乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療致子宮內(nèi)膜病變的診治進展*

杜益維 綜述 馬建婷 審校

(寧波大學醫(yī)學部,寧波 315211)

據(jù)2021年世界范圍的癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1],乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第1位。乳腺癌手術(shù)后內(nèi)分泌治療是主要的輔助治療方式?！度橄侔┰\療指南(2022年版)》[2]指出,雌激素受體(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性的浸潤性乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)進行內(nèi)分泌治療,原則:①絕經(jīng)前患者首選選擇性雌激素受體拮抗劑(selective estrogen receptor antagonist,SERM),包括他莫昔芬(tamoxifen,TAM)和枸櫞酸托瑞米芬;②中高復(fù)發(fā)風險的絕經(jīng)前患者,推薦在輔助內(nèi)分泌治療中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a),5年后仍未絕經(jīng),延長藥物使用時間至10年,若用藥期間絕經(jīng)可改為芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI);③絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇AI;④不能耐受AI的絕經(jīng)后患者可選擇SERM[2]。ER主要分為ERα、ERβ和膜G蛋白偶聯(lián)ER(GPER,也稱GPR30)。ERα是乳腺癌的關(guān)鍵靶點[3],SERM通過與雌二醇競爭結(jié)合ERα,抑制乳腺癌細胞的增生,延緩腫瘤進展。ERβ是一種與ERα同源的核受體,在子宮內(nèi)膜中表達,結(jié)構(gòu)與 ERα相似[4],可與SERM結(jié)合。Ryu等[5]通過韓國國家健康保險服務(wù)中心獲取18年78 320例乳腺癌資料,其中TAM組34 637例,對照組43 683例,TAM組子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率8.32%(2882/34 637),子宮內(nèi)膜增生發(fā)生率5.52%(1911/34 637),子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率0.89%(307/34 637),其他子宮癌發(fā)生率0.2%(71/34 637),與對照組[子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率3.26%(1426/43 683)、子宮內(nèi)膜增生發(fā)生率1.13%(493/43 683)、子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率0.27%(119/43 683),其他子宮癌發(fā)生率0.07%(32/43 683)]比較,各類子宮內(nèi)膜疾病發(fā)病率均明顯上升,換算成例/1000人年單位:子宮內(nèi)膜息肉(20.3例/1000人年vs.5.5例/1000人年,P<0.001),子宮內(nèi)膜增生(13.49例/1000人年vs.2.06例/1000人年,P<0.001),子宮內(nèi)膜癌(2.01例/1000人年vs.0.45例/1000人年,P<0.001),該研究提示長期使用TAM可刺激子宮內(nèi)膜增生,引起子宮內(nèi)膜息肉、不典型增生甚至癌變。深入了解內(nèi)分泌SERM(尤其是TAM)治療后子宮內(nèi)膜病變的診治進展,有助于探索更加精準的治療藥物和隨訪治療策略,最大程度保護生育功能,改善年輕乳腺癌患者的生育結(jié)局,制定兼顧乳腺癌和子宮內(nèi)膜病變的個體化診療方案。

1 乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療后子宮內(nèi)膜病變的診斷

1.1 超聲檢查

B超檢查具有便利性及可重復(fù)性,多普勒超聲對組織血管生成的評估有助于預(yù)測子宮內(nèi)膜變化,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者子宮內(nèi)膜病變的隨訪和監(jiān)測。Ryu等[5]報道服用TAM的絕經(jīng)前乳腺癌患者罹患子宮內(nèi)膜癌風險較普通人群約增加4.5倍(危險系數(shù)3.77,95%CI:3.04～4.66),常規(guī)超聲監(jiān)測還是非常有必要的。然而,絕經(jīng)前無癥狀患者僅依靠超聲子宮內(nèi)膜厚度臨界值判斷是否行進一步子宮內(nèi)膜活檢是相對不可靠的,結(jié)合超聲下子宮內(nèi)膜血流指數(shù)[6]或許可提高其準確性以及與術(shù)后病理的符合度。

超聲彈性成像:由于內(nèi)分泌治療后子宮內(nèi)膜特殊的超聲表現(xiàn),傳統(tǒng)檢查并不能反映其真實情況。Jaboński等[7]對69例TAM治療后子宮內(nèi)膜進行研究,超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度與超聲彈性成像中最柔軟的子宮內(nèi)膜層寬度存在正相關(guān)性(r=0.78)。Jo等[8]研究顯示彈性超聲檢查比普通超聲更能真實反映服用TAM后患者的子宮內(nèi)膜厚度[普通超聲測量子宮內(nèi)膜厚度為(5.81±3.09)mm,彈性超聲為(3.07±1.62)mm,P<0.001]?？梢?在服用TAM的女性人群中,超聲彈性成像技術(shù)或許是子宮內(nèi)膜癌癥篩查的一個有力的輔助手段。

1.2 宮腔鏡

宮腔鏡檢查對子宮內(nèi)膜息肉、增生性病變和腫瘤性病變的診斷更為準確。只有宮腔鏡檢查才能直接觀察子宮內(nèi)膜,從而實現(xiàn)靶向活檢。宮腔鏡介入的子宮內(nèi)膜臨界值目前無統(tǒng)一定論。

Chiofalo等[9]一項大型多中心隊列研究建議絕經(jīng)前口服TAM的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm時行宮腔鏡檢查。Zhang等[10]認為不同子宮內(nèi)膜厚度對絕經(jīng)前服用SERM的乳腺癌患者伴子宮內(nèi)膜增生診斷的有效性不同,以子宮內(nèi)膜厚度<15 mm為截斷值時,診斷陰性預(yù)測值為100%。因受到月經(jīng)周期的影響,僅靠子宮內(nèi)膜厚度一項參數(shù),與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性較差,需結(jié)合超聲的相關(guān)血流指標、子宮內(nèi)膜超聲彈性成像等。

Lee等[11]回顧性分析284例接受TAM治療的絕經(jīng)前乳腺癌的臨床資料,異常子宮出血93例(32.7%),子宮內(nèi)膜癌組(n=5)與正常子宮內(nèi)膜組(n=146)相比,異常子宮出血在前者發(fā)生率(5/5,100%)顯著高于后者(58/146,39.7%,P=0.007)。異常子宮出血是由于乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療TAM與ERβ結(jié)合刺激子宮內(nèi)膜增生引起,與乳腺疾病本身無關(guān)。田昭等[12]分析141例有乳腺癌史絕經(jīng)后發(fā)生子宮內(nèi)膜病變患者的臨床資料,接受SERM治療67例(67/141,47.52%),其中異常子宮出血10例(10/67,14.93%),子宮內(nèi)膜癌組異常子宮出血發(fā)生率(3/3,100%)與正常子宮內(nèi)膜組(1/11,9.09%)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011),根據(jù)ROC曲線異常子宮出血預(yù)測該類患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌敏感度為66.7%,特異度為88.3%,故有異常子宮出血的乳腺癌內(nèi)分泌治療患者,均需要進行宮腔鏡檢查,以免漏診。

1.3 子宮內(nèi)膜細胞采集器

子宮內(nèi)膜細胞采集器對子宮內(nèi)膜進行微量組織病理檢查,具有操作簡便,無需麻醉鎮(zhèn)痛,無需擴張宮頸的優(yōu)點,而且取材較全面,可涵蓋雙側(cè)宮角易遺漏區(qū)。祁曉莉等[13]對193例需排除子宮內(nèi)膜病變的患者先用子宮內(nèi)膜細胞采集器獲取內(nèi)膜組織,后行宮腔鏡下全面診刮,分別進行組織病理學診斷。子宮內(nèi)膜細胞采集器獲取的標本合格率82.38%(159/193),病理符合率79.87%(127/159),診斷子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的敏感度為70%(7/10),是一種有效的子宮內(nèi)膜癌早期診斷方式。但由于其本身的局限性,子宮內(nèi)膜需有一定的厚度(≥5 mm),有足量組織才有診斷意義。雖然2020年中國《子宮內(nèi)膜癌篩查規(guī)范建議》[14]對于風險增加人群(如服用TAM)僅在子宮內(nèi)膜厚度>11 mm(絕經(jīng)后>5 mm)或者超聲有陽性表現(xiàn)時才建議子宮內(nèi)膜細胞采集器篩查,但Nakagawa-Okamura等[15]將子宮內(nèi)膜細胞采集器用于無癥狀高危人群的隨訪(包括服用TAM者),結(jié)果表明在無癥狀高危人群中用子宮內(nèi)膜細胞采集器行子宮內(nèi)膜癌篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌并延長生存期。為減少腫瘤患者二次腫瘤的發(fā)生,對于符合檢查要求的乳腺癌TAM患者,需要進行常規(guī)子宮內(nèi)膜癌篩查,這也是對目前乳腺癌內(nèi)分泌治療后子宮內(nèi)膜病變管理指南的一個小小補充。

2 乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療后子宮內(nèi)膜病變的治療

2.1 子宮內(nèi)膜息肉

Sasaki等[16]對37項研究(共21 057例)進行meta分析,子宮內(nèi)膜息肉癌前病變和癌變的發(fā)生率為3.4%(95%CI:2.8～4.1),TAM治療與子宮內(nèi)膜息肉惡變相關(guān)(PR=1.53,95%CI:1.06～2.21),乳腺癌與子宮內(nèi)膜息肉惡變無關(guān)(PR=0.83,95%CI:0.44～1.57),表明TAM是子宮內(nèi)膜息肉惡變的相關(guān)獨立因素。因此,TAM治療前需先篩查,如有子宮內(nèi)膜息肉應(yīng)先切除,用藥過程中定期篩查,及時行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù),術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果確定進一步治療方案。

2.2 子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生

乳腺癌疾病發(fā)生中ER、PR起到至關(guān)重要的作用,所以對于子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生的患者使用孕激素也需謹慎。Silva等[17]采用meta分析探討放置曼月樂與乳腺癌患病率的相關(guān)性,包括4項研究(2項隊列研究和2項病例對照研究),2項隊列研究(144 996例)的相對風險為0.93(95%CI:0.84～1.03),2項病例對照研究(5556例和35 987例對照)優(yōu)勢比為1.07(95%CI:0.91～1.26),在放置曼月樂患者中未觀察到乳腺癌風險增加的證據(jù)。另外,Wan等[18]研究顯示曼月樂在宮腔內(nèi)釋放孕激素,局部作用于子宮內(nèi)膜,全身反應(yīng)輕微。我們認為乳腺癌患者權(quán)衡利弊后可考慮放置曼月樂同時進行嚴密隨訪。

2.3 子宮內(nèi)膜增生伴不典型增生

對于強烈要求保留生育功能的患者,需在充分告知、多學科討論后制定個體化方案。Yang等[19]將150例原發(fā)性子宮內(nèi)膜不典型增生或高分化子宮內(nèi)膜癌(18～45歲)隨機分為醋酸甲地孕酮組、醋酸甲地孕酮+二甲雙胍組,醋酸甲地孕酮+二甲雙胍組與醋酸甲地孕酮組相比,可獲得更高的早期完全緩解率(34.3% vs.20.7%,OR=2.0,95%CI:0.89～4.51,P=0.09),這可能是一種更好的保留生育能力的治療方法。Osman等[20]報道二甲雙胍可能對乳腺癌患者有保護機制,或許可以成為治療此類患者的另一種方式。

2.4 子宮內(nèi)膜癌

乳腺癌為激素依賴性腫瘤,無論期別早晚,2021版《乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療相關(guān)子宮內(nèi)膜病變管理指南》[21]指出,乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的治療不推薦保留生育功能和保留卵巢,推薦行 BRCA1/2和林奇綜合征基因突變檢測,治療原則同子宮內(nèi)膜癌。

3 有生育要求女性的乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究方向

復(fù)旦大學腫瘤醫(yī)院登記的<40歲新診斷乳腺癌患者占比呈逐年增加趨勢,由1999年11.4%增長至2017年16.4%[22]。中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺癌多中心數(shù)據(jù)庫顯示,≤40歲的年輕乳腺癌患者由2015年17.7%增長至2021年22.3%[23]。隨著年輕乳腺癌患者的日益增多,治療過程中更需兼顧子宮內(nèi)膜的保護。

3.1 通過藥物設(shè)計,針對ERα的SERM是未來研究的方向

SERM藥物的研究目前主要是針對ERα[24],這些藥物在ERα中選擇性差異的主要驅(qū)動力是它們側(cè)鏈的相對位置。TAM的側(cè)鏈與其三芳亞乙基骨架共面,雷洛昔芬的側(cè)鏈幾乎是正交的。Price等[25]在TAM的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,將TAM的側(cè)鏈從對位移動到間位,形成側(cè)鏈的近正交定位,模擬雷洛昔芬的結(jié)構(gòu),結(jié)合雷洛昔芬側(cè)鏈端氨和Asp351之間的相互作用優(yōu)勢,嘗試獲得理想的藥物模型。目前,該類藥物還在動物實驗階段,尚未進行臨床試驗,初步動物實驗數(shù)據(jù)已證明TAM類似物在二甲基苯蒽誘導(dǎo)的大鼠體外模型中有保持子宮重量及降低乳腺癌發(fā)生率的良好作用,間接證明其良好的組織選擇性。TAM的化學空間結(jié)構(gòu)還有很多未被發(fā)掘的內(nèi)容,值得我們更深一步的探究。

3.2 選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degraders,SERDs)

鑒于目前批準的內(nèi)分泌療法的藥物局限性,除SERM的再次空間結(jié)構(gòu)探究,另一個研究重點是開發(fā)具有更高生物利用度、更強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向降解能力的口服SERDs[26]。目前,主要的研究方向是帶有氨基側(cè)鏈的SERDs,研究較深入的以艾拉司群為代表。Conlan等[27]共納入140名絕經(jīng)后健康受試者,114名受試者接受艾拉司群治療,26名接受安慰劑治療,單次遞增劑量和多次遞增劑量評估表明,每天1000 mg以上的劑量是安全的,耐受性良好,口服艾拉司群的絕對生物利用度為10%,平均半衰期為27～47 h,5～6 d后達到穩(wěn)定狀態(tài)。每日7次給藥后,子宮內(nèi)ER的平均占有率分別為83%和92%,腦脊液和血漿中藥物濃度中位數(shù)比例分別為0.126%(500 mg劑量)和0.205%(200 mg劑量)。實驗結(jié)果證明艾拉司群的安全性、耐受性、良好的口服生物利用度和穿透血腦屏障的能力,對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者是一個可期待的優(yōu)選藥物。

3.3 基因檢測

乳腺腫瘤是一種多基因疾病,乳腺癌易感性的基因檢測被廣泛應(yīng)用[28],基因檢測可以指導(dǎo)精準治療。Dorling等[29]使用34個可能的乳腺癌易感基因?qū)?0 466例乳腺癌和53 461名健康女性(對照組)進行基因檢測,乳腺癌患者中BRCA1陽性共515例,對照組58例(OR=10.57,95%CI:8.02～13.93,P<0.0001),乳腺癌患者中BRCA2陽性共754例,對照組135例(OR=5.85,95%CI:4.85～7.06,P<0.0001))。Tutt等[30]將1836例人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性、BRCA1或BRCA2陽性的早期乳腺癌患者1∶1分為奧拉帕利組與安慰劑組,服藥時間1年,中位隨訪時間為2.5年,3年無瘤生存率奧拉帕利組為87.5%,安慰劑組為80.4%(95%CI:3.0～11.1,HR=0.57,95%CI:0.39～0.83,P<0.001),奧拉帕利組死亡率較對照組更低(HR=0.68,95%CI:0.44～1.05,P=0.02),故認為HER2陰性/BRCA1或BRCA2陽性的早期乳腺癌患者,奧拉帕利可明顯延長其無瘤生存時間,降低乳腺癌死亡率,減少由內(nèi)分泌治療引起的子宮內(nèi)膜病變機率。

4 小結(jié)

綜上,乳腺癌內(nèi)分泌治療過程中需嚴密隨訪子宮內(nèi)膜,包括超聲、宮腔鏡檢查等,及時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變并干預(yù),保護患者生育功能,術(shù)前基因檢測可有助于患者治療方案的選擇。