前瞻性隊(duì)列研究—甘油三酯葡萄糖指數(shù)與急性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

張冰 孫秋 杜麗明 陳朔華

開灤總醫(yī)院1中西醫(yī)肝膽科，2中醫(yī)科 （河北唐山 063000）；3開灤員工健康保障中心（河北唐山 063000）

急性胰腺炎（AP）是一種常見的急腹癥，由于各種原因造成胰酶異常激活，導(dǎo)致胰腺局部炎性反應(yīng)甚至發(fā)生器官功能障礙等并發(fā)癥［1］。其中膽道疾病、高脂血癥和酗酒是中國AP 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［2-3］，LIN 等［4］學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AP 發(fā)生的高危因素如高甘油三酯血癥、肥胖、血糖異常等與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）密切相關(guān)。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是MS 的主要發(fā)病機(jī)制，是一種慢性、低度的炎癥狀態(tài)［5-6］。代謝異常和IR 的慢性炎癥可能會(huì)增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)和非免疫反應(yīng)，從而觸發(fā)并加重AP。因此，MS 和IR 增加了AP 的發(fā)病率［7］。甘油三酯葡萄糖指數(shù)（TyG 指數(shù)）是IR 的新型簡易替代表型［8］，目前國內(nèi)外罕見對TyG 指數(shù)與AP 之間相關(guān)性的研究，為探討兩者之間的關(guān)系，本研究利用開灤研究（注冊號：Chi-CTRTRNC-11001489）人群的資料，通過前瞻性隊(duì)列研究，分析TyG指數(shù)基線水平對新發(fā)AP事件的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2006-2009 年首次參加開灤總醫(yī)院及所屬10 家醫(yī)院（具體名稱參照已發(fā)表文獻(xiàn)［9-11］）健康體檢的在職及離退休職工為觀察對象，共計(jì)126 847 例，以后每隔2 年由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)在相同的時(shí)間和地點(diǎn)對同一人群進(jìn)行隨訪體檢，并收集相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。隨訪時(shí)間以第一次參加健康體檢結(jié)束時(shí)間為隨訪開始時(shí)間，截止時(shí)間為事件發(fā)生（AP）、失訪或研究終止（2021 年12 月31 日）。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）初次參加2006-2009 年度開灤集團(tuán)公司健康體檢的職工人群；（2）接受問卷調(diào)查，并同意參加本研究的人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）從隨訪時(shí)間開始，有胰腺炎病史者；（2）符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和血清三酰甘油（serum triacylglycerol，TG）資料缺失者。本研究遵守赫爾辛基宣言原則，并通過開灤醫(yī)療集團(tuán)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文件號：［2020］醫(yī)倫字42號）。

1.2.2 資料收集 資料收集標(biāo)準(zhǔn)和測定方法參照已發(fā)表的文獻(xiàn)［9-11］。所有收集資料由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)療人員整理錄入數(shù)據(jù)庫。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)和計(jì)算公式 AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照新修訂的《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［1］，并且是隨訪期間發(fā)生的輕中重度AP。吸煙、飲酒、體育鍛煉和受教育程度定義：參照已發(fā)表文獻(xiàn)［9-11］。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）計(jì)算公式：體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。TyG計(jì)算公式：Ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］。

1.2.4 隨訪 隨訪起點(diǎn)是觀察對象首次參加健康體檢的時(shí)間，終點(diǎn)是新發(fā)AP 事件、死亡或至隨訪結(jié)束（2021 年12 月31 日）。發(fā)生2 次及以上AP 者以首次發(fā)生AP 的時(shí)間和事件為結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用蒙特卡羅模擬的方法［12-13］進(jìn)行數(shù)據(jù)填補(bǔ)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比［例（%）］表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制AP 患者的生存曲線圖，計(jì)算四分位組人群的發(fā)病密度和累積發(fā)病率，并用Log-Rank 法進(jìn)行檢驗(yàn)。在單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，通過計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%CI分析TyG和AP 間的關(guān)聯(lián)。為排除其他因素影響，通過多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較兩者之間的關(guān)聯(lián)。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察對象的不同TyG 指數(shù)水平分組間基線資料比較 2006-2009年首次參加健康體檢的觀察對象共126 847 例，排除既往AP 病史者19 例，TG、FPG 資料缺失者及極值者2 312 例，最終納入觀察隊(duì)列者124 516例。其中男99 128例，女25 334例，年齡（50.87 ± 12.85）歲。根據(jù)資料中TyG 檢測水平，將觀察對象按四分位組分為4 組。4 組之間的性別、年齡、BMI、FPG、TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及吸煙、飲酒、教育程度、體育鍛煉所占比例、高血壓病病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01）。見表1。

2.2 不同TyG 水平分組觀察對象發(fā)生AP 事件比較 隨訪時(shí)間（12.59 ± 0.98）年，觀察對象為124 516 人，新發(fā)AP 事件共399 例，可計(jì)算出研究人群的AP 發(fā)病密度為2.55/萬人年，其中G1-G4 組新發(fā)AP 例數(shù)分別為：66 例、91 例、99 例和143 例，發(fā)病密度和累積發(fā)病率參照表2，經(jīng)Log-Rank 檢驗(yàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01），見圖1。

圖1 不同TyG 水平AP 累積發(fā)病率Fig.1 The cumulative incidence of AP in different TyG levels groups

表2 不同TyG 水平AP 發(fā)生情況比較Tab.2 Comparison of AP occurrence in different TyG levels groups

2.3 不同TyG 水平分組間新發(fā)AP 事件的危險(xiǎn)因素分析 以TyG 分組為自變量（賦值：G1：TyG ≤6.59；G2：6.59 < TyG ≤ 6.98；G3：6.98 < TyG ≤ 7.46；G4：TyG > 7.46），代入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析（模型1），結(jié)果顯示：G2、G3、G4 組新發(fā)AP 的HR 分別為1.38［95%CI（1.01，1.88），P=0.04］、1.46［（95%CI（1.08，1.99），P= 0.02］和2.19［（95%CI（1.65，2.92），P< 0.01］。調(diào)整年齡（賦值：實(shí)測值）、性別（賦值：男=0，女=1）后（模型2），結(jié)果顯示：G2、G3、G4 組新發(fā)AP 的HR 分別為1.32［95%CI（0.97，1.80），P= 0.08］、1.38［（95%CI（1.01，1.88），P= 0.04］和2.07［（95%CI（1.55，2.75），P<0.01］，G4 組較G1 組發(fā)生AP 的風(fēng)險(xiǎn)增加了107%（P< 0.05）。調(diào)整TC、BMI、吸煙、飲酒、受教育程度、體育鍛煉比例、糖尿病和膽石癥病史（賦值：吸煙、飲酒、體育鍛煉比例、糖尿病和膽石癥病史：否=0，是=1；受教育程度 < 9 年=0，≥ 9 年=1，余自變量以實(shí)際值納入）后（模型3），結(jié)果顯示：G2、G3、G4組新發(fā)AP 的HR 分別為1.23［95%CI（0.89，1.69），P= 0.20］、1.23［（95%CI（0.89，1.70），P= 0.20］和1.94［（95%CI（1.42，2.65），P< 0.01］，G4 組較G1 組發(fā)生AP 的風(fēng)險(xiǎn)增加了94%（P< 0.05）。見表3。

表3 不同TyG 水平對新發(fā)AP 事件影響的Cox 多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型Tab.3 Cox multifactor proportional hazards models for AP by different TyG level groups

3 討論

本研究結(jié)果表明：TyG 指數(shù)越高，AP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。為排除已知（如膽石癥和酗酒）和潛在的AP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素影響，校正上述因素（模型3）后，G2、G3、G4 組的AP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了23%、23%和94%，與未校正（模型1）之前結(jié)論一致。提示：TyG > 7.46增加了一般人群新發(fā)AP的風(fēng)險(xiǎn)，TyG 指數(shù)升高是新發(fā)AP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，研究還顯示“男性、高齡和膽石癥病史”是新發(fā)AP 的危險(xiǎn)因素，這與蘇阿芳等［14］的研究結(jié)論一致，但多數(shù)研究［15-16］認(rèn)為性別和年齡與AP 的發(fā)病率不存在明顯相關(guān)性，可能與本研究人群中男性和老年人群比例過大、女性和年輕人群比例小有關(guān)，故需擴(kuò)大人群隊(duì)列進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。

眾所周知，高甘油三酯血癥已成為AP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，但血糖和IR 是否與AP 的發(fā)生有關(guān)尚無定論。一項(xiàng)中國醫(yī)院的回顧性研究［17］表明，AP 患者中MS 的發(fā)生率為30.9%，AP 的發(fā)生與TG（OR= 2.134；95%CI：1.403 ～ 3.245，P< 0.001）、FPG（OR= 2.261；95%CI：1.367 ～ 3.742，P= 0.001）顯著相關(guān)。SHEN 等［18］的研究表明血糖升高與AP的發(fā)生呈正相關(guān)，高血糖人群發(fā)生AP 的OR值為2.26（95%CI：1.37 ～ 3.74）。SHEMESH 等［19］發(fā)現(xiàn)，西方人群中，2 型糖尿病患者發(fā)生AP 的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的2 倍。TyG 指數(shù)是血糖和三酰甘油的組合，這也從側(cè)面驗(yàn)證了本研究的結(jié)論。

胰腺炎的發(fā)病機(jī)制多種多樣，是否存在共同致病途徑尚有爭議。近年來研究［20］表明：AP 的發(fā)生與鈣超負(fù)荷和胰蛋白酶原活化關(guān)系密切。高血糖和高血脂誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可加劇微循環(huán)障礙和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰蛋白酶原活化，從而加速AP 發(fā)生。CHEN 等［21］發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與反應(yīng)胰島β 細(xì)胞分泌功能的指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，在糖耐量正常組，識別早期和晚期β 細(xì)胞功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的TyG 指數(shù)的最小臨界值分別為9.08 和9.2。β 細(xì)胞功能受損造成高胰島素血癥，使抑制性激素-生長抑素失去敏感性，是AP 發(fā)生機(jī)制中的重要因素［22］。IR 會(huì)造成較大的脂蛋白過量分解和代謝減少，產(chǎn)生高甘油三酯血癥，可激活各種促炎因子或細(xì)胞因子，造成線粒體損傷和炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致AP 發(fā)生［23］。本研究中AP 發(fā)生TyG 指數(shù)預(yù)測AP 發(fā)生的最小臨界值為7.46，低于上述研究中TyG 指數(shù)水平，分析原因可能為：（1）研究終點(diǎn)事件不同、研究人群健康狀況不同；（2）研究人群的經(jīng)濟(jì)水平不同。

本研究中開灤集團(tuán)職工TyG > 7.46 時(shí)增加了新發(fā)AP 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為篩查AP 的高危人群提供更簡便可靠的指標(biāo)。同時(shí)，在一定程度上提示IR和AP 的發(fā)生密切相關(guān)。局限性：受限于醫(yī)療設(shè)備，僅采集單點(diǎn)血糖、血脂數(shù)據(jù)，未監(jiān)測其動(dòng)態(tài)水平變化，可能造成研究結(jié)論有一定偏差。

【Author contributions】ZHANG Bing was responsible for the con?ception，design，and paper writing of articles.DU Liming was respon?sible for collecting and organizing literature and materials.CHEN Shuo?hua was responsible for statistical analysis.SUN Qiu was responsible for quality control，review and overall responsibility of the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.