轉(zhuǎn)移性嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤遺傳學(xué)研究進展

廖遠鍵 姚菁菁 左明順 陳洪川 徐特 張能

1遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科（貴州遵義 563000）；2北京積水潭醫(yī)院貴州醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（貴陽 550014）

嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）和副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）是由嗜鉻細胞引起的罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分別起源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外的神經(jīng)嵴祖細胞。據(jù)估計，PHEO/PGL的發(fā)病率約為1例/300 000人［1］。然而，這很可能是一個被嚴(yán)重低估的數(shù)字，因為在尸檢系列研究中，偶然發(fā)現(xiàn)的病例高達0.05% ～ 0.1%［2］。雖然大多數(shù)PHEO/PGL 為良性腫瘤，但有2% ～ 13%的PHEO 和2.4% ～ 50%的PGL 可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［3］。PHEO/PGL 常通過血源性或淋巴途徑轉(zhuǎn)移，當(dāng)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移時，即被定義為轉(zhuǎn)移性嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（MPPGL）［3］。目前，MPPGL 患者的治療基本上是姑息性的，通過手術(shù)有可能治愈，但腫瘤擴散限制了治愈性切除的機會。因此，發(fā)現(xiàn)一種可靠的指標(biāo)用以預(yù)測MPPGL 轉(zhuǎn)移性擴散變得越加重要。隨著基因檢測技術(shù)的進步，最新的指南建議對所有PHEO/PGL 患者進行基因檢測，臨床上常用的基因檢測項目為蛋白質(zhì)印跡技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)及測序技術(shù)，但多種遺傳異常均可能與MPPGL 的診斷有關(guān)，因此對MPPGL 患者的基因檢測首選二代測序。本文擬通過對MPPGL近年來發(fā)現(xiàn)的相關(guān)易感基因研究情況作一綜述，旨在從基因水平研究MPPGL 的發(fā)病機制，對于確定關(guān)鍵干預(yù)靶點、制定有效的預(yù)防和治療策略具有重要意義，并為該領(lǐng)域的進一步研究和探索提供了理論基礎(chǔ)。

1 假性缺氧相關(guān)基因致MPPGL

假性缺氧相關(guān)基因突變可分為三羧酸循環(huán)（TCA）相關(guān)基因突變和VHL/EPAS1 相關(guān)基因突變。三羧酸循環(huán)（TCA）相關(guān)基因，包含琥珀酸脫氫酶的四個亞基（SDHA，SDHB，SDHC 和SDHD）、組裝因子（SDHAF2）和富馬酸水合酶/延胡索酸水合酶（FH）。表現(xiàn)出SDHx 基因突變和琥珀酸脫氫酶缺陷的PPGL 將積累琥珀酸，進而導(dǎo)致各種DNA 去甲基化酶的抑制和腫瘤DNA 的獲得性高甲基化［4］。腫瘤抑癌基因啟動子區(qū)高甲基化可抑制基因表達，導(dǎo)致抑癌基因功能喪失。抑癌基因（PHD1/2）的失活導(dǎo)致HIF-α 羥基化和HIF-α 泛素化/降解減少（HIF-α 被穩(wěn)定），這也是VHL 依賴的。VHL 基因突變導(dǎo)致VHL 蛋白與HIF-α 的結(jié)合受損，因此穩(wěn)定HIF-α 并導(dǎo)致其積累。通過HIF-α的穩(wěn)定和積累，假性缺氧相關(guān)基因突變促進血管生成（如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/PDGF 轉(zhuǎn)錄）、腫瘤外滲、侵襲、轉(zhuǎn)移和其他細胞過程［5］。

1.1 SDHX 基因突變 SDHX 基因包括琥珀酸脫氫酶的四個亞基（SDHA，SDHB，SDHC 和SDHD）和組裝因子（SDHAF2）。SDHB 基因失活突變引起的PGL4 是一種常染色體顯性遺傳綜合征，位于1p36.13 號染色體［6］。SDHB 的突變與腫瘤更加侵襲性的行為有關(guān)的報道，最早報道于2001 年。最初認為PPGL 與SDHB 的突變相關(guān)性較高，但ANDREWS 等［7］的研究顯示，SDHB 突變與腎上腺外交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤密切相關(guān)，而與嗜鉻細胞瘤和副交感神經(jīng)PGL 的相關(guān)性較低。從性別的角度看，男性SDHB 突變攜帶者比女性患病風(fēng)險更高［8］，出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因目前尚不明確，可能與性別之間的生物差異，如生理、免疫、遺傳等因素相關(guān)。從年齡的角度看，兒童轉(zhuǎn)移性PHEO/PGL 主要是由于SDHB 突變，且在35 歲以下的成人PPGL患者中，可以看到許多與小兒PPGL 相似的地方（包括遺傳性、去甲腎上腺素能和多灶性疾病），雙側(cè)腫瘤甚至比兒童或35 歲以上的成人更常見，這表明這些腫瘤可能逃避了臨床檢測，實際上在兒童時期就已經(jīng)存在［9］。建議對兒童SDHB 突變攜帶者進行PHEO/PGL 的生化篩查，若生化結(jié)果為陽性，則應(yīng)進行影像學(xué)檢查以定位腫瘤。

SDHD 基因失活突變引起的1 型副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征（PGL1）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，位于11q23.18 號染色體［10］。BAYLEY 等［11］的研究顯示，SDHD（在染色體11q23.1 上）的突變比SDHB中的突變具有更高的外顯率（> 80%），并且常染色體顯性遺傳模式通過母體印記改變，因此該疾病通常遺傳自父系等位基因。這意味著一旦突變攜帶者從父親那里繼承了突變，他們就會患上這種疾病。

但由于母親有50%的概率遺傳給下一代，因此也可能出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。SDHD 相關(guān)腫瘤主要與頭頸部PGL 相關(guān)，但在腎上腺也有較低的概率與腎上腺嗜鉻細胞瘤有關(guān)［5］。SDHD 基因突變患者主要在頭頸區(qū)域（84%的病例）和胸腹區(qū)域（高達22%）發(fā)展腫瘤，12% ～ 24%也可能發(fā)展為PHEO［12］。LEE 等［13］研究表明，合并SDHD 突變的PHEO/PGL 患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險在SDHx 基因突變中最低，約為6% ～ 8%。

SDHC 基因失活突變引起的3 型副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征（PGL3）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，位于1q21 號染色體。SDHC 突變主要導(dǎo)致良性和無功能性HNPGL，但在交感神經(jīng)PGL 患者中也發(fā)現(xiàn)了SDHC突變。英國的一項全球最大的SDHC患者隊列研究（n= 91）顯示［14］，SDHC 變異病例中，近2/3 的患者發(fā)生孤立的HNPGL 疾病，1/3 的患者發(fā)生腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤（EAPGL）和PHEO，1/5的患者發(fā)展為惡性疾病。SDHC 基因突變患者診斷時的平均年齡為38 歲，只有25%的病例發(fā)生多個PGL 或有該疾病的家族史［15］。SDHC 突變患者較少出現(xiàn)家族遺傳史，提示該類型腫瘤外顯率低。

SDHAF2 基因失活突變引起的2 型副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征（PGL2）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，位于11q13.1 號染色體。與SDHD 突變的攜帶者一樣，SDHAF2 突變的攜帶者顯示出該病完全是父系遺傳，也許是因為這兩個基因位于同一染色體上，可能遵循相同的腫瘤發(fā)生途徑［16］。該基因突變于1982 年在荷蘭HNPGL 家庭中首次發(fā)現(xiàn)，到目前為止，該基因突變僅報道于HNPGL。由于當(dāng)前樣本數(shù)量較少，這些差異是否具有實際意義，還未可知。

SDHA 基因失活突變可引起5 型副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征（PGL5），位于5p15 號染色體。BAUSCH 等［17］發(fā)現(xiàn)SDHA 突變攜帶者的發(fā)病年齡最早為8 歲，其中腎上腺外腫瘤患者的比例較高（67%），尤其是頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤（44%），而腎上腺腫瘤的患病率較低。盡管已經(jīng)檢測到HNPGLs 與SDHA 突變相關(guān)，但發(fā)生此類腫瘤的風(fēng)險仍然未知。

1.2 FH 基因突變 富馬酸水合酶（FH）基因突變可引起遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性家族性疾病，位于1q43 號染色體。FH 在TCA 循環(huán)中催化富馬酸鹽到蘋果酸鹽的可逆水合作用。富馬酸鹽活性的缺乏導(dǎo)致了富馬酸鹽的積累和對多種αKG 依賴性酶的抑制，進一步導(dǎo)致HIF-1α 的穩(wěn)定、DNA/組蛋白甲基化的失調(diào)、谷氨酰胺分解、糖酵解的增加以及活性氧的產(chǎn)生［18］。在PPGL 患者中，該基因改變的發(fā)生率約為1%，約40%攜帶種系FH 突變的患者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤，轉(zhuǎn)移性表型和位于腎上腺或TAP 旁的多個腫瘤是與FH 突變相關(guān)的PPGLs 的臨床特征［12］。

1.3 MDH2 基因突變 MDH2 是一種線粒體酶，編碼蘋果酸脫氫酶2，可催化蘋果酸氧化為草酰乙酸。MDH 有兩種亞型：MDH1 和MDH2。MDH1 僅存在于細胞質(zhì)中，是蘋果酸-天冬氨酸穿梭中的主要酶。有研究［19］顯示，MDH2 的突變會阻礙線粒體中蘋果酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，并可導(dǎo)致蘋果酸和富馬酸鹽的積累，導(dǎo)致Krebs 循環(huán)代謝物的積累，例如琥珀酸鹽，富馬酸鹽，丙酮酸或谷氨酰胺，隨后激活缺氧誘導(dǎo)的因子α 靶基因。研究［15］表明，MDH2 突變往往出現(xiàn)在具有多個PGL、去甲腎上腺素能表型、轉(zhuǎn)移性疾病和外顯率不完全的患者中。但該基因與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系尚未明確，今后仍需要大量的臨床證據(jù)驗證。

1.4 VHL 基因突變 VHL 基因失活突變引起的VHL 綜合征，位于3p25.3 號染色體，是一種罕見的遺傳性腫瘤綜合征，臨床表現(xiàn)多樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤是VHL 患者死亡的主要原因。VHL基因突變導(dǎo)致VHL 蛋白與HIF-α 的結(jié)合受損，因此穩(wěn)定HIF-α 并導(dǎo)致其積累。通過HIF-α 的穩(wěn)定和積累，假性缺氧相關(guān)基因突變促進血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和其他細胞過程［5］。PPGL 在約10%～ 25%的VHL 患者中發(fā)展，通常表現(xiàn)為PHEO，較少表現(xiàn)為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)PGL，轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險為5% ～ 8%［20］。VHL 相關(guān)性MPPGL 最常見于兒童，平均發(fā)病年齡為11 ～ 12 歲，PHEO 可能是VHL 基因突變的第一個表現(xiàn)［20］。合并VHL基因突變的PHEO 患者幾乎只產(chǎn)生去甲腎上腺素，這與將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素的苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）表達降低有關(guān)［21］。

1.5 IDH1 基因突變 IDH1 基因位于p.R132C，該突變常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。IDH1 是一種細胞質(zhì)酶，以NADP 依賴性方式將異檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1 基因突變導(dǎo)致D-2-羥基戊二酸（D2HG）的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致琥珀酸鹽和富馬酸鹽的累積，琥珀酸鹽、富馬酸鹽和D2HG 可作為α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的競爭性抑制劑［22］。ZHANG 等［23］通過全外顯子組測序鑒定報告了1 例IDH 雜合突變伴有ATRX 突變的PGL 病例，IDH1 罕見的體細胞R132C 突變可能在一小部分散發(fā)性PPGLs 中起作用，并且就像在膠質(zhì)瘤中一樣，IDH1 和ATRX 突變可以在PPGL 中共存。此外，急性髓系白血病患者常合并IDH1 突變，通常與不良的預(yù)后有關(guān)［24-25］，但IDH1 突變在PGL 中相關(guān)預(yù)后研究較少，具體預(yù)后有待進一步研究。

1.6 PHD1/2 基因突變 HIF-α 連續(xù)合成，在有氧作用下被蛋白酶體途徑迅速降解，但在缺氧環(huán)境下，HIF-α 的降解受到阻礙。PHD 蛋白（也叫EGLN 蛋白）是雙加氧酶，它能使HIF-α 的關(guān)鍵脯氨酸殘基羥化，使HIF-α 附著在VHL 腫瘤抑制蛋白上，這是導(dǎo)致HIF-α 在蛋白體中泛素化和降解的復(fù)合物的一部分。PHD 蛋白分為三型： PHD1、PHD2 和PHD3，其中PHD2 是一種氧傳感器，可將缺氧反應(yīng)基因HIF2A 和HIF2003A 羥基化，標(biāo)記它們在常氧環(huán)境中被VHL復(fù)合物降解。PHD2基因突變合并腹部PGL 的案例最早報道于2014 年，可能是由于PHD2 的功能喪失影響PHD2 功能并穩(wěn)定HIF-α 蛋白，通過HIF-α 的穩(wěn)定和積累，促進了腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。腹部副神經(jīng)節(jié)瘤預(yù)后良好，但其復(fù)發(fā)率高［26］，因此，對于腹部PGL 的隨訪應(yīng)當(dāng)予以一定的重視，尤其是合并PHD2 基因突變的患者。

1.7 SLC25A11 基因突變 SLC25A11 編碼載體蛋白蘋果酸草酸鹽載體（OGC），介導(dǎo)蘋果酸從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到線粒體基質(zhì)以換取α-酮戊二酸（αKG），同時通過電子傳遞鏈復(fù)合物I 在線粒體基質(zhì)中再生NADH［2］。SLC25A11 突變引起的高水平的天冬氨酸和谷氨酸是HIF 脯氨酰羥化酶的有效抑制劑，可促進腫瘤發(fā)生。BUFFET 等［27］對6 例排除已知基因突變的PGL 患者進行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)了種系SLC25A11 突變，其中五名患有轉(zhuǎn)移性疾病，這些突變與雜合性喪失有關(guān)，證實了SLC25A11 基因突變參與了MPGL 的發(fā)生。此外，BUFFET 等［27］在通過CRISPR-Cas9 技術(shù)產(chǎn)生的SLC25a11 永生化小鼠絨毛蛋白敲除細胞中，觀察到了與SDHx 和FH 相關(guān)腫瘤中描述的假性缺氧和高甲基化表型。這表明，SLC25A11 是一種新型副神經(jīng)節(jié)瘤易感基因，其功能喪失與轉(zhuǎn)移表現(xiàn)相關(guān)。

1.8 GOT2 基因突變 谷氨酸-氧乙酸轉(zhuǎn)氨酶2（GOT2）是一種線粒體酶，在氨基酸代謝、尿素和TCA 循環(huán)中起作用。GOT2 通過轉(zhuǎn)氨作用將草酰乙酸轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸，并隨之將谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸。然后α-酮戊二酸進入TCA 循環(huán)產(chǎn)生ATP。REMACHA 等［28］在1 例有多個腫瘤的患者身上發(fā)現(xiàn)了GOT2 的變異（c.357A > T）與較高的腫瘤mRNA 和蛋白表達水平有關(guān)，在淋巴細胞中GOT2 的酶活性增加，在腫瘤和轉(zhuǎn)染了該變異的GOT2 敲除HeLa 細胞中的代謝物中琥珀酸鹽/富馬酸鹽比率增加以及α-酮戊二酸/檸檬酸鹽和天冬氨酸/谷氨酸比率的顯著增加。因此，較高的GOT2 活性似乎可以導(dǎo)致更多的α-酮戊二酸進入TCA 循環(huán)，從而引起琥珀酸的累積，進而導(dǎo)致各種DNA 去甲基化酶的抑制和腫瘤DNA 的獲得性高甲基化。

1.9 DLST 基因突變 DLST 編碼線粒體αKG 脫氫酶（OGDH）復(fù)合物的E2 亞基，催化α-KG 轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A 和C02。DLST 基因突變導(dǎo)致αKGD復(fù)合物的E2 亞基耗竭，導(dǎo)致酶活性受損，αKG 積累導(dǎo)致高α-KG/富馬酸鹽比率和克雷布斯循環(huán)功能障礙，從而促進腫瘤發(fā)生［2］。REMACHA 等［29］對104 例排除已知基因突變的PGL 患者進行了37 個TCA 周期相關(guān)基因的靶向測序，在8 個無血緣關(guān)系的個體中發(fā)現(xiàn)了5 個影響DLST 的種系變異（其中4 人被診斷為多發(fā)性PPGLs），8 例患者中有4 例患者發(fā)現(xiàn)有c.1121 G > A（p.Gly374Glu）突變。p.Gly374Glu-DLST 腫瘤表現(xiàn)出雜合度的喪失，其甲基化和表達譜與EPAS1 突變的PPGLs 相似，這種相似性表明DLST 破壞和假性缺氧之間存在聯(lián)系。

2 Wnt 通路改變型相關(guān)基因致MPPGL

Wnt 通路改變主要由CSDE1 基因的體細胞突變或影響MAML3 基因的體細胞基因融合觸發(fā)，導(dǎo)致Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑激活的基因，導(dǎo)致血管生成，細胞增殖和侵襲增加。目前對于該通路的相關(guān)研究較少，僅在散發(fā)性PPGL 中描述了CSDE1 和MAML3 融合基因的體細胞變異［30］。

2.1 CSDE1 基因突變 CSDE1 是位于染色體1p13.2 上的腫瘤抑制基因，編碼CSD1 因子，參與信使RNA（mRNA）穩(wěn)定性、內(nèi)部翻譯啟動、細胞凋亡和神經(jīng)元分化［22］。該基因的突變導(dǎo)致細胞凋亡蛋白酶激活蛋白1（APAF1）的下調(diào)，這是細胞凋亡的關(guān)鍵因素。既往的研究也表明，在人結(jié)直腸癌（CRC）中，CSDE1 具有促進癌細胞存活、侵襲和抵抗細胞凋亡的作用。TCGA 研究發(fā)現(xiàn)4 例存在CSDE1 功能缺失性突變的PHEO/PGL 中，有3 例同時存在Wnt 通路相關(guān)基因的突變［30］。CSDE1 可能在PHEO / PGL 中起腫瘤抑制作用，CSDE1 的功能缺失突變成為PHEO / PGL 腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素。CSDE1 突變腫瘤表現(xiàn)出CSDE1 DNA 拷貝數(shù)缺失和CSDE1 mRNA 表達不足，這更加支持其在腫瘤發(fā)展中起抑制作用［30］。

2.2 MAML3 基因突變 雖然MAML3 在傳統(tǒng)上被稱為NOTCH 轉(zhuǎn)錄共激活因子，但PHEO/PGL 的MAML3 融合基因不包含NOTCH 結(jié)合位點，而且?guī)в蠱AML3 融合基因的PHEO/PGL 并不持續(xù)過表達NOTCH 靶基因。FEISHBEIN 等［30］于2017 年首次報道Wnt 和Hedgehog 信號通路的MAML3 融合基因與PPGL 發(fā)展的關(guān)聯(lián)，在176 例PPGL 患者中，10 例UBTF-MAML3 融合基因呈陽性。攜帶這種融合基因的患者顯示出DNA 甲基化譜的廣泛改變，主要是與靶基因的mRNA 過表達相關(guān)的低甲基化。通過低甲基化使Wnt 受體通路和hedgehog通路上的mRNA 過表達。MAML3 融合基因患者發(fā)生侵襲性和轉(zhuǎn)移性PPGL 的風(fēng)險增加［30］。因此，可將MAML3 過表達作為MPPGL 的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 其他相關(guān)基因 隨著基因?qū)W技術(shù)的進步，更多的致病性基因被發(fā)現(xiàn)。TOLEDO 等［31］通過全外顯子組或轉(zhuǎn)錄組測序分析了來自43 名患者的41 個樣本，并在一名患者的三個腫瘤中發(fā)現(xiàn)了由H3F3A 基因突變引起的骨的PPGL 和巨細胞腫瘤（GCT），類似于散發(fā)性GCT 的致癌驅(qū)動因素啟動了PPGL。此外，TOLEDO 等［31］在另一名轉(zhuǎn)移性PPGL 合并甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中檢測到MERTK 基因（c.2273 G > A，p.Arg758His）酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的種系突變，該基因突變被發(fā)現(xiàn)激活了該受體下游的信號傳導(dǎo)，引起細胞增殖、分化等改變。BERNARDO 等［32］報道了PCDHGC3 是一個推定的抑制基因，也是MPPGL 潛在的生物標(biāo)志物，可以識別高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的SDHB 突變的癌癥患者。高水平的PCDHGC3 啟動子甲基化在原發(fā)性轉(zhuǎn)移性SDHB-PPGLs 中得到驗證，在相應(yīng)的轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)擴增，并且與PCDHGC3 表達降低顯著相關(guān)。MA 等［33］在對314 例PPGL 患者測序中發(fā)現(xiàn)KIF1B是MPPGL 的候選基因，KIF1B 是位于1 號染色體確實區(qū)域的一種腫瘤抑制基因，該變異位點先前已在神經(jīng)母細胞瘤患者中報道過，KIF1B 基因的種系變異也可能帶來轉(zhuǎn)移性PHEO 的風(fēng)險。這些基因與非常有限的病例有關(guān)，今后仍需要大量的臨床證據(jù)驗證，但隨著近年來基因檢測技術(shù)的不斷進步，將會有越來越多的MPPGL 易感基因被發(fā)現(xiàn)，見表1。

表1 近年來新發(fā)現(xiàn)的MPPGL 易感基因Tab.1 MPPGL susceptibility genes identified in recent years

3 結(jié)論與展望

更多的遺傳學(xué)致病基因被發(fā)現(xiàn)，對于MPPGL患者的病因?qū)W診斷及預(yù)后有重要指導(dǎo)意義，也為靶向藥物研制提供了一個新的研究方向，但針對MPPGL 的治療方案仍然有限。雖然MPPGL 很罕見，但其遺傳多樣性表明MPPGL 需要采取個性化的治療方案。目前，手術(shù)切除仍然是治療MPPGL的主要手段。如果腫瘤擴散限制了根治性切除，則可選擇局部放療、全身治療、射頻及冷凍消融、化療及靶向分子療法。然而，目前MPPGL 治療的研究大多仍停留在小型回顧性研究，后期仍需大樣本、多中心的研究反復(fù)驗證其療效。并且，由于MPPGL 遺傳因素的多樣性，目前尚無預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確生物標(biāo)志物。為進一步驗證療法的有效性，必須研究預(yù)測治療反應(yīng)和預(yù)后的生物標(biāo)志物。多樣性的基因變異與MPPGL 的關(guān)系尚未明確，需要進一步的探索研究。相信隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MPPGL 的病理生理機制將得到進一步闡明，有助于為疾病的治療及預(yù)后提供新的策略，推動個體化和精準(zhǔn)治療的發(fā)展。

【Author contributions】LIAO Yuanjian wrote the article.YAO Jingjing and ZUO Mingshun revised the article.CHEN Hongchuan and XU Te sorted out literatures.ZHANG Neng proposed a research topic.All au?thors read and approved the final manuscript as submitted.