智力障礙兒童的MRI腦網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展

母芳芳，馬學(xué)進(jìn)，江林，李仕廣

作者單位：遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（遵義市第一人民醫(yī)院）放射科，遵義 563099

0 前言

智力障礙（intellectual disability, ID）是一種發(fā)生在≥5 歲的發(fā)育階段出現(xiàn)智力和適應(yīng)功能障礙的神經(jīng)發(fā)育異常疾病，全球發(fā)病率約為1%[1]。根據(jù)我國2006年的第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果[2]，國內(nèi)的ID 人群有554 萬，其中6～14 歲的ID 兒童達(dá)到了76 萬，在學(xué)齡期殘疾兒童中居于首位。ID 能影響患者終身，對患者、其家庭及社會造成巨大負(fù)擔(dān)。兒童的神經(jīng)發(fā)育過程具有結(jié)構(gòu)和功能的可塑性[3]，是ID治療的重要依據(jù)。然而，ID 發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，極大限制了對ID 的有效防治。ID 病因離散，唐氏綜合征、威廉姆斯綜合征、脆性X 綜合征以及各類型染色體微缺失/微重復(fù)綜合征[4-5]等基因缺陷可能導(dǎo)致ID 患兒共性的認(rèn)知功能異常；此外，同一個基因型亦可表征為不同臨床表型，例如ID 共患孤獨(dú)癥譜系障礙、癲癇、注意力缺陷/多動障礙等[6-7]；這些都可能是ID發(fā)病機(jī)制研究推進(jìn)緩慢的原因。

近年來，MRI 腦網(wǎng)絡(luò)研究方法已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域，是復(fù)雜大腦網(wǎng)絡(luò)研究中強(qiáng)有力的技術(shù)支持，為ID 的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的視角。本文對近幾年ID 兒童不同維度MRI 腦網(wǎng)絡(luò)研究情況進(jìn)行綜述，并評價ID 兒童MRI 腦網(wǎng)絡(luò)維度的可能共性特點(diǎn)及應(yīng)用前景，以期為其發(fā)病機(jī)制的研究提供神經(jīng)影像學(xué)方面的證據(jù)支持。

1 MRI腦網(wǎng)絡(luò)研究的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方式

目前，MRI 腦網(wǎng)絡(luò)研究涉及多種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方式，包括結(jié)構(gòu)MRI（structural MRI, sMRI）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和功能MRI（functional MRI, fMRI），形成了以皮層/皮層下形態(tài)學(xué)協(xié)方差變化、白質(zhì)纖維束以及血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent, BOLD）信號構(gòu)建而成的多維度大腦網(wǎng)絡(luò)。為了避免混淆，分類為白質(zhì)纖維束構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)稱為結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，而基于形態(tài)學(xué)協(xié)方差的網(wǎng)絡(luò)則稱為結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)（structural covariance network, SCN）。圖論分析是復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)最主要的研究方法，其通過大量的節(jié)點(diǎn)、邊構(gòu)建出大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)連接，映射了大腦網(wǎng)絡(luò)的空間拓?fù)湫螒B(tài)，已廣泛應(yīng)用于不同維度構(gòu)建的大腦網(wǎng)絡(luò)。相比于傳統(tǒng)的研究方法，將先進(jìn)大腦成像技術(shù)與圖論方法兩者相結(jié)合，可以從網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦苑矫鏋镮D 兒童異常認(rèn)知行為相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制提供新的視角。圖論指標(biāo)基本可以分為兩大類：整體屬性和局部屬性，前者常用的指標(biāo)包括反映拓?fù)涓綦x特征的聚類系數(shù)、模塊化，反映功能整合特征的特征路徑長度以及反映網(wǎng)絡(luò)分離和整合之間最佳平衡的小世界屬性等；后者常用的指標(biāo)包括度中心度（degree centrality, DC）、中樞、介數(shù)中心性等[8]。基于圖論分析的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究，強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的神經(jīng)生理特征與臨床特征的重要關(guān)聯(lián)，例如孤獨(dú)癥譜系障礙[9]、注意力缺陷/多動障礙[10]兒童中發(fā)現(xiàn)了不同模式的大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)異常，并且與該人群的神經(jīng)心理行為密切相關(guān)。此外，功能連接是功能腦網(wǎng)絡(luò)研究中使用較廣泛的分析方法，其通過不同大腦區(qū)域神經(jīng)元活動信號之間的時間相關(guān)性來表征。這些技術(shù)和方法在ID方面也出現(xiàn)了有力的嘗試，對于ID 兒童大腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)-功能耦合以及網(wǎng)絡(luò)的分離與整合活動進(jìn)行量化評估，具有十分重要的作用。

2 不同模態(tài)ID MRI腦網(wǎng)絡(luò)研究情況

2.1 基于fMRI的功能腦網(wǎng)絡(luò)

fMRI 通過采集大腦體素水平的BOLD 信號，反映了神經(jīng)元的生理活動，基于不同腦區(qū)之間BOLD 信號的相關(guān)性構(gòu)建了大腦功能活動的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是目前神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)使用最為廣泛的成像技術(shù)。

在特定的大腦組織中，由不受外界刺激（靜息狀態(tài)）時捕獲到強(qiáng)大的神經(jīng)元共同激活模式，形成了多種內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)（intrinsic connectivity networks,ICNs）或稱為靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(resting-state networks,RSNs），其中最廣為人知的是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）。在許多研究者對神經(jīng)精神疾病患者DMN 網(wǎng)絡(luò)廣泛深入的研究中，發(fā)現(xiàn)其DMN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接不足/過度連接在認(rèn)知缺陷、執(zhí)行控制以及注意力的控制減弱方面有著顯著的關(guān)聯(lián)[11-14]。CARBó-CARRETé等[15]和FIGUEROA-JIMENEZ等[16]研究了一組年輕唐氏綜合征患者基于fMRI的DMN網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，唐氏綜合征組的網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性指標(biāo)分布方差更大、全局聚類系數(shù)更高和社區(qū)數(shù)量更多，提示其DMN 網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性和網(wǎng)絡(luò)分布變異性更大，網(wǎng)絡(luò)分離程度更高和整合不足，并且與認(rèn)知表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)。除了在DMN腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接發(fā)生變化，ID兒童DMN 與其他腦網(wǎng)絡(luò)之間也往往存在異常的連接模式。在DESERISY等[17]的研究中發(fā)現(xiàn)，從健康受試者的兒童期到成年早期，F(xiàn)P-DMN子網(wǎng)絡(luò)之間的連接表現(xiàn)出動態(tài)的網(wǎng)絡(luò)隔離，并且FP-DMN之間的網(wǎng)絡(luò)隔離越大的個體顯示智商更高。MA 等[18]對ID 兒童進(jìn)行靜息態(tài)功能連接分析，結(jié)果表明相比于典型發(fā)育兒童，ID 兒童低水平的智力與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network, DAN）和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（ventral attention network, VAN）之間的功能連接減少以及FPN-DMN 網(wǎng)絡(luò)間的動態(tài)相互作用減弱有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了網(wǎng)絡(luò)異常在ID患者的注意力和認(rèn)知功能方面的重要意義。

此外，在智力領(lǐng)域中備受關(guān)注的額頂網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network, FPN）[19]，又叫中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，在涉及重要高階神經(jīng)認(rèn)知功能中具有至關(guān)重要的作用。隨著在人類智力領(lǐng)域的不斷探索，新興的理論重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了智力活動過程包含廣泛分布式的大腦區(qū)域，例如額-頂葉整合理論（Parieto-Frontal Integration Theory, P-FIT）[20]和 多 需 求（multiple-demand, MD）網(wǎng)絡(luò)[21]。P-FIT 是JUNG 等[20]對先前的37項神經(jīng)認(rèn)知影像證據(jù)進(jìn)行分析和總結(jié)并提出，為后來的認(rèn)知障礙的腦網(wǎng)絡(luò)異常研究提供了重要理論框架。SCARIATI 等[22]發(fā)現(xiàn)在兒童、青少年以及成年人的22q11 微缺失綜合征組中均存在視覺相關(guān)腦區(qū)、頂葉和內(nèi)側(cè)額葉的改變，并且在9～18 歲的22q11 微缺失綜合征亞組中額頂葉的社區(qū)結(jié)構(gòu)到成年之后發(fā)生改變，提示這個特定的額葉模塊（即背外側(cè)前額葉皮層）可能是22q11微缺失綜合征患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。另外，最近一個針對青年唐氏綜合征的fMRI 研究[23]表明，相比于對照組，唐氏綜合征患者的顳葉、右側(cè)額葉、左側(cè)尾狀核和左側(cè)直回的度中心度升高，左側(cè)額葉的DC降低，這可能與唐氏綜合征的執(zhí)行功能和語言嚴(yán)重功能障礙有關(guān)。這些研究成果反映了ID患者大腦區(qū)域局部屬性的異常增加和減低，與其認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)密切相關(guān)，進(jìn)一步拓展了P-FIT 在ID 人群大腦拓?fù)涮匦援惓８淖冎械睦碚摲治隹蚣軕?yīng)用，對于ID 的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制研究具有重要意義。

額葉、頂葉廣泛參與智力活動的理論基礎(chǔ)上，DUNCAN等[21]提出的MD網(wǎng)絡(luò)是一組在不同認(rèn)知需求和智力測驗中共同激活的腦區(qū)，與分布式的認(rèn)知和控制高度相關(guān)，涉及了多個功能子網(wǎng)絡(luò)[24-25]，并且與POWER 等[19]劃分的FPN 高度重疊。值得注意的是，MD網(wǎng)絡(luò)支持多種不同的認(rèn)知需求，除了與流體智力密切相關(guān)的執(zhí)行能力、空間工作記憶方面，還涉及注意力控制[24]、語言理解[26]。目前，關(guān)于MD 網(wǎng)絡(luò)在ID 中研究較少。在涉及智力損害的腦損傷研究[27-28]中，結(jié)果表明額頂葉病變患者在涉及MD區(qū)域中的病變體積對于流體智力損傷改變具有重要預(yù)測價值，并且超越了語言網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的預(yù)測意義。

總之，基于fMRI形成的多種智力理論框架，對ID兒童的神經(jīng)發(fā)育異常過程的探索極為重要。ID 兒童功能腦網(wǎng)絡(luò)的異常改變主要涉及到以額、頂葉為主的廣泛大腦區(qū)域，其特定的網(wǎng)絡(luò)模式不僅表現(xiàn)在各個子網(wǎng)絡(luò)或模塊內(nèi)的連接減弱，還存在子網(wǎng)絡(luò)間的連接減少；此外，在ID 兒童的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦苑矫?，其全局和局部屬性的異常變化，反映出ID 兒童大腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度和變異性，提示其更大程度的網(wǎng)絡(luò)隔離，以及網(wǎng)絡(luò)整合和分離之間的動態(tài)失衡。

2.2 基于DTI的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)

基于DTI的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)是以局部腦區(qū)為節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)之間的纖維連接為邊，從而形成大規(guī)模的成對連接，這是目前以白質(zhì)纖維為通路的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)顯示方式。

大腦皮層下結(jié)構(gòu)——白質(zhì)纖維束作為大腦信息通信的解剖基礎(chǔ)，在出生之前就開始發(fā)育，特別是弓狀束[29]、上縱束[30]等結(jié)構(gòu)已經(jīng)被證實(shí)與智力的發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)。因此，有研究者[31]嘗試通過使用圖論指標(biāo)探索兒童腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連通性與智商分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示白質(zhì)纖維束的完整性以及結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的密度和同質(zhì)性關(guān)系到更高的智力表現(xiàn)，并且大部分涉及顳葉和頂葉的相關(guān)腦區(qū)。相反，伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙的神經(jīng)遺傳性疾病可能與白質(zhì)纖維束不完全成熟以及完整性的破壞有關(guān)[32-33]。例如JEONG 等[34]的研究發(fā)現(xiàn)了智力發(fā)育遲緩患兒結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)中的整體和局部效率減低，并且以雙側(cè)海馬網(wǎng)絡(luò)為中心認(rèn)知相關(guān)的節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度下降。ZHAN 等[35]利用模塊化分析發(fā)現(xiàn)22q11微缺失綜合征兒童特征路徑長度增加、全局效率減低，主要涉及右側(cè)大腦半球的海馬、中央前回以及楔前回。BATHELT 等[36]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知缺陷相關(guān)的ZDHHC9 基因突變受試者，其網(wǎng)絡(luò)特性中的平均聚類系數(shù)和全局效率均有降低，并且在額葉和顳頂葉節(jié)點(diǎn)中最為明顯。另外一項關(guān)于MECP2 缺陷導(dǎo)致Rett綜合征的動物（食蟹猴）研究中[37]，發(fā)現(xiàn)Rett 綜合征猴在大約兒童期和青春期（9～37 個月）表現(xiàn)出聚類系數(shù)增加，模塊化、局部效率和網(wǎng)絡(luò)分類性降低，提示了Rett綜合征患者白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化與其行為異常的相關(guān)性[38]。

上述研究表明了腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中顳葉、頂葉的成熟度以及完整性，與ID 兒童的智力發(fā)育情況密切相關(guān)；網(wǎng)絡(luò)中更低的整合、更大的分離預(yù)示了更低的智商，這也與兒童腦損傷的研究結(jié)果相一致[39]。

2.3 基于形態(tài)學(xué)測量的結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)

基于形態(tài)學(xué)測量包括基于表面的形態(tài)學(xué)測量（surface-based morphometry, SBM）和基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry, VBM），其對應(yīng)的SCN 是通過由3D-T1WI 獲取大腦形態(tài)學(xué)指標(biāo)（包括皮層厚度/體積、表面積等）之間的結(jié)構(gòu)協(xié)變相關(guān)性從而構(gòu)建，這些相關(guān)性又由生物和遺傳特性所驅(qū)使。嚴(yán)格意義上說，它屬于結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的一種，重點(diǎn)反映了皮層區(qū)域之間的拓?fù)潢P(guān)系。

人的大腦皮層在嬰兒期、兒童期和青春期正在以“先變薄、后增厚”的軌跡飛速發(fā)育，并且這些變化與智力的結(jié)局高度相關(guān)[40]，同時這些變化之間也存在有一定的協(xié)同性[41]，體現(xiàn)在廣泛分布式皮質(zhì)區(qū)域之間的大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)異常模式對智力水平的重要關(guān)聯(lián)[42]。例如WOODBURN等[43]在典型發(fā)育兒童的結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)分離在6歲之前增加，而6歲之后腦網(wǎng)絡(luò)的整合程度增加。而對于ID患者，這種皮層厚度的異常發(fā)育仍然具有區(qū)域協(xié)同性[44]。BRUNO 等[45]以50例青少年（11～23 歲）脆性X 綜合征受試者為研究對象，發(fā)現(xiàn)脆性X綜合征組較正常對照組的小世界指數(shù)、聚類系數(shù)顯著降低，模塊化分析顯示了脆性X 綜合征組更加分散的子網(wǎng)絡(luò)集，表明了脆性X綜合征患者結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦愿淖?。另外，在一?2q11 微缺失綜合征的大型縱向隊列研究[46]中，研究者發(fā)現(xiàn)相比于正常對照組，22q11 微缺失綜合征患者兒童時期結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)的發(fā)育軌跡異常，具體表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)發(fā)展延遲，而且在青春期中后期表現(xiàn)出連接強(qiáng)度增加、過度隔離和整合不足。22q11 微缺失綜合征患者SCN的異常發(fā)育軌跡（兒童后期以額葉為主的網(wǎng)絡(luò)發(fā)育不良和青春期選擇性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)紊亂）可能導(dǎo)致了ID兒童認(rèn)知障礙的核心表現(xiàn)[46]。

此外，一些研究表明，ID 兒童涉及大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的多種認(rèn)知功能異常（包括工作記憶、抑制性控制、認(rèn)知靈活性、注意力等），其根本是執(zhí)行功能缺陷[47-48]，并且長期以來的研究成果發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與前額葉皮層有關(guān)[49]。例如在功能MRI研究中發(fā)現(xiàn)脆性X綜合征患者的額葉-紋狀體-頂葉-小腦回路網(wǎng)絡(luò)破壞[50]、DS 患者的額葉和顳葉區(qū)域的度中心性減低[23]。這些研究與SCN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)執(zhí)行功能受損的發(fā)現(xiàn)相一致，即以額葉為主的結(jié)構(gòu)協(xié)方差拓?fù)洚惓＃ü?jié)點(diǎn)強(qiáng)度減低）與長期執(zhí)行功能障礙密切相關(guān)，并且與相應(yīng)區(qū)域的皮質(zhì)厚度變薄相關(guān)聯(lián)[44]。

這些研究成果表明了在大腦早期的發(fā)育過程中，ID 兒童的皮層網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生改變，并且網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架異常與額葉為主的皮層厚度減少密切相關(guān)，原因可能與ID 患者在兒童期甚至嬰兒期皮質(zhì)區(qū)的倒“U”型異常發(fā)育軌跡有關(guān)[18,51]。

3 展望和挑戰(zhàn)

ID 兒童的MRI 腦網(wǎng)絡(luò)分析揭示了其大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的異常改變，過度隔離與整合不足的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)以及功能子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)/間的連接異?？赡苁荌D 兒童的共同神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。此外，不同的網(wǎng)絡(luò)連接模式對于ID 兒童的基因亞型分類具有一定的鑒別意義，并且可能有助于ID兒童的臨床早期篩查。

隨著研究的深入，ID 腦網(wǎng)絡(luò)研究工作亦面臨著巨大的挑戰(zhàn)和諸多的可能性探索。首先，對于ID 兒童復(fù)雜的病因和可能共患其他疾病，目前無法避免在MRI 上表現(xiàn)出異質(zhì)性與重疊性，因此，基于不同基因型、臨床表型與神經(jīng)影像學(xué)的多層級探索，可能會成為未來重要的研究方向。其次，融合神經(jīng)成像數(shù)據(jù)與其他模態(tài)的數(shù)據(jù)，例如腦磁圖、基因組、轉(zhuǎn)錄組等數(shù)據(jù)，并且將機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用到這些數(shù)據(jù)的分析和處理中，有望未來對于ID 更加準(zhǔn)確地預(yù)測以及臨床推廣應(yīng)用[52]。另一方面，最近的網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)科學(xué)理論[53]提出，智力依賴于大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)更新和重構(gòu)，基于fMRI的功能腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相比結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)受到更小的限制，具有更加動態(tài)、靈活和高效的網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)；這對于在目前以結(jié)構(gòu)MRI 和靜息態(tài)fMRI 研究為主的ID 領(lǐng)域，需要更加科學(xué)的、聯(lián)合的試驗設(shè)計，以便于更加真實(shí)地反映大腦功能網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜動態(tài)。

總而言之，ID兒童的MRI腦網(wǎng)絡(luò)研究工作已取得重要進(jìn)展，其大腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)中異常改變的連接模式及拓?fù)涮匦?，可能是ID兒童的神經(jīng)影像學(xué)特征，在一定程度上解釋了其臨床行為相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為今后更廣泛的臨床實(shí)踐應(yīng)用提供了有力的客觀依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李仕廣設(shè)計本綜述的框架，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了遵義市創(chuàng)新人才團(tuán)隊培養(yǎng)項目、貴州省省市科技合作專項資金項目的資助；馬學(xué)進(jìn)設(shè)計本綜述的框架，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了貴州省科技計劃項目的資助；母芳芳查閱文獻(xiàn)并起草和撰寫稿件，解釋、總結(jié)本文文獻(xiàn)；江林獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。