過敏性鼻炎秋季易感性與免疫-松果體軸相關(guān)性探討*

梁麗金，袁衛(wèi)玲，李勝，杜曉航

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，天津 301617）

過敏性鼻炎是臨床常見的變態(tài)反應性疾病，常見癥狀為反復打噴嚏、鼻流清涕、鼻塞和鼻癢等，其發(fā)病率呈上升趨勢，極大地影響患者生活質(zhì)量，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[1]。氣候環(huán)境變化是影響全球健康問題的重要因素[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎發(fā)病受氣候環(huán)境因素影響顯著，尤以秋季高發(fā)[3]。古醫(yī)籍稱本病為“鼽嚏”“鼽窒”等，早在《禮記·月令》即載有“季秋行夏令……民多鼽嚏”，指出過敏性鼻炎發(fā)病與秋季氣候變化有著密切聯(lián)系。中醫(yī)學認為，鼻竅歸屬肺系。過敏性鼻炎作為肺系疾患，其在秋季高發(fā)的特點與中醫(yī)“肺應秋”理論不謀而合。現(xiàn)代生理學發(fā)現(xiàn)，松果體合成、分泌褪黑素與季節(jié)氣候密切相關(guān)，且其與免疫反應存在相互影響和反饋調(diào)節(jié)的雙向交流[4]，這種被稱為“免疫-松果體軸”的復雜而緊密的生物學關(guān)系可影響機體免疫功能季節(jié)性變化。因此，本文將結(jié)合中醫(yī)“肺應秋”理論與褪黑素對氣候環(huán)境變化的敏感性，探討過敏性鼻炎秋季易感性與免疫-松果體軸的相關(guān)性。

1 流行病學和中醫(yī)學對過敏性鼻炎秋季發(fā)病的認識

1.1 過敏性鼻炎具有秋季易感性 流行病學研究指出，過敏性鼻炎發(fā)病與不同地區(qū)季節(jié)氣候環(huán)境變化顯著相關(guān)[5-7]。尤其在氣候干燥的華北地區(qū)，季節(jié)變化明顯，秋季低濕度和適宜的溫度條件極利于花粉釋放[8]，進而誘發(fā)過敏性鼻炎。在過敏原艾蒿的花季7～9 月，北京市過敏性鼻炎的發(fā)病率呈同步上升趨勢[9]，而河北張家口地區(qū)過敏性鼻炎患者就診高峰同樣出現(xiàn)在7～9 月[10]。天津市過敏性鼻炎患者過敏原陽性率存在秋季最高的趨勢[11]，這與本課題組調(diào)查2007 年1 月—2017 年12 月天津市過敏性鼻炎逐月門診病例數(shù)與相對濕度、平均氣溫等氣象因素顯著相關(guān)，且發(fā)病主高峰出現(xiàn)在8～9 月的發(fā)現(xiàn)相一致[6]。過敏性鼻炎受華北地區(qū)秋季氣象環(huán)境及過敏原等特點影響而發(fā)作，提示本病的秋季易感性與外界環(huán)境變化之間存在著緊密的聯(lián)系，為中醫(yī)“肺應秋”理論提供了一定的流行病學依據(jù)。

1.2 “肺應秋”與過敏性鼻炎秋季發(fā)病關(guān)系密切“人以天地之氣生，四時之法成”（《素問·寶命全形論》），自然是人類得以生存的基礎(chǔ)，人與天地相通應，臟腑經(jīng)絡氣血順應天地陰陽變化而呈現(xiàn)一定的動態(tài)變化規(guī)律，故六氣更迭、寒暑交替等因素與人體生理病理變化有著緊密關(guān)系?！端貑枴ちo大論》言：“陽明所至為鼽嚏”，說明每年五之氣燥金當令，易現(xiàn)鼻塞流涕等鼻鼽之癥，即秋季易感。

“肺應秋”是中醫(yī)學“天人相應”理論的重要組成部分?！端貑枴ち?jié)藏象論》載有“肺者……通于秋氣”，指出其實質(zhì)是人體肺系生命活動的調(diào)控機制與秋季陰陽消長相適應。燥為秋季主氣，其性清肅、收斂。秋季肺當令，同氣相求，應時而變，故正常生理情況下，人體之肺氣順應“秋收”的特點，清肅斂降之性相對增強。尤其深秋時節(jié)，人體氣血運行趨向于里，衛(wèi)氣宣發(fā)到肌表相對減少，容易招致外邪入侵。而肺為清虛之體，喜潤惡燥，若衛(wèi)外不固，秋燥乘虛而入，則最易傷及肺，如《臨證指南醫(yī)案·咳嗽》云：“秋暑燥氣上受，先干于肺?！?/p>

需要說明的是，中醫(yī)學之肺系并非僅對應解剖學器官肺臟?！秶朗蠞健け情T》載：“夫鼻者，肺之候”，鼻竅同屬于肺系，鼻與肺臟相互影響，相互聯(lián)系。一方面，鼻為肺之門戶，燥邪致病多從口鼻而入，秋燥侵犯鼻竅可直接灼傷鼻絡，氣傷血沸，耗血動血，從而鼻甲腫脹，黏膜色紅，甚則出血。另一方面，秋燥傷肺，傷津耗液，肺失宣發(fā)，水液輸布失調(diào)，肺臟之病變又可進一步影響鼻竅，進而鼻道失于濡養(yǎng)，使秋季過敏性鼻炎病情加重。目前大多認為過敏性鼻炎發(fā)病外責之六淫邪氣，內(nèi)為臟腑功能失調(diào)，且基于現(xiàn)代醫(yī)案分析可得過敏性鼻炎最常見病位在肺[12]，進一步證實肺、鼻病理生理相互影響，具有內(nèi)外相應性。秋季季節(jié)變化對過敏性鼻炎發(fā)病的影響不可忽視，因此有必要結(jié)合中醫(yī) “肺應秋”理論，進一步探討季節(jié)氣候環(huán)境調(diào)控下過敏性鼻炎秋季易感性的生物學基礎(chǔ)。

2 免疫-松果體軸調(diào)節(jié)作用的季節(jié)變化與過敏性鼻炎秋季易感密切相關(guān)

2.1 免疫功能季節(jié)性紊亂是過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的關(guān)鍵 過敏性鼻炎是IgE 介導的、以Th1/Th2免疫應答失衡為主要發(fā)病機制的非感染性炎性疾病。人體接觸過敏原后，鼻黏膜中的樹突狀細胞被激活，刺激CD4+T 細胞分化為Th2 細胞，并促進合成IL-4、IL-13 等Th2 型細胞因子，誘導B 細胞分化產(chǎn)生過敏原特異性IgE。當人體季節(jié)性再次暴露于過敏原時，過敏原會與鼻黏膜肥大細胞上的特異性IgE 結(jié)合進而釋放炎性介質(zhì)。此過程伴見鼻腔黏膜局部嗜酸性粒細胞浸潤，與IL-4 等變應性炎性介質(zhì)共同破壞鼻黏膜上皮屏障。

通過研究季節(jié)變化對機體過敏免疫應答的調(diào)節(jié)作用，本課題組發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎發(fā)病存在節(jié)氣變化規(guī)律，且秋季過敏免疫應答亢進，患者鼻黏膜嗜酸性粒細胞含量在秋季亦有升高趨勢[13]，可見免疫功能季節(jié)性紊亂是過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的重要病理生理學基礎(chǔ)。

2.2 松果體-褪黑素的合成具有季節(jié)性節(jié)律 現(xiàn)代醫(yī)學已證實人體存在與自然環(huán)境同步變化的生物節(jié)律。其中，機體內(nèi)存在一種易受光照調(diào)節(jié)、并具有高位調(diào)控作用的組織——松果體，它是光照刺激與機體反應的中介，在接受外界環(huán)境信息的刺激后可直接合成褪黑素。褪黑素是一種具有多功能生物作用的吲哚類激素，松果體與其相互協(xié)調(diào)，依賴其合成限速酶AANAT 與HIOMT，將環(huán)境光照周期的信號傳遞給靶組織和靶器官，且對免疫分子有調(diào)節(jié)作用，促使機體形成與季節(jié)相應的適應性調(diào)節(jié)效應。

在這個過程中，松果體合成、分泌褪黑素的功能深受溫度、季節(jié)變化影響[14-15]。正常生理情況下，四季大鼠血清和肺組織褪黑素水平呈秋分偏低的特點[16]。而在秋季內(nèi)部，以立秋、秋分兩個節(jié)氣為檢測時間，正常大鼠秋分血清褪黑素的含量較立秋高[17]。褪黑素節(jié)律性分泌的特點在臨床試驗中也得到了驗證，即健康人群血清和唾液的褪黑素含量亦呈季節(jié)性波動[18]。本課題組通過對不同節(jié)氣人體免疫狀態(tài)的觀察，同樣發(fā)現(xiàn)褪黑素分泌呈現(xiàn)出秋季偏低的季節(jié)性特點[19-20]。

2.3 免疫-松果體軸的季節(jié)性變化規(guī)律影響過敏性鼻炎秋季發(fā)病 松果體-褪黑素具有免疫調(diào)節(jié)作用，而免疫反應也可影響松果體-褪黑素的合成和分泌，有研究把松果體與免疫反應之間的這種雙向交流過程稱為“免疫-松果體軸”[21]。褪黑素作為免疫-松果體軸的中介物質(zhì)，顯著影響機體過敏免疫應答的功能變化。最新研究表明，使用褪黑素干預過敏性鼻炎模型大鼠，可使其血清IgE 含量與鼻部癥狀評分降低，伴隨鼻黏膜組織嗜酸性粒細胞浸潤程度降低，提示褪黑素對過敏性鼻炎有一定的治療作用[22]。褪黑素還可通過抑制分泌Th2 細胞因子有效緩解過敏性哮喘的癥狀[23]。同時，褪黑素干預后，過敏性哮喘氣道高反應性和IgE、IL-4、IL-5、IL-13含量降低，肺組織中的氣道炎癥和黏液生成降低[24]。此外，褪黑素也可作用于人體氣道上皮細胞，使IL-6 和黏蛋白分泌減少，避免過量黏液阻塞氣道[25]。值得注意的是，褪黑素不僅可影響過敏免疫功能調(diào)節(jié)等生理過程，還在治療呼吸系統(tǒng)等多種疾病研究中展現(xiàn)了巨大的潛力[26]。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5污染雖可逆轉(zhuǎn)褪黑素對大鼠肺急性缺血再灌注損傷的治療作用，伴見肺實質(zhì)炎性細胞浸潤、CD14+等特異性炎性細胞表面標志物和過敏性炎性細胞（IgE+，EOS+）等的增加[27]，但免疫-松果體軸的激活可使暴露于空氣污染環(huán)境下的大鼠肺中褪黑素水平升高，起到保護作用[28]。

基于褪黑素的季節(jié)變化特性，其介導的免疫-松果體軸對機體過敏免疫應答的調(diào)控作用亦具有季節(jié)規(guī)律。以大鼠為研究對象，不僅可發(fā)現(xiàn)IL-13、IgE 等過敏免疫物質(zhì)受季節(jié)變化影響，還發(fā)現(xiàn)其摘除松果體后相應過敏免疫因子的季節(jié)變化有顯著差異，據(jù)此提出松果體-褪黑素對過敏免疫季節(jié)變化有一定影響[17，29]。免疫-松果體軸對肺臟免疫功能的季節(jié)性變化亦有直接調(diào)節(jié)作用。在正常生理情況下，秋季大鼠肺泡灌洗液中IL-2、IFN-γ、sIgA 和肺泡巨噬細胞吞噬率等肺臟免疫相關(guān)指標水平偏低，偽手術(shù)組與生理組變化一致；而摘除松果體后相應指標總體較生理組有下降趨勢，證實松果體對肺臟免疫調(diào)節(jié)作用具有季節(jié)節(jié)律性[30]。以上均從實驗角度為中醫(yī)“肺應秋”理論充實了一定科學內(nèi)涵。

3 結(jié)語

《靈樞·歲露》云：“人與天地相參，與日月相應也?！比伺c自然環(huán)境具有統(tǒng)一性，四季變化導致人體陰陽變化有所偏頗，人體自我調(diào)節(jié)能力與外界環(huán)境變化不相適應從而引起了過敏性疾病發(fā)病率的增加。正如過敏性鼻炎的秋季易感性特征一方面與過敏原暴露增加有關(guān)，另一方面也離不開季節(jié)氣候變化對人體臟腑氣血功能活動的影響。中醫(yī)“肺應秋”理論闡釋了人體肺系的生理適應性變化特點，鼻竅歸屬肺系，提示過敏性鼻炎發(fā)病不僅深受季節(jié)氣候變化影響，還與中醫(yī)肺功能具有一定相關(guān)性。而在季節(jié)變化過程中，松果體-褪黑素的合成與分泌表現(xiàn)出同步的節(jié)律性，所引發(fā)的生物學效應——免疫-松果體軸可進一步影響機體過敏免疫應答和肺臟免疫功能的節(jié)律差異性調(diào)節(jié)。過敏性鼻炎系由多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的呼吸道疾病，免疫-松果體軸這種免疫調(diào)節(jié)作用的節(jié)律性變化不僅可為研究本病秋季易感性提供一定的時間生物學與免疫學基礎(chǔ)，同時也可進一步解釋中醫(yī)“肺應秋”理論的科學內(nèi)涵。

因此，為深層次揭示自然環(huán)境變化影響過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的免疫-內(nèi)分泌機制，可基于中醫(yī)“肺應秋”理論引入對免疫-松果體軸作為外界環(huán)境影響機體免疫功能的重要途徑，進一步探討免疫-松果體軸在過敏性鼻炎秋季發(fā)病中的具體生物學機制，也可為臨床更好地防治過敏性鼻炎提供一定的思路和方法。