巨噬細(xì)胞功能M1/M2極性化在心血管疾病中的研究進(jìn)展

張曉天, 任昊麟, 亢夢(mèng)婕, 周明生

1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系,遼寧沈陽(yáng) 110034;2.大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科,遼寧大連 116011;3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心 沈陽(yáng)市血管生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧沈陽(yáng) 110034

巨噬細(xì)胞(macrophage,Mac)是先天免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞,在器官發(fā)育、炎癥、組織穩(wěn)態(tài)和重塑中發(fā)揮重要作用[1]。巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性和可塑性,通過極化改變其功能表型,根據(jù)其功能極性最少可分為經(jīng)典激活M1(促炎性)和替代激活M2(抗炎性)2個(gè)功能亞型[2]。M1巨噬細(xì)胞參與啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng)和維持炎癥反應(yīng),分泌促炎性細(xì)胞因子和活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),在宿主免疫防御和組織炎癥反應(yīng)中起重要作用;M2巨噬細(xì)胞通過吞噬和清理凋亡細(xì)胞,驅(qū)動(dòng)膠原沉積和血管新生,釋放抗炎介質(zhì)起到抑制炎癥和組織修復(fù)作用。巨噬細(xì)胞極化還伴隨代謝途徑的改變,引起代謝重編程,包括糖酵解、線粒體氧化磷酸化和脂肪酸氧化以及氨基酸等變化[3]。巨噬細(xì)胞M1/M2功能亞型之間的平衡是維持生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要機(jī)制,改變這一平衡可能引起各種疾病,包括炎癥感染性疾病、自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病等?，F(xiàn)將巨噬細(xì)胞在心血管疾病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 巨噬細(xì)胞功能極性分類和調(diào)控

巨噬細(xì)胞是一種極具可塑性的細(xì)胞,能通過功能極化的方式迅速改變其細(xì)胞功能表型。M1巨噬細(xì)胞通常是在細(xì)胞介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答期間產(chǎn)生,被Toll樣受體TLR4及其配體脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)激活,產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子和ROS,介導(dǎo)宿主免疫防御反應(yīng)和組織早期炎癥反應(yīng)[4]。M2巨噬細(xì)胞通常是受到白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)刺激而啟動(dòng),產(chǎn)生IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和TGF-β抗炎性細(xì)胞因子,介導(dǎo)組織修復(fù),促使干細(xì)胞增殖、血管生成及纖維化等過程[5]。巨噬細(xì)胞除M1和M2極性亞型外還可能還存在一系列中間過渡亞型,如M2a、M2b、M2c或Mox等亞型。

M1巨噬細(xì)胞常由微生物感染性抗原所誘導(dǎo),這些外界抗原與巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)受體結(jié)合,通過經(jīng)典先天性免疫通路激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活,釋放大量的細(xì)胞炎癥因子,包括IL-1β、IL-6、IL-1、趨化因子配體9(C-X-C motif chemokine ligands 9,CXCL9)、CXCL10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induible NOS,iNOS)和ROS,這些炎癥因子可以殺死外來的細(xì)菌和微生物,以啟動(dòng)宿主的免疫防御反應(yīng)。M2巨噬細(xì)胞受免疫細(xì)胞,如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞或IL-2淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié),具有抗炎特性,表達(dá)高水平的甘露糖受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)、CD163、CD36和精氨酸酶-1(arginase-1,ARG-1)[4,6],產(chǎn)生促纖維化因子,如TGF-β、IL-10等,有助于炎癥消退、組織修復(fù)和愈合[7]。

2 巨噬細(xì)胞能量代謝途徑

正常情況下,巨噬細(xì)胞處于未激活狀態(tài),稱為M0巨噬細(xì)胞或幼巨噬細(xì)胞,為非極化的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞需要經(jīng)過代謝重編程來獲得功能必需的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),主要途徑是葡萄糖和脂肪酸的氧化磷酸化,伴隨氨基酸代謝,如精氨酸及谷氨酰胺代謝。在感染或抗原刺激下,巨噬細(xì)胞進(jìn)行代謝重編程,能量代謝途徑從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解,其表型和功能也發(fā)生了極化。

2.1 葡萄糖代謝

葡萄糖代謝產(chǎn)生ATP主要通過兩條途徑,糖酵解:葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)代謝為丙酮酸,同時(shí)生成ATP;線粒體三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán),也稱克雷布斯循環(huán)或檸檬酸循環(huán)):丙酮酸在線粒體內(nèi)還原為乙酰輔酶A[8],在TCA循環(huán)中還原反應(yīng)產(chǎn)生的電子用于氧化磷酸化電子鏈,生成36個(gè)ATP。NADP與電子和H+作為底物生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH),并在NADPH氧化酶的作用下傳輸質(zhì)膜上的電子,產(chǎn)生超氧化物和其他下游ROS[9]。雖然糖酵解產(chǎn)生的ATP量少于氧化磷酸化,但速率快,特別是炎癥感染等引起巨噬細(xì)胞激活的微環(huán)境常常處于缺氧狀態(tài),糖酵解對(duì)低氧環(huán)境下維持M1巨噬細(xì)胞能量代謝水平和功能活性至關(guān)重要。癌細(xì)胞即使在氧充足條件下,也有能力進(jìn)行糖酵解代謝,這有別于非癌細(xì)胞的能量代謝主要依賴氧化磷酸化,這一現(xiàn)象也被稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解,癌細(xì)胞所擁有這種特殊能力代謝功能可能是在各種環(huán)境中快速生長(zhǎng)的一個(gè)重要機(jī)制[10]。巨噬細(xì)胞在受到LPS、抗原或其他細(xì)胞因子刺激后,誘導(dǎo)M1極化,通過代謝性重編程,從氧化磷酸化切換到糖酵解在缺氧環(huán)境中快速獲得ATP,維持高水平的能量代謝,有助于維持線粒體膜電位。

在M1巨噬細(xì)胞中,由于TCA循環(huán)代謝過程中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)被中斷,使一些具有信號(hào)分子調(diào)控功能的代謝物檸檬酸、琥珀酸等從線粒體逃脫并發(fā)揮信號(hào)調(diào)節(jié)作用,谷氨酰胺和精氨酸的消耗增加。一氧化氮(nitric oxide,NO)能阻止氧化磷酸化進(jìn)程,而氧化磷酸化能阻止巨噬細(xì)胞從M1表型極化到M2表型[11]。琥珀酸可影響缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 α,HIF-1α)的穩(wěn)定,HIF-1α是一個(gè)氧敏感的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[12],通過促進(jìn)低氧環(huán)境下的無氧糖酵解參與細(xì)胞能量代謝的重編程,調(diào)節(jié)糖酵解酶基因轉(zhuǎn)錄、1型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及編碼炎癥的基因表達(dá)[13]。HIF-1α是巨噬細(xì)胞缺氧環(huán)境下無氧糖酵解的開關(guān),促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞的極化,而HIF-2α通過激活PPARγ增加Arg-1的表達(dá),有益于M2巨噬細(xì)胞的代謝重編程和巨噬細(xì)胞M2極性化。

2.2 脂肪酸代謝

巨噬細(xì)胞作為特化的吞噬細(xì)胞,能通過吞噬死亡細(xì)胞以及細(xì)胞表面清道夫受體CD36攝取各種脂質(zhì),如低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和血漿氧化型低密度脂蛋白(oxidative low-density lipoprotein,ox-LDL)。巨噬細(xì)胞通過表面的CD36吞噬ox-LDL,內(nèi)吞的ox-LDL可以向PPARγ提供特定的氧化脂質(zhì),上調(diào)CD36的表達(dá)[14]。CD36功能異常可引發(fā)脂肪酸代謝紊亂、炎癥,并激活M1巨噬細(xì)胞。脂肪酸和腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)已被證明可誘導(dǎo)肥胖脂肪細(xì)胞中M1巨噬細(xì)胞極化[15],葡萄糖、胰島素和肥胖誘導(dǎo)的缺氧也會(huì)激活HIF-1α促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極性化。脂質(zhì)代謝還受到甾醇受體元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein,SREBP)和肝臟X受體(liver X receptor,LXR)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。LPS通過激活NF-κB信號(hào)途徑增加SREBP-1α活性,產(chǎn)生IL-1β,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng),而在SREBP-1α缺失的巨噬細(xì)胞中,LPS刺激不能產(chǎn)生IL-1β[16]。M2巨噬細(xì)胞以LXR激活為特征,LXR調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)合成,還參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫和炎癥反應(yīng),髓系LXR缺乏導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化劇增,并有泡沫細(xì)胞形成和斑塊形成增加[17]。過表達(dá)或激活LXRα可以通過抑制NF-κB和銜接蛋白復(fù)合物(Adaptor protein complex 1,AP-1)的活性來抑制M1巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

2.3 精氨酸代謝

精氨酸是iNOS的代謝底物,而iNOS是M1巨噬細(xì)胞的一個(gè)重要標(biāo)志物,iNOS分解精氨酸產(chǎn)生瓜氨酸和NO。NO作為一種內(nèi)源性血管舒張劑,引起血管擴(kuò)張,增加炎癥感染局部的血流量,此外,NO可與氧氣或ROS反應(yīng),生成多種活性氮和活性氧自由基中間體,這些活性氮和活性氧自由基中間產(chǎn)物對(duì)微生物細(xì)菌等具有強(qiáng)烈地殺傷作用[18]。另一方面,精氨酸代謝中的另一個(gè)關(guān)鍵酶Arg-1是調(diào)控巨噬細(xì)胞M2極性化的一個(gè)重要因子。Arg-1將精氨酸代謝為鳥氨酸和尿素,用于產(chǎn)生多肽和脯氨酸,因此,Arg-1活性對(duì)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化至關(guān)重要。Arg-1在M2巨噬細(xì)胞中高表達(dá),并通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M2極化,加速炎癥消退[19]。

2.4 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺代謝與巨噬細(xì)胞極化息息相關(guān)。M1巨噬細(xì)胞中谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生精氨酸,后者與NO生成相關(guān)。巨噬細(xì)胞暴露于高水平谷氨酰胺中,會(huì)抑制NF-κB通路的激活,降低TNF-α、IL-1α等炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生,增加抗炎癥因子IL-10產(chǎn)生,促進(jìn)M2極化[20]。TCA循環(huán)中三分之一的碳元素分子來自谷氨酸,谷氨酸也是M2巨噬細(xì)胞氧化磷酸化的重要來源。谷氨酰胺分解產(chǎn)生的α-酮戊二酸對(duì)巨噬細(xì)胞極化有重要調(diào)控作用[21]。高α-酮戊二酸/琥珀酸比例增強(qiáng)M2極化表型,相反地,低α-酮戊二酸/琥珀酸比例增強(qiáng)M1極化表型。

3 巨噬細(xì)胞能量代謝重編程

巨噬細(xì)胞在改變功能極性的過程中常伴隨著能量代謝的重編程,線粒體是細(xì)胞能量代謝和代謝重編程的主要場(chǎng)所,在維持細(xì)胞能量生成和免疫應(yīng)答反應(yīng)中起著重要作用。心血管疾病常伴有脂質(zhì)代謝紊亂,CD36是ox-LDL和脂肪酸攝取并發(fā)揮生物效應(yīng)的重要受體。ox-LDL刺激巨噬細(xì)胞會(huì)加快脂肪酸攝取,而CD36敲減會(huì)減少脂肪酸攝取[22-23]。CD36與配體ox-LDL結(jié)合后,可引起線粒體能量代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換到超氧化物產(chǎn)生,并增加巨噬細(xì)胞線粒體ROS生成,誘導(dǎo)NF-κB活化以及促炎基因的表達(dá),抑制耗氧率,并滯后上調(diào)細(xì)胞外酸化率,增加葡萄糖攝取,上述變化被CD36敲減所抑制[24]。ox-LDL暴露不會(huì)明顯改變細(xì)胞ATP、ADP和NAD水平、線粒體質(zhì)量和線粒體膜電位,但會(huì)抑制ATP合酶α亞基半胱氨酸氧化修飾,抑制線粒體ATP產(chǎn)生,使細(xì)胞切換到無氧糖酵解,獲得ATP維持細(xì)胞代謝活動(dòng),上調(diào)IL-1β、IL-2β、CXCL2等炎癥基因表達(dá)。ox-LDL會(huì)重編程糖酵解代謝進(jìn)程,上調(diào)糖酵解限速相關(guān)基因hk3、pfkl和pkm的表達(dá),但大多數(shù)糖酵解相關(guān)基因表達(dá)并未發(fā)生明顯變化。下調(diào)TCA循環(huán)中的大多數(shù)基因和脂肪酸合成酶基因的表達(dá),而脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A的基因大多上調(diào)。

4 巨噬細(xì)胞功能極化與心血管疾病

4.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種由脂質(zhì)代謝異常引起的慢性血管性炎癥疾病。單核巨噬細(xì)胞激活機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化中還不完全清楚,Chen等[25]提出,ox-LDL與巨噬細(xì)胞表面上的CD36結(jié)合可促進(jìn)CD36與比鄰的TLR4(LPS受體)/TLR6形成二聚體或三聚體,后者通過Myo88/NF-κB通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活。此外,一些膽固醇結(jié)晶體被巨噬細(xì)胞吞噬后,激活細(xì)胞內(nèi)的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶3(neutrophi alkaline phosphatase 3,NALP3)通路形成炎性小體而促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活。在人和ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣斑塊中M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加[26-27],煙酸等治療在促進(jìn)斑塊消退過程中常伴有M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn),ox-LDL顯著增加M1細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA表達(dá),上調(diào)TLR4,促進(jìn)NF-κB激活,中藥葛根素抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活和促炎基因表達(dá),下調(diào)CD36表達(dá),抑制泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞凋亡。進(jìn)展型動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以M1巨噬細(xì)胞表型為主,有促炎癥作用,而M2表型在穩(wěn)定性斑塊中的比例相對(duì)較高[29]。

4.2 高血壓

高血壓被認(rèn)為是一種慢性血管性炎癥疾病,伴有免疫系統(tǒng)功能異常和單核巨噬細(xì)胞功能極性變化[30],高血壓引起單核巨噬細(xì)胞激活浸潤(rùn)的機(jī)制還不清楚。巨噬細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子如TNF-α,能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS產(chǎn)生,并抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管炎癥[31]。用化學(xué)藥物或基因敲除等方法去除高血壓小鼠的單核巨噬細(xì)胞可有效地降低血壓和ROS,增加eNOS,改善內(nèi)皮依賴性舒張功能,減輕心、腎結(jié)構(gòu)和功能損傷[32]。高血壓與巨噬細(xì)胞功能亞型有密切關(guān)系。Ndisang等[33]研究表明在自發(fā)性高血壓大鼠中,使用血紅素增強(qiáng)血紅素加氧酶(heme oxygenases,HO)可減輕MCP-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α等M1表型的表達(dá),增強(qiáng)巨噬細(xì)胞M2標(biāo)志物ED2、CD2和CD206表達(dá),而HO抑制劑阻斷了上述效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)支持了巨噬細(xì)胞可能是高血壓免疫治療新靶點(diǎn)的觀點(diǎn)。

腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在高血壓發(fā)病中起著重要的作用。激活腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不但增加血管張力和腎臟水鹽重吸收,增加血壓和ROS生成,還促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),氧化應(yīng)激和血管炎癥,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管損傷。血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ一型受體抑制劑和醛固酮受體阻斷劑等通過抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)過度激活阻斷這些病理過程,降低血壓并保護(hù)血管和靶器官功能。研究發(fā)現(xiàn),腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不但存在于血管、心臟、腎臟等高血壓靶器官,而且參與單核巨噬細(xì)胞M1/M2極性化調(diào)節(jié)以及高血壓的發(fā)病機(jī)制[34]。Usher等[35]研究發(fā)現(xiàn),髓系特異性敲除鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR),可以抑制高血壓鼠的心臟和血管肥大、炎癥及纖維化,并抑制巨噬細(xì)胞激活。研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活,并通過ROS/HIF-1α激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路[28]。髓系細(xì)胞特異性AT1R敲除可以改善鹽敏感性高血壓血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,降低巨噬細(xì)胞血管壁浸潤(rùn)、炎癥和血管損傷,并減少腹腔巨噬細(xì)胞M1炎癥細(xì)胞因子表達(dá)[36]。

4.3 吸煙誘發(fā)心血管疾病

吸煙是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的高危因素。ox-LDL通過增加CD36乙?；せ頒D36,增加巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝取,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[37]。慢性尼古丁暴露可增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程[38]。尼古丁通過煙堿受體選擇性地增加CD36基因表達(dá),但不影響巨噬細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)[39]。尼古丁與ox-LDL協(xié)同性增加巨噬細(xì)胞的CD36表達(dá),并增強(qiáng)ox-LDL致炎效應(yīng)和促進(jìn)TNF-α、MCP-1、IL-6和CXCL9的表達(dá),增加巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積和泡沫細(xì)胞形成,上述過程被沉默CD36基因所逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果提示尼古丁或者吸煙可能通過上調(diào)巨噬細(xì)胞CD36介導(dǎo)的炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),吸煙可以增加肥胖患者心血管疾病的易感性,在高脂誘導(dǎo)的肥胖大鼠中,長(zhǎng)期尼古丁(20周)治療增加血壓、血管ROS產(chǎn)生及血管舒張功能障礙,增加巨噬細(xì)胞M1炎癥因子表達(dá)和血管炎癥[40],提示尼古丁可能通過激活巨噬細(xì)胞加劇肥胖引起的血管損害。

4.4 COVID-19感染引起的心臟損害

COVID-19感染或新冠肺炎是由急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV2)感染引起的一種全球大流行性疾病,由于極高的傳染性導(dǎo)致全球病例呈爆發(fā)性增長(zhǎng),對(duì)全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)和人類生命安全帶來了挑戰(zhàn)。COVID-19主要影響呼吸系統(tǒng),但重癥患者可引起全身各器官損傷,在心血管系統(tǒng),引起心肌炎癥、心律失常和心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme-2,ACE2)是COVID-19入侵人體發(fā)揮作用的一個(gè)主要受體,參與調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)的功能,在心血管系統(tǒng)中廣泛分布。小鼠模型和人類尸檢結(jié)果提示,COVID-19下調(diào)肺部和心肌的ACE2表達(dá),并伴有明顯的心臟組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌損傷,并上調(diào)CCL2促進(jìn)單核細(xì)胞從循環(huán)血中向組織遷移,增加組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[41]。ACE2降低可能增加NADPH酶活性和ROS產(chǎn)生,影響線粒體功能穩(wěn)態(tài),并可能抑制巨噬細(xì)胞線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解代謝[42]。COVID-19感染引起心血管損傷的另一個(gè)機(jī)制是巨噬細(xì)胞釋放大量促炎性細(xì)胞因子而引發(fā)炎癥風(fēng)暴,有學(xué)者提出COVID-19感染可表現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征,表現(xiàn)為心肌損傷,冠狀動(dòng)脈血流量減少,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和微血栓形成,促進(jìn)病情惡化。重癥COVID-19患者血漿中促炎性細(xì)胞因子IL-2β、IL-6、IL-7、IL-17、IL-19和TNF-α等顯著增加,與巨噬細(xì)胞活化綜合征癥狀極為相似[43]。此外,通過抗炎癥治療來抑制炎癥因子風(fēng)暴可減輕COVID-19感染患者心血管和巨噬細(xì)胞活化綜合征癥狀及緩解病情[44],對(duì)一些重癥COVID-19感染患者,應(yīng)用抗IL-6、IL-1和TNF-α等抗炎性炎癥因子治療,可以明顯緩解臨床癥狀,也支持巨噬細(xì)胞活化綜合征參與COVID-19感染導(dǎo)致的心血管損傷。

5 小結(jié)和展望

巨噬細(xì)胞具有不同的功能表型和多樣性,M1巨噬細(xì)胞具有致炎性,產(chǎn)生和分泌促炎性細(xì)胞因子。M2巨噬細(xì)胞具有抗炎特性,參與平息炎癥和組織修復(fù)。吸煙、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病發(fā)病促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極性化或改變M1/M2巨噬細(xì)胞比率參與這些疾病的發(fā)生、發(fā)展。加強(qiáng)巨噬細(xì)胞極化在心血管疾病的分子和細(xì)胞機(jī)制的基礎(chǔ)研究,研發(fā)對(duì)巨噬細(xì)胞功能亞型具有靶向誘導(dǎo)效應(yīng),并能控制各功能亞型的巨噬細(xì)胞在心血管疾病發(fā)生過程中的比率,利于心血管疾病康復(fù)的靶向藥物可能為未來的心血管疾病治療帶來新的希望。