鼻咽癌治療研究進展

謝民強

(1.珠海市人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 珠海 519000;2.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 廣州 510282)

鼻咽癌是一種起源于鼻咽黏膜上皮層的惡性腫瘤,具有明顯的地理分布特點,而在中國南方尤其是廣東省則為頭頸部常見的惡性腫瘤,香港特別行政區(qū)男女平均發(fā)病率分別為(20～30)/10萬和(15～20)/10萬[1]。2020年,估計全世界約有13.3萬例鼻咽癌新發(fā)病例,占全球所有新診斷癌癥的0.7%,8萬例死亡病例,占全球所有癌癥死亡病例的0.8%[2]。 無論新發(fā)病例還是死亡病例,較2018年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)(129 079例鼻咽癌新發(fā)病例和 72 987例死亡病例)均有所增加,并且可能每年呈上升趨勢[3]。2022年,中國估計約有64 165例鼻咽癌新發(fā)病例,36 315例死亡病例[4]。而2013年中國鼻咽癌新發(fā)病例約42 100例,死亡病例約21 320例[5]。2014年中國鼻咽癌新發(fā)病例估計為4.46萬例,死亡病例2.42萬例[6]。無論全球還是中國,盡管診斷和治療技術在不斷的完善,但鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率并沒有明顯變化。因此,鼻咽癌治療的改進和優(yōu)化仍然十分重要。目前鼻咽癌的治療包括4大方面:放射治療、化學化療、手術治療和生物治療,現(xiàn)總結分述如下。

1 放射放療

與其他頭頸部癌不同,鼻咽癌 90%左右為非角化性未分化癌,對放射治療非常敏感。而且,其位置深在,周圍鄰近較多重要組織,特別是上行型鼻咽癌,手術很難在避免損傷頸內動脈、視神經(jīng)、斜坡周圍重要結構的前提下切除干凈,這些生物學和解剖學特征決定了鼻咽癌的治療以放射為主。放射治療是利用各類X射線治療機或加速器產生的X射線、電子線、質子束及其他粒子束或其所攜帶的能量波來破壞靶細胞基因DNA和細胞中的一些分子,受影響的細胞失去繁殖和分化能力,導致腫瘤細胞死亡或凋亡。鼻咽癌放射治療主要有體外照射和腔內照射兩類。

1.1 體外照射

體外照射包括常規(guī)放射治療、適形調強放射治療、立體定向放射治療以及斷層放射治療等。

1.1.1 常規(guī)放射治療 常規(guī)放射治療即每次照射劑量為1.8～2.0 Gy,每周照射5次。影像學以及放射治療學的進展,使鼻咽癌常規(guī)放射治療效果得到了顯著改善,5年生存率已達76.1%[7]。但鼻咽癌常規(guī)放射治療靶區(qū)范圍大、適形性較差、對腫瘤周圍正常組織包括頸部軟組織損傷較大,晚期并發(fā)癥包括顳葉壞死、垂體機能減退、頸部纖維化、吞咽困難等并發(fā)癥發(fā)生率高[8],神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥更是遠高于調強放射治療[9],患者治療后的生活質量非常差,常規(guī)放射治療已逐步被調強放射治療所取代。

1.1.2 適形調強放射治療 上世紀70年代Kijewski等[10-11]最先提出調強放射治療,并在90年代迅速發(fā)展起來。適形調強放射治療通過使用動態(tài)多葉準直器,可以調制單個光束的形狀和強度,以實現(xiàn)對腫瘤區(qū)域的最佳劑量分布,這種適形的劑量分布在提高靶區(qū)劑量的同時可以最大限度地減少對危險器官包括腦干、脊髓和視交叉的劑量輸送,是鼻咽癌治療中的一個重要里程碑。與以前的放射治療技術[傳統(tǒng)二維(2D)和三維(3D)]相比,它在提高患者5年生存率和局部以及區(qū)域控制率的同時,后期影響較輕,明顯改善生存質量[12-13],這是常規(guī)放射治療達不到的優(yōu)勢。接受調強放射治療輔助同步化學治療后,鼻咽癌患者5年生存率可達85%以上[14],即使晚期鼻咽癌,5年生存率也可達到62%[15],只有10%～20%的患者在初次治療后會出現(xiàn)局部和/或淋巴結復發(fā)[16],但腫瘤殘留或局部復發(fā)后再治療效果很差。香港Ng等[17]對272例局部復發(fā)鼻咽癌再治療(包括手術、再放射治療,單純化學治療等方法),結果發(fā)現(xiàn),5年總的生存率30.2%,再放射治療組僅21.8%。據(jù)報道局部晚期鼻咽癌治療后5年遠處轉移率為15%左右[18-19],這些患者預后更差,中位生存期僅10～15個月[20]。

為了進一步提高適形調強放射治療的效果,科學家、工程師和臨床醫(yī)師進行了多方面的研究,設備的更新較為凸顯。如線性加速器配備先進的機載影像系統(tǒng)(錐束CT),可實時識別腫瘤的位置,與傳統(tǒng)的線性加速器相比,它不受入射角的限制,可以向目標輸送高劑量的輻射,同時對正常組織保持較低的劑量,比如螺旋斷層治療技術,已在局部晚期鼻咽癌的治療中得到驗證[21]。

You等[22]牽頭報道了一項多中心3期臨床對照試驗,144例局部晚期復發(fā)鼻咽癌患者,按1∶1隨機分為超分割(54個部分,65 Gy,每天2次,照射時間間隔至少6 h)和標準分割(27個部分,60 Gy,每天1次)2個組,均采用調強放射治療,中位隨訪時間45個月。結果,超分割調強放射治療組3級以上晚期嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于標準分割調強放射治療組,患者3年總的生存率(74.6%)也比標準分割(55.0%)高。

有學者[23]報道的脈沖低劑量適形調強放射治療技術,對于挽救局部復發(fā)鼻咽癌患者帶來了新的希望,但病例數(shù)和隨訪時間都有限,還需要進一步驗證。

關于鼻咽癌患者未受累頸部是采用選擇性上頸部照射還是全頸部照射,放射治療專家們一直在進行探索。最近報道了一項開放標簽、非劣效性、在中國3個醫(yī)療中心進行的隨機3期試驗[24],446例Ⅱ～Ⅳa(N0N1M0)患者,中位隨訪53個月,與222例標準全頸照射相比,224例選擇性同側上頸部照射,保留未受累的下頸部,3年局部無復發(fā)生存率相同,同側上頸部照射97.7%,全頸照射96.3%,盡管兩組之間的急性放射相關毒性反應相似,但同側上頸部照射組的晚期毒性發(fā)生率低于全頸照射組。該試驗提供的證據(jù)支持將未受累頸部的下頸部保留作為N0、N1鼻咽癌患者未來治療指南中考慮的有效選擇,這將使大多數(shù)非頸部轉移患者獲益。我們收治過1例43歲男性患者,曾誤診為垂體瘤,于2015年10月10日在外省行鼻內鏡下垂體瘤切除術,術后病理檢查示鼻咽部非角化性未分化癌,與垂體部位病理切片對比分析,癌細胞形態(tài)一致。鼻咽部MRI顯示腫瘤侵犯斜坡、蝶骨體及蝶竇;雙側頸部多發(fā)淋巴結轉移;全身骨掃描未見遠處轉移,診斷為鼻咽部非角化未分化癌(T4N2M0),垂體腫瘤術后轉來我科。本例特點:手術后1月余,晚期腫瘤,手術致蝶竇前壁、鞍底骨質缺損,視交叉失去骨質保護,放射極易傷及雙側視神經(jīng),導致雙眼失明?；颊呷砬闆r一般,并提出如果治療后視力損失到不能工作就放棄治療。我們對怎樣把握放射劑量和設野進行了多學科討論,實際實施方案為:2015年12月9日誘導化學治療:第1天順鉑150 mg,第2～6天加5-Fu 6 g;2015年12月29日同步化學治療:第1天 順鉑120 mg;2016年1月19日,第2次同步化學治療:第1～2天順鉑100 mg。放射治療計劃總劑量7 233 cGy,共32次約72 Gy/32F,腦干最大劑量6 166 cGy,左頸部6 600 cGy,右頸部6 800 cGy,CTV1為6 200 cGy,CTV2為5 600 cGy。最后1周每天觀察鼻咽部、眼底、視神經(jīng)情況,并進行了鼻咽部MRI和視神經(jīng)電圖檢查,經(jīng)與患者及家屬充分溝通,復發(fā)風險與視力保留取得共識的情況下,實際完成30次放療,總劑量6 781 cGy,腦干最大劑量5 781 cGy,CTV1為5 812.5 cGy,CTV2為5 250 cGy。治療結束半年后恢復工作,隨訪至今已8年,無復發(fā),無轉移,除需要長期服用十一酸睪丸酮軟膠囊和醋酸潑尼松片外,視力無明顯下降,能正常工作。此例患者的治療效果啟發(fā)我們臨床工作者對初診鼻咽癌不推薦手術治療,在診療指南指導的基礎上實施個體化治療意義重大。

放射治療新技術是MRI與線性加速器相結合,在治療前提供影像評估,也即MRI模擬定位[25],已應用于包括鼻咽癌在內的頭頸腫瘤的治療[26]。利用MRI或PET的直線加速器可以使組織定位更加精確,并可以在治療過程中隨腫瘤大小或位置的變化進行調整.PET/CT引導放射治療的局部晚期鼻咽癌患者3年生存率比常規(guī)CT引導放射治療更高,而急性和遲發(fā)性毒性反應并沒有增加[27]。國內在鼻咽癌放射治療中還采用了基于人工智能的CT/MRI的復合圖像模式[28]。

MRI引導放射治療提高了目標可視化水平,提高了準確性,可以保留更多的健康組織。但MRI引導放射治療比CT引導放射治療成本更高。隨著技術的不斷改進,成本可能有所降低,未來的研究應進一步確定MRI引導放射治療的適應證[29]。

1.1.3 立體定向放射治療 立體定向放射治療是基于三維影像、立體定位技術和立體定向治療計劃系統(tǒng),使用大量精確聚焦的輻射束集中在腫瘤靶區(qū)內,具有 “三高一低”的特點[30],即高精度、高劑量及高治療增益比,正常組織受量低,適合作為鼻咽癌殘留病灶推量照射或是復發(fā)鼻咽癌的再程放射治療。立體定向放射治療目前使用的主要有3種技術:①光子刀(使用 X 線),也即直線加速器(著名品牌包括CyberKnife射波刀 和 TrueBeam真光刀),該儀器可以在單次治療中進行立體定向放射治療;②伽瑪?shù)?使用γ射線),主要用于顱內中小型良惡性腫瘤的治療;③質子刀(使用質子射線),與光子輻射不同,質子治療的優(yōu)點是劑量在腫瘤邊緣急劇下降,因此輸送到鄰近正常組織的劑量顯著減少。這種強度使危險器官的保護成為可能,并為腫瘤區(qū)域的潛在劑量增加提供了機會,是最新的立體定向放射治療。早在2004年,質子刀就已用于晚期鼻咽癌的治療,局控率達到92%,3年總生存率74%[31]。山東淄博萬杰腫瘤醫(yī)院質子治療中心將質子刀用于鼻咽局部復發(fā)的治療,效果也很滿意。與調強放射治療相比,周圍器官所受劑量明顯較低,有效地保護了腦干、脊髓、視神經(jīng)和視交叉、顳葉和腮腺[32]。質子治療主要是由于其特有Bragg峰,質子Bragg峰后正常器官的劑量陡降,每一束射線幾乎不影響所經(jīng)過的正常組織,最后均被傳送到同一個部位,理論上質子治療精度非常高,誤差僅有1 mm。但質子刀治療需要準確預測質子束在組織中的范圍,這一范圍可能受到多種因素的影響,包括患者基礎狀態(tài)、三維成像、靶區(qū)和周圍器官的運動、生物學效應以及照射劑量算法造成的不確定性等[33]。質子在橫向方向上的分散以及在組織中物理范圍的不確定性限制了質子射線向腫瘤靶標的精確遞送[34]。在一項局部晚期非小細胞肺癌的隨機試驗中,與調強放療相比,質子治療沒有顯示出毒性的減低[35]。因此,新技術的使用還需要臨床大樣本的深入研究。

立體定向放射治療的精確性意味著對周圍健康組織的損傷最小,在大多數(shù)情況下,與其他類型的放射療法相比,立體定向放射治療的副作用和風險較低。結合圖像引導、同步化學治療、免疫治療,是鼻咽癌很有前景的治療方法。

1.2 腔內照射

自1898年居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性鐳元素,1905年進行了第1例鐳針插植治療以來,近距離放射治療已經(jīng)有100多年歷史。鼻咽癌腔內近距離放射治療采用的放射源主要為192Ir,由于其放射穿透深度有限,其療效僅限于淺表殘留腫瘤,臨床結果并不令人滿意。Murakami等[36]帶領的團隊針對厚度超過5 mm的鼻咽癌殘余腫瘤采用圖像引導下高分率間質近距離放射治療增強技術,并設計了鼻咽側壁、后壁、下壁殘存腫瘤放射源植入方式、放射劑量、治療后的處理等,是鼻咽癌近距離放射治療具有代表性的新技術,但應用的病例有限。腔內近距離放射治療劑量按照距離平方反比定理急劇下降,有效治療范圍不超過黏膜下1 cm,而局部軟組織和后組腦神經(jīng)損傷率較高。近距離放射治療效果差,近年已很少應用。

2 化學治療

流行地區(qū)鼻咽癌95%以上的病理亞型為非角化病例,而角化亞型占全球病例不到20%[37]。所以,中國的鼻咽癌對化學治療都比較敏感,誘導化學治療聯(lián)合同步放/化療已成為局部晚期鼻咽癌標準治療模式,在局部和遠處轉移控制方面獲益[38-40]。

化學治療方式按照其進行時間的不同可分為誘導化學治療、同步化學治療、輔助化學治療。

2.1 誘導化學治療

誘導化學治療又稱新輔助化學治療,即在放射治療前所進行的化學治療[41]。由于患者還沒有接受過治療,一般情況較好,治療依從性高;由于鼻咽癌對化學治療敏感,短時間內使局部腫瘤及淋巴結轉移灶迅速減積,從而緩解患者局部癥狀,增強治療信心;部分化學治療藥物比如順鉑,具有治療增敏作用[42],誘導化學治療可以增加腫瘤放射治療敏感性,被認為是鼻咽癌治療的最佳時機[43]。

2015年Lee等[44]發(fā)表了鼻咽癌-0501初步試驗(706例鼻咽癌患者,中位隨訪8.4 年)結果顯示誘導化學治療優(yōu)于輔助化學治療,且不會受到晚期毒性的不利影響,可為局部晚期鼻咽癌患者提供生存獲益,這項研究得到高度評價[43]。納入1 193例無異質性患者的研究匯總分析顯示,誘導化學治療組患者的無進展生存期和總生存期得到顯著改善[45]。有研究[46]顯示兩個療程的誘導化學治療是有效的,增加療程對生存結果并沒有額外的獲益。順鉑(100 mg/m2/3周,或40 mg/m2/周)和氟尿嘧啶兩聯(lián),多西紫杉醇、順鉑和氟尿嘧啶三聯(lián)療法是誘導化學治療的標準組合[40]。但我們發(fā)現(xiàn)三聯(lián)誘導化學治療3級或4級晚期毒性反應的發(fā)生率較兩聯(lián)高,特別是黏膜反應重,影響患者進食,不利后續(xù)治療。由于鼻咽癌中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)高表達[47],如果患者經(jīng)濟條件允許,可以聯(lián)合用抗EGFR制劑(如愛必妥,Erbitux)。中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、惡心和嘔吐的發(fā)生率以及3級或4級晚期毒性反應的發(fā)生率都會明顯降低。另外,吉西他濱和順鉑誘導化學治療也顯示出滿意的療效。Zhang等[48]在一項多中心、隨機、對照的3期試驗中將吉西他濱和順鉑作為誘導化學治療加同期放/化療與單獨同期放/化療進行了比較。共有480例局部晚期鼻咽癌患者被納入試驗(誘導化學治療組242例,標準治療組238例)?；颊唠S機分配接受吉西他濱(第1天和第8天,劑量為1 g/m2)加順鉑(第1天,80 mg/m2),每3周給藥3個周期,加上放/化療(順鉑100 mg/m2/3周)治療3個周期加調強放射治療或單獨放/化療,共有96.7%的患者完成了3個周期的誘導化學治療。在42.7個月的中位隨訪中,誘導化學治療組和標準治療組的3年無復發(fā)生存率分別為85.3%和76.5%。在局部晚期鼻咽癌患者中,與單純放/化療相比,誘導化學治療加放/化療顯著提高了無復發(fā)生存率和總生存率。更新的網(wǎng)絡薈萃分析提示,多西紫杉醇+順鉑和順鉑+吉西他濱誘導化學治療方案對局部晚期鼻咽癌的生存具有積極影響,應被視為新的標準選擇[49]。值得提出的是,患者每完成一療程的化學治療,其一般情況和體重、生化指標等都會降低,我們每次化學治療前除充分水化外,會根據(jù)新計算的體表面積應使用順鉑的量再減少10 mg,我們通常只采用2個療程的誘導和2個療程的同步化學治療,誘導化學治療結束后立即進行同步放/化療,治療過程中無死亡病例。

2.2 同步化學治療

同步化學治療是指與放射治療同期進行的化學治療,以前的資料表明,晚期鼻咽癌單獨放射治療5年生存率只有40%,而遠處轉移率達到36%～40%,同步放/化療后5年生存率提高到58%[50]。由于放射治療設備和技術的不斷更新和多模式治療經(jīng)驗的積累[51],聯(lián)合放/化療后鼻咽癌患者5年生存率達到85%～90%[52-54]。聯(lián)合放/化療顯著提高了總生存率,5年絕對獲益6.3%[54]。另一項納入26個試驗組、7 080例晚期鼻咽癌的Meta分析顯示,聯(lián)合放/化療和聯(lián)合+輔助化學治療后,5年和10年絕對生存率分別提高了6.1%和8.4%,聯(lián)合化學治療中加入誘導或輔助化學治療可以提高腫瘤局控率和生存率,但化學治療的益處隨著患者年齡的增加而降低[55]。 同步化學治療推薦的藥物仍然是順鉑,推薦劑量100 mg/m2/3周,或40 mg/m2/周[38-40]。

盡管鼻咽癌患者接受聯(lián)合放/化療后產生了令人滿意的生存率,但放射治療抵抗[56]和化學治療耐藥[57]已成為治療失敗的主要原因。我們團隊[58]的研究發(fā)現(xiàn),鼻咽癌中凋亡抑制蛋白-1(inhibitor of apoptosis protein-1,IAP-1)表達升高與順鉑耐藥相關。最近Tao等[59]報道的一項二期臨床試驗 (NCT02022098)發(fā)現(xiàn),IAP-1基因抑制劑加放/化療(順鉑100 mg/m2/3周,3療程)在96例局部晚期頭頸鱗狀細胞癌的治療中獲得良好效果,明顯改善患者的5年生存率。這也為鼻咽癌的治療提供了更多的方法。

Tang等[60]牽頭完成和報道的一項隨機臨床試驗中,341例低危鼻咽癌(Ⅱ期/T3N0M0)患者接受了單獨調強放射治療(172例)與同步放/化療(169例),3年生存率分別為90.5%和91.9%,兩組在總生存率、局部復發(fā)或遠處轉移方面無顯著差異,而后者3至4級不良事件包括白細胞減少、中性粒細胞減少,惡心、嘔吐、厭食、體重減輕、黏膜炎的發(fā)生率(46%)高于前者(17%)。似乎低危型患者不必輔助化學治療,但影像學分期不能反映病理的真實情況,大多數(shù)化學治療不良事件為可控和非永久性。因此,即使低危型鼻咽癌,是否聯(lián)合化學治療,應根據(jù)患者的個體情況決定。

2.3 輔助化學治療

輔助化學治療是在放射治療結束后進行的化學治療,這個時期患者一般情況已遠不如治療初期,放/化療所致的急性毒性反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能下降、咽喉黏膜損傷等,致患者非常痛苦。部分患者因放射反應嚴重、體質差,常并發(fā)局部感染[61],此時還行化學治療,耐受性非常差,特別是老年患者很難完成[40]。而且,輔助化學治療并不能提高患者的生存率[62-65],因此不推薦用于常規(guī)治療[66]。我們的觀點是有明確的遠處轉移或高危遠處轉移患者,又沒有其他更好的治療方法,全身狀況評估可以耐受,才考慮輔助化學治療。有學者[67]報道了一項多中心、開放標簽、平行組、隨機、對照、3期節(jié)拍卡培他濱輔助治療試驗。該試驗納入了406例組織學確診的完成了最終放射治療劑量的高風險局部晚期(Ⅲ～Ⅳa)鼻咽癌患者,隨機分配(1∶1)到節(jié)拍卡培他濱組(n=204,口服節(jié)拍卡培他濱,650 mg/m2,每天2次,為期1年)或標準治療組(n=202),于2017年1月25日—2018年10月25日在中國的14家醫(yī)院進行,中位隨訪38個月(IQR 33-42)后,節(jié)拍卡培他濱組有29例(14%)復發(fā)或死亡,標準治療組有53例(26%)復發(fā)或死亡。節(jié)拍卡培他濱組3年無失敗生存率85.3%,顯著高于標準治療組75.7%,分層危險比為0.50。節(jié)拍卡培他濱組201例患者中35例(17%)報道了3級不良事件,標準治療組200例患者中也有11例(6%)報道了3級不良事件;手足綜合征是與卡培他濱相關的最常見的不良事件(18例患者患有3級手足綜合征)。節(jié)拍卡培他濱組有1例(<1%)患者出現(xiàn)4級中性粒細胞減少癥。兩組均未報道與治療相關的死亡。

卡培他濱是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的一種口服氟嘧啶氨基甲酸酯,本身無細胞毒性,可通過三步酶鏈反應,在腫瘤細胞內被激活為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶,從而降低了5-氟尿嘧啶對正常細胞的損害,早在20多年前就已用于晚期乳腺癌的治療[68]。節(jié)拍化學治療采用的是:“溫水煮青蛙”的方式,低劑量、頻繁、長期規(guī)律給藥,早在20多年前就進行了晚期腫瘤標準治療后的維持治療的臨床試驗[69]。用于鼻咽癌的治療報道不多,是否優(yōu)于標準治療尚有待擴大病例增加隨訪來證實。

3 手術治療

參照中國臨床腫瘤學會[38-39]和美國臨床腫瘤學會[38]鼻咽癌診療指南,推薦仍以根治性鼻咽部及頸部放射治療為首選,而且早期鼻咽癌放化療后5年生存率可達到90%～100%[70-72]。因此,初診鼻咽癌不推薦手術治療。局部晚期鼻咽癌患者接受同步放/化療后7.5%～14%出現(xiàn)腫瘤殘留或局部復發(fā)[48,73-74],此類局部復發(fā)患者大多數(shù)會發(fā)生遠處轉移。筆者曾收治1例25歲未分化非角質鼻咽癌女性患者,初診時T2N2M0,接受同步放/化療后完全緩解,3年后因懷孕7個月鼻咽局部復發(fā),拒絕再治療,復發(fā)后3年10個月余死于以骨轉移為主的全身轉移。此例表明,不伴有腦和其他重要臟器轉移,鼻咽癌自然生存期還是比較長的。因此,所有再治療(處理并發(fā)癥如頭痛等除外)至少應基于3年以上的生存率來實施才有意義。復發(fā)患者預后通常很差,如何選擇合適的治療方法,有時非常棘手。原則上應根據(jù)腫瘤病理類型、侵犯范圍和部位,結合年齡、個體差異和患者偏好,制訂個體化治療方案。

盡管早期報道[75]的復發(fā)病灶挽救性手術切除并發(fā)癥發(fā)生率高,切除切緣陽性率高(29.0%),但5年無病生存率已達到42%,顯著高于全程放射治療。Liu等[76]牽頭報道了一項多中心、開放標簽、隨機對照3期試驗,他們將200例鼻咽局部復發(fā)患者隨機分為手術組和適形調強放射治療組,中位隨訪56個月,內鏡鼻咽切除組的3年總生存率為85.8%,適形調強放射治療組為68.0%。與適形調強放射治療相比,內鏡手術顯著改善了患者的總生存率。

復發(fā)鼻咽癌通常廣泛累及鼻咽和咽旁組織,再放射治療帶來的前中顱底骨壞死、張嘴困難、腦損傷、聽覺障礙、吞咽困難等并發(fā)癥使患者的生活質量顯著降低。如果可切除,鼻咽切除術是首選的治療方式。無論是通過開放式方法,還是目前更常用的內鏡方法,主要目標是要實現(xiàn)切緣陰性。內鏡手術適應證包括早期復發(fā)性鼻咽癌rT1、rT2(中線區(qū))和rT3(中線區(qū))期[77-78],但局部復發(fā)患者中符合手術條件的只有22.4%[79]。晚期復發(fā)性鼻咽癌內鏡下鼻咽切除手術難度高,風險大,海綿竇侵犯、咽基底筋膜侵犯、廣泛顱底侵犯尤其是累及神經(jīng)孔、神經(jīng)周圍侵犯和硬膜或顱內侵犯者,原則上應視為手術禁忌證[77]。因此類患者在目前技術條件下除手術并發(fā)癥發(fā)生率高外,術后5年生存率隨臨床分期而顯著下降,而且術后輔助放射治療患者也不能獲益[80]。但隨著鼻咽切除相關解剖及進路[81-82]和鼻咽缺損修復技術[83]的更深入研究,手術適應證可望穩(wěn)步擴大。

4 生物治療

生物治療包括基因治療、靶向治療和免疫治療。

4.1 基因治療和靶向治療

基因治療是指將外源正?；驅氚屑毎?以治療因基因缺陷和異常而發(fā)生的腫瘤。而靶向治療,是在細胞分子水平上,針對已經(jīng)明確的致癌位點(如一個蛋白分子或一個基因片段)來設計相應的治療藥物,藥物進入體內會特異性的與致癌位點相結合,抑制相應蛋白或基因功能,使腫瘤細胞死亡,而不會影響正常組織細胞的治療。由于鼻咽癌除非角質型低分化或未分化癌與EB病毒有相關關系外,目前尚未發(fā)現(xiàn)特異的基因缺乏或異常,但非特異性的基因表達異常則很常見,特別是EGFR在鼻咽癌組織中表達高達73.87%～89.5%[84-85],并且與鼻咽癌的預后相關[86]。鼻咽癌的基因治療其實就是針對這些靶點,包括EGFR、血管內皮生長因子受體及其他潛在基因位點。西妥昔單克隆單抗是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的EGFR靶向療法[87],包括尼妥珠單抗、貝伐珠單抗等。這些單克隆抗體通過阻斷EGFR及其介導的下游信號傳導途徑發(fā)揮抗腫瘤及放射治療增敏作用,抗EGFR療法在鼻咽癌治療中已獲得有效的臨床證據(jù)[88]。一項納入9個研究總共435例復發(fā)或轉移鼻咽癌的Meta分析顯示,西妥昔單抗或尼妥珠單抗聯(lián)合化學治療,5年總生存率31.0%[89]。

由美國國家癌癥試驗網(wǎng)絡小組和原放射治療腫瘤學組在7個癌癥中心進行的一項納入了44例局部晚期鼻咽癌,中位隨訪9年,Ⅱ期非隨機對照試驗[90]得出了下列結果,對于局部或區(qū)域晚期鼻咽癌,在同步放/化療中加用貝伐珠單抗(血管內皮生長因子單克隆抗體)后,未報道發(fā)生4級出血或5級治療相關不良事件,遠處轉移率相對較低。盡管89%的患者為Ⅲ期至IVb期。研究結果表明,血管內皮生長因子抑制可以安全地與標準放/化療相結合。這表明貝伐珠單抗與其他全身性治療(如PD1或PDL1抑制劑)聯(lián)合使用,有望進一步改善晚期鼻咽癌患者的預后。

4.2 免疫治療

免疫治療包括免疫細胞(如疫苗和T細胞)的治療和免疫制劑(如抗PD1/PD-L1)的治療,這是腫瘤學領域的革命性技術。鼻咽癌因其獨特的免疫環(huán)境而被認為是一種高度免疫的炎性腫瘤。在EB病毒相關的鼻咽癌中,經(jīng)常觀察到與慢性EB病毒感染、大量淋巴細胞浸潤、PD-L1的高表達以及調節(jié)T細胞活化的幾種關鍵免疫分子(CD40、CD70、CD80和CD86)密切相關,其總體免疫狀態(tài)可能適合免疫療法[91]。鼻咽癌免疫治療的原則主要圍繞EB病毒定向免疫、過繼性T細胞治療和免疫檢查點阻斷策略。

根據(jù)Fang等[92-93]的研究結果,國家醫(yī)療產品管理局分別于2021年6月和11月,批準免疫檢查點抑制劑卡雷珠單抗(camrelizumab)和托里帕利單抗(toripalimab)單藥或聯(lián)合GP(gemcitabine plus cisplatin)方案作為難治性復發(fā)或轉移(R/M)鼻咽癌的一線治療。涉及1 163例R/M鼻咽癌患者的10項臨床試驗結果顯示,接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療后,合并客觀有效率為22.5%,疾病控制率為52.1%,3級或4級治療相關事件的發(fā)生率為16%,最常見的不良事件是口腔炎、貧血和肝功能異常[91]。PD-1/PD-L1抑制劑具有良好的抗腫瘤活性和可控的安全性,可聯(lián)合化學治療、靶向治療、其他免疫治療劑或放射治療,而且效果可能更好[94-95]。

癌癥免疫療法在過去幾十年中雖然取得了巨大進展,尤其是免疫檢查點抑制劑的應用,但至2022年,我國為期15年的鼻咽癌免疫治療試驗主要是探索性的,仍有一些問題需要解決,包括患者反應率低、不良反應/免疫相關毒性和獲得性免疫抵抗等。為了獲得高質量的證據(jù),推進免疫療法在鼻咽癌的臨床應用,還需要更多的關注和共同努力[96]。

5 總結

鼻咽癌的治療雖然有很多種選擇,誘導化學治療加同步放/化療已被證明是初診鼻咽癌的首選方法,挽救性手術治療可使少數(shù)復發(fā)患者獲益,免疫治療還有待增加病例、進一步積累經(jīng)驗。部分局部或區(qū)域復發(fā)和遠處轉移患者是因為個體情況如乙肝、肝腎功能受累、伴結核等消耗性疾病或此前接受過重大手術而未能完成治療計劃所致。對每個患者而言,首次治療極為關鍵。為了提高生存質量,要重視患者的個體化治療,中醫(yī)中藥在改善患者一般情況和放/化療后的恢復期有輔助治療作用。