 名非吸煙者死亡相關(guān)的吸煙者人數(shù)）來衡量。近年來，二手煙暴露相關(guān)的死亡率在全球范圍內(nèi)呈下降趨勢，但在某些地區(qū)尤其是亞洲南部和拉丁美洲，仍然呈上升趨勢［9］。除煙草外，肺癌發(fā)生的其他危險因素還包括年齡、環(huán)境暴露、慢性阻塞性肺疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、飲食和代謝因素、基因風(fēng)險因素等［8］。因此，在煙草流行率相對較低的女性中，肺癌發(fā)病率也仍然呈上升趨勢。研究表明，中國女性肺癌的發(fā)病率和死亡率除了與吸煙有關(guān)外，還與戶外空氣污染以及室內(nèi)固態(tài)燃料的使用（主要用于取暖和烹飪）有關(guān)；全球約有14%的肺癌死亡病例與高水平的PM2.5相關(guān)［10-11］，而中國這一比例高達(dá)20.5%［11］。上述數(shù)據(jù)突顯了環(huán)境因素對中國女性肺癌發(fā)病和死亡的顯著影響。

2 肺癌篩查

2.1 篩查風(fēng)險評估

基于對肺癌危險因素的深入了解，有效的篩查方法成為降低肺癌死亡率的重要手段，在肺癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療方面也起到了至關(guān)重要的作用。USPSTF 推薦使用年齡和吸煙史來確定是否需要進(jìn)行肺癌篩查，不推薦采用更為復(fù)雜的風(fēng)險預(yù)測模型。與年齡和吸煙史這兩個切實(shí)可及的風(fēng)險因素相比，應(yīng)用更復(fù)雜的風(fēng)險預(yù)測模型能否改善肺癌篩查的結(jié)果，證據(jù)不足。USPSTF 推薦承認(rèn)存在很多除吸煙外的危險因素，肺癌也可能發(fā)生在從未吸煙的人群或者不符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的人群中。然而，吸煙仍然是肺癌的主要危險因素，所有有關(guān)肺癌篩查的試驗(yàn)是針對吸煙者或曾吸煙者進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)和建模數(shù)據(jù)支持目前的USPSTF 推薦，認(rèn)為其在效益和危害之間取得了合理的平衡。

2.2 篩查現(xiàn)狀

肺癌是一個全球性的健康問題，盡管有強(qiáng)有力的證據(jù)支持基于LDCT 的肺癌篩查策略，但肺癌篩查在中國的接受率仍然不高，中國肺癌的新發(fā)病例數(shù)也呈持續(xù)上升趨勢。截至2018 年，在需要進(jìn)行肺癌篩查的人群中，只有18%在過去12 個月內(nèi)接受了篩查［12］。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在中國對LDCT 應(yīng)用于肺癌篩查的接受率僅為33%［13］，遠(yuǎn)低于乳腺癌、結(jié)直腸癌等，這也引起了很多醫(yī)院、醫(yī)生，甚至健康中心對肺癌早期篩查的關(guān)注，倡議通過早期篩查，為中國肺癌患者提供更早的治療和干預(yù)，從而有效提高其生存率。

2.3 篩查策略

大量證據(jù)表明，肺癌篩查可改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量［14-16］。2011 年，美國首先發(fā)布了肺癌篩查指南，明確將胸部LDCT 視為首選的肺癌篩查方法［15］。隨后2013 年及2021 年的USPSTF 推薦也延續(xù)這一觀點(diǎn)，明確將LDCT 作為首選篩查工具。如表1 所示，2013年USPSTF 推薦對55～80 歲的成年人通過LDCT 進(jìn)行肺癌篩查，要求這些成年人具有30 包年吸煙史，且目前仍在吸煙或在過去15 年內(nèi)戒煙（A-55-80-30-15），2021 年USPSTF 推薦進(jìn)行了調(diào)整，更改了年齡范圍和包年吸煙評價標(biāo)準(zhǔn)。建議每年對50～80 歲的成年人通過LDCT 進(jìn)行肺癌篩查，要求這些成年人有20 包年吸煙史，且目前仍在吸煙或在過去15 年內(nèi)戒煙（A-50-80-20-15）。在我國，2015 年發(fā)布了肺癌篩查專家共識將LDCT 納入常用的篩查方法；2023 年，最新修訂的中國肺癌篩查指南仍將該檢查推薦為肺癌篩查的首選方法［17］。這也表明，在國際與國內(nèi)層面，LDCT 作為肺癌篩查工具日益獲得廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。

表1 2021 年和2013 年肺癌篩查推薦對比Table 1 Comparison of lung cancer screening recommendations in 2021 and 2013

肺癌篩查指南為不同年齡和風(fēng)險的人群提供了詳細(xì)建議。從世界范圍來看，最新的肺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)大同小異。如表1 所示，USPSTF 推薦仍然采用吸煙史和年齡兩個關(guān)鍵危險因素建模進(jìn)行肺癌篩查；50～80 歲、有20 包年吸煙史、目前吸煙或在過去15 年內(nèi)戒煙的成年人為肺癌篩查的目標(biāo)人群，應(yīng)進(jìn)行年度篩查；一旦出現(xiàn)可能嚴(yán)重影響預(yù)期壽命或進(jìn)行根治性肺部手術(shù)的生物心理方面問題，應(yīng)停止篩查。美國國立綜合網(wǎng)絡(luò)則建議對50歲以上且>20 包年吸煙史的高危人群進(jìn)行篩查［18］。需要指出的是，現(xiàn)在大部分肺癌風(fēng)險預(yù)測模型是在西方國家進(jìn)行開發(fā)和驗(yàn)證的，在中國人群中，該模型的適用性存在一定爭議，直接采用其篩查標(biāo)準(zhǔn)可能并不妥當(dāng)，因?yàn)橹袊巳旱奶卣骱铜h(huán)境因素可能與西方國家有一定差異?！吨袊伟┑蛣┝緾T 篩查指南（2023 年版）》針對50～80 歲、吸煙史≥20 包年或被動吸煙≥20 年、戒煙不超過5 年以及長期接觸氡、砷、鈹、鉻及其化合物、石棉、氯甲醚、二氧化硅、焦?fàn)t逸散物和煤煙等肺癌致癌物的人群，強(qiáng)調(diào)將篩查與戒煙相結(jié)合，以更全面、準(zhǔn)確地評估和干預(yù)肺癌風(fēng)險［19］?！吨腥A醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2023 版）》則推薦45 歲以上的個體要結(jié)合吸煙、二手煙暴露等多因素確定篩查策略［20］。中國腫瘤整合診治指南則建議50～74 歲的具有家族史及肺癌高危因素的個體進(jìn)行篩查。國內(nèi)外肺癌篩查指南與建議詳見表2。

表2 國內(nèi)外肺癌篩查指南與推薦Table 2 Domestic and international guidelines and recommendations for lung cancer screening

2.4 篩查間隔

關(guān)于施行肺癌篩查的時間間隔，美國國家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial，NLST）建議每年進(jìn)行1 次篩查，連續(xù)3 年；荷蘭比利時肺癌篩查研究（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）建議的篩查間隔分別為1、2 年和2.5 年；癌癥干預(yù)和監(jiān)測建模網(wǎng)絡(luò)（Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network，CISNET）的建模研究表明，年度肺癌篩查的益處大于1 次/2 年的篩查?；谏鲜?個研究的證據(jù)，USPSTF 推薦進(jìn)行年度篩查。我國目前多數(shù)指南也是推薦1 次/年的肺癌篩查策略，并提出篩查的時間間隔不應(yīng)>2 年；如果每年進(jìn)行篩查的結(jié)果是正常的，后續(xù)建議每1～2 年進(jìn)行1 次篩查。

2.5 肺結(jié)節(jié)管理與肺癌篩查準(zhǔn)確性

肺癌篩查的準(zhǔn)確性對于及早發(fā)現(xiàn)潛在的肺癌病變至關(guān)重要，而肺結(jié)節(jié)評估則成為肺癌篩查中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨著肺癌篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，各個指南也提出了不同的管理建議，以確保對肺結(jié)節(jié)的全面評估和適時干預(yù)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議：結(jié)節(jié)直徑<6 mm 者應(yīng)行年度篩查；對于結(jié)節(jié)直徑≥6 mm 且<8 mm 者6 個月后復(fù)查；直徑≥8 mm 且<15 mm 者則每3 個月復(fù)查1 次；肺結(jié)節(jié)直徑≥15 mm 的患者需行胸部增強(qiáng)CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）-CT 檢查或組織取樣；對位于支氣管內(nèi)的實(shí)性結(jié)節(jié)，建議1 個月內(nèi)復(fù)查LDCT。根據(jù)2023 中國肺癌篩查指南（2023 版），直徑<5 mm 的實(shí)性結(jié)節(jié)或<8 mm 的非實(shí)性結(jié)節(jié)應(yīng)行年度篩查；直徑5～14 mm 的實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)以及直徑8～14 mm 的非實(shí)性結(jié)節(jié)，建議6 個月后復(fù)查，如果有變化需多學(xué)科診療（MDT）團(tuán)隊(duì)會診決定治療方案；直徑≥15 mm 的結(jié)節(jié)，可行MDT 團(tuán)隊(duì)會診治療或抗炎治療2～3 周后復(fù)查，結(jié)合吸收情況決定進(jìn)一步治療或進(jìn)入下一年度復(fù)查。USPSTF 推薦未對肺結(jié)節(jié)的分類篩查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確定義。為了明確不同結(jié)節(jié)分類方法對LDCT 準(zhǔn)確性的影響，USPSTF 進(jìn)行了3 項(xiàng)回顧性研究對Lung-RADS（Lung imaging reporting and data system）和國際早期肺癌行動計(jì)劃（International Early Lung Cancer Screening Action Program，I-ELCAP）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較，其中1 項(xiàng)研究表明，Lung-RADS 可提高LDCT 篩查的特異度，但會降低其靈敏度；另外2 項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，使用I-ELCAP 標(biāo)準(zhǔn)會提高LDCT 篩查的陽性預(yù)測值。

3 干預(yù)措施

吸煙干預(yù)是肺癌篩查過程中至關(guān)重要的一環(huán)。通過提供全面的戒煙支持和資源，可幫助吸煙者擺脫煙草依賴，減少其肺癌發(fā)生風(fēng)險。USPSTF 推薦強(qiáng)調(diào)了吸煙者在篩查計(jì)劃中接受戒煙干預(yù)措施的必要性，鼓勵將戒煙干預(yù)納入所有的肺癌篩查計(jì)劃，此外，建議任何通過初級保健機(jī)構(gòu)進(jìn)行肺癌篩查的個體應(yīng)在肺癌篩查的同時接受戒煙干預(yù)。

4 效果評價

在全球范圍內(nèi)，應(yīng)用LDCT 進(jìn)行肺癌篩查的一個主要系統(tǒng)障礙是成本問題。美國的醫(yī)療保險覆蓋LDCT 的費(fèi)用；而在中國，醫(yī)療政策僅在一定程度上覆蓋肺癌篩查和干預(yù)的費(fèi)用，這是影響患者積極參與的主要障礙。因此，在制定國家肺癌篩查指南時，LDCT 篩查的成本效益是一個重要考慮因素。效果評價主要通過凈效益來體現(xiàn)，在USPSTF 對肺癌篩查證據(jù)進(jìn)行評估時，凈效益的評估基于對篩查益處和危害平衡的全面考量，是指在進(jìn)行肺癌篩查后，針對篩查潛在的益處和危害進(jìn)行細(xì)致分析所得到的總體效益：包括了篩查對患者生存、預(yù)后以及生活質(zhì)量等方面的積極影響，同時綜合考慮可能的負(fù)面影響，如假陽性結(jié)果、過度治療或其他與篩查相關(guān)的不良事件。根據(jù)USPSTF的一系列綜合評估，得出結(jié)論：對于那些具有肺癌高風(fēng)險因素的個體，采用LDCT 進(jìn)行1 次/年的肺癌篩查具有中等凈效益。在這一結(jié)論中，達(dá)到中等凈效益的前提如下：首先，篩查應(yīng)限定在高風(fēng)險人群，方可確保資源的有效利用；其次，圖像解釋的準(zhǔn)確性需要達(dá)到或超過在臨床試驗(yàn)中觀察到的水平，以避免誤診或漏診；最后，大多數(shù)假陽性結(jié)果應(yīng)通過連續(xù)的影像學(xué)檢查而不是侵入性的干預(yù)措施來解決，以期最大限度減少不必要的焦慮和醫(yī)療成本。

5 篩查相關(guān)早期診斷和治療的獲益

通過早期篩查，可以在患者尚未出現(xiàn)癥狀時檢出肺癌，從而降低疾病相關(guān)的癥狀負(fù)擔(dān)；而且有助于在肺癌發(fā)展到晚期之前采取有效的治療措施，提高患者的生存率。USPSTF 回顧了7 項(xiàng)關(guān)于使用LDCT 的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對肺癌篩查參與者的死亡率及生活質(zhì)量進(jìn)行綜合評估，其中，NLST 和NELSON 試驗(yàn)為其提供了最具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)。NLST 試驗(yàn)是迄今為止最大的RCT，納入了年齡55～74 歲、吸煙史達(dá)30 包年或以上的參與者，結(jié)果顯示LDCT 篩查可降低肺癌死亡率，相對風(fēng)險降低20%（95%CI=6.8%～26.7%）［21］。NELSON 試驗(yàn)則納入了年齡50～74 歲、吸煙史不同的參與者，在10 年的隨訪中，篩查組和對照組中分別有181 例和242 例肺癌死亡病例［發(fā)病率比率（IRR）為0.75（95%CI=0.61～0.90）］，篩查組的肺癌死亡率顯著降低［22］。在NLST 和NELSON 等試驗(yàn)中，篩查組的肺癌死亡率顯著降低，為肺癌篩查的有效性提供了有力的證據(jù)。

其次，篩查有助于減輕治療負(fù)擔(dān)、改善心理社會健康水平，從而減少相關(guān)問題或疾病的發(fā)生。對于早期發(fā)現(xiàn)的肺癌，相較于晚期患者，治療的難度和負(fù)擔(dān)更輕。此外，肺癌篩查還對患者的生活方式產(chǎn)生積極影響，篩查過程中對異常結(jié)果進(jìn)行更多的LDCT 檢查提高了戒煙率，為患者采取積極的生活方式提供了契機(jī)，有助于患者改良健康行為，降低吸煙相關(guān)的疾病風(fēng)險［23］。最后，肺癌篩查在心理健康方面也表現(xiàn)出積極作用，使那些接受篩查但結(jié)果為陰性的個體更為安心，進(jìn)而減輕了可能的心理負(fù)擔(dān)?？傮w而言，肺癌篩查通過早期發(fā)現(xiàn)疾病從而減輕治療負(fù)擔(dān)、促使積極生活方式的改變以及提升心理健康等方面給篩查人群帶來全面的獲益，為肺癌的預(yù)防和管理做出了重要的貢獻(xiàn)。

6 篩查相關(guān)早期診斷和治療的潛在危害

肺癌篩查及治療可能帶來一系列危害。篩查的潛在危害包括假陽性結(jié)果、過度診療、輻射誘發(fā)的癌癥、情感困擾或焦慮的增加。NLST 和NELSON 研究均報(bào)告了不同程度的假陽性率。在基線檢查報(bào)告中，NLST 和NELSON 研究的假陽性率分別為26.3%和19.8%。假陽性結(jié)果可能導(dǎo)致額外的影像學(xué)檢查、活檢或外科手術(shù)，從而可能引發(fā)并發(fā)癥，增加額外的、不必要的侵入性操作以及治療。在CISNET 建模研究中，假陽性率根據(jù)篩查資格標(biāo)準(zhǔn)而有所不同。2013 年USPSTF 推薦標(biāo)準(zhǔn)（A-55-80-30-15）會導(dǎo)致每個人在一生的篩查中出現(xiàn)2.2 次假陽性結(jié)果，2021 年USPSTF 推薦標(biāo)準(zhǔn)（A-50-80-20-15）則會導(dǎo)致每個人在篩查的一生中出現(xiàn)1.9 次假陽性結(jié)果。也就是說，采用較小的起始篩查年齡或較低的吸煙評價標(biāo)準(zhǔn)會減少不必要的篩查。進(jìn)一步數(shù)據(jù)證實(shí)，與2013 版USPSTF 推薦篩查建議相比，2021 版推薦篩查策略還可減少肺癌篩查導(dǎo)致的過度診療（分別為6.3%和6.0%）和輻射相關(guān)肺癌死亡的發(fā)生風(fēng)險（分別為38.6/100000 和20.6/100000）。

在中國，肺癌篩查與干預(yù)的實(shí)施，也存在與國際研究相似的一系列潛在危害。根據(jù)CISNET 建模研究的結(jié)果，提示臨床醫(yī)生需要審慎評估篩查資格標(biāo)準(zhǔn)的影響，以平衡篩查的準(zhǔn)確性和潛在危害的可能性。在中國的實(shí)踐中應(yīng)用更年輕的年齡起點(diǎn)或者相對較低的吸煙資格標(biāo)準(zhǔn)，可能能夠識別更多的患者，但也需要注意可能增加假陽性結(jié)果。總的來說，中國的肺癌篩查與干預(yù)需要在取得潛在益處的同時，密切關(guān)注并盡量降低可能的危害。在未來的研究和實(shí)踐中，臨床醫(yī)生應(yīng)該更加注重在中國的特定背景下優(yōu)化肺癌篩查計(jì)劃，以最大限度地提高篩查的效果并減少潛在的負(fù)面影響，并為患者提供充分的信息和支持，以幫助他們做出明智的決策。

7 總結(jié)

USPSTF 推薦強(qiáng)調(diào)了肺癌篩查的個體化和精準(zhǔn)性，匯集了大量科學(xué)研究和實(shí)證證據(jù)，為中國醫(yī)生提供了寶貴的國際參考，并在肺癌篩查方面提供了合理的決策支持。USPSTF 推薦明確了肺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)和最佳實(shí)踐策略，包括篩查的開始和結(jié)束時間、篩查方法和頻率，還著重強(qiáng)調(diào)了患者的風(fēng)險因素，有助于更精確地識別高危人群。此外，通過減少不必要的侵入性檢查、使用更安全有效的篩查方法，也有助于改善患者的就醫(yī)體驗(yàn)、減輕醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。然而，USPSTF 推薦是基于西方人群進(jìn)行建模的，中國的臨床醫(yī)生應(yīng)該將其視為參考性建議，并根據(jù)國內(nèi)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和資源狀況進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，在實(shí)際施行過程中，權(quán)衡利弊，綜合全面地考慮各種因素，以確保篩查策略更符合中國國情。

作者貢獻(xiàn)：李迎晨負(fù)責(zé)文章的研究資料的收集與整理、論文撰寫、表格繪制；趙明芳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、審校，對文章整體負(fù)責(zé)；吳瑛負(fù)責(zé)文章的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、修訂、審校和質(zhì)量控制，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。