2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

劉敏麗，邊紅艷

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000）

認(rèn)知功能障礙指與學(xué)習(xí)、記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦功能出現(xiàn)異常，從而引起嚴(yán)重的學(xué)習(xí)、記憶障礙的病理過程。在我國(guó)，60 歲以上人群癡呆癥患病率為6.0%（1 507 萬(wàn)）；輕度認(rèn)知功能障礙患病率為15.5%（3 877 萬(wàn)）[1]。以往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病和腦血管疾病是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[2]。在對(duì)2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，β 淀粉樣蛋白聚集及Tau 蛋白異常磷酸化，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)與淋巴系統(tǒng)功能障礙、大腦微環(huán)境發(fā)生改變以及一些其他改變均會(huì)造成患者認(rèn)知功能障礙[3]。糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的比例是非糖尿病患者的1.5～2.0 倍，糖尿病與記憶力、語(yǔ)言和執(zhí)行能力下降顯著相關(guān)[4]。有學(xué)者對(duì)2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究，但很少利用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)估。因此，本研究擬從風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型方面進(jìn)行分析研究，以期為臨床提供2型糖尿病患者伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的理論和臨床依據(jù)，從而有效預(yù)防2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究采用分析性研究設(shè)計(jì)，利用便利抽樣法，選取2022年6—12月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院本部?jī)?nèi)分泌科和東關(guān)分院綜合內(nèi)科收治的133 例2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降），伴隨隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol·L-1或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 小時(shí)血糖≥11.1 mmol·L-1或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%。（2）知情同意并自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）變性?。喊柎暮Ｄ。ˋD）、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病性癡呆、亨廷頓病性癡呆。（2）血管性疾?。汗Ｋ佬园V呆、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性白質(zhì)腦病、腦出血。（3）顱腦外傷。（4）感染相關(guān)疾病：多發(fā)性硬化性癡呆、人類免疫缺陷病毒?。℉IV）、克- 雅病性癡呆、特異或非特異性感染所致癡呆、梅毒感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。（5）先天性智力障礙。（6）腦血管疾病、精神疾病、顱內(nèi)腫瘤等。（7）惡性腫瘤。（8）視力、聽力及肢體功能障礙。（9）長(zhǎng)期服用影響認(rèn)知功能的藥物。（10）乙醇成癮、藥物濫用。（11）影響認(rèn)知功能的遺傳性疾病，如家族性阿爾茨海默病、遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆。（12）受教育時(shí)間＜6年。

1.2 研究?jī)?nèi)容與工具

1.2.1 一般資料（1）社會(huì)人口學(xué)資料：年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙史、飲酒史、受教育時(shí)間、婚姻狀況、家庭月收入等。（2）疾病相關(guān)資料：空腹血糖、糖尿病病程、并發(fā)癥等。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：糖化血紅蛋白；血脂：血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等；肝功能：總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、堿性磷酸酶（ALP）等；腎功能：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素（Cys-C）、β2 微球蛋白（β2-MG）等；電解質(zhì)：二氧化碳（CO2）、氯（CI）、葡萄糖（GLU）等；炎癥指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）。

1.2.2 簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE） 該量表由Folstein 等[5]于1975年編制，是臨床常用的神經(jīng)心理學(xué)檢查工具，對(duì)認(rèn)知功能下降和癡呆的診斷有重要意義。量表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力和語(yǔ)言能力幾個(gè)維度，共30 個(gè)問題，每個(gè)問題回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或不回答得0 分，平均耗時(shí)5～10 分鐘。滿分30分，正常：27～30 分；輕度認(rèn)知功能障礙：21～＜27 分；中度認(rèn)知功能障礙：10～＜21 分；重度認(rèn)知功能障礙：＜10 分。量表的Cronbachs's α 系數(shù)為0.890，重測(cè)信度為0.80～0.99，評(píng)估者之間的信度為0.95～1.00[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析P＜0.05 的變量納入Logistic 回歸分析，確定2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建模型。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)判斷所得模型的擬合度。采用受試者工作特征（ROC）曲線、ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、約登指數(shù)等評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的單因素分析

患者平均年齡（59.59±9.11）歲；男80 例（60.1%），女53 例（39.9%）；認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為52.6%（70/133）。利用MMSE分為非認(rèn)知功能障礙組和認(rèn)知功能障礙組。單因素分析結(jié)果顯示，兩組BMI、吸煙史、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、并發(fā)癥、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cys-C 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年齡、性別、飲酒史、家庭月收入、閱讀習(xí)慣、受教育時(shí)間、糖尿病病程、HbA1c、GLU、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的單因素分析Table 1 Single factor analysis of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.2 連續(xù)變量ROC 曲線分析

年齡、受教育時(shí)間、糖尿病病程、HbA1c、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG、GLU 的AUC 分別為0.615、0.725、0.614、0.717、0.757、0.623、0.673、0.602、0.605、0.601，最佳截?cái)嘀狄姳?。

表2 連續(xù)變量ROC 曲線分析結(jié)果Table 2 Analysis results of continuous variable ROC curve

2.3 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙影響因素的二元Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙為因變量（0=否，1=是），將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)變量根據(jù)表2 中的最佳截?cái)嘀缔D(zhuǎn)化為二分類變量。年齡≤58.5 歲=0，＞58.5 歲=1；女性=0，男性=1；不飲酒=0，飲酒=1；受教育時(shí)間≤10.5年=0，＞10.5年=1；家庭月收入≤3 000 元=0，＞3 000 元=1；有閱讀習(xí)慣=0，無(wú)閱讀習(xí)慣=1；糖尿病病程≤13.5年=0，＞13.5年=1；HbA1c≤8.25%=0，＞8.25%=1；FIB≤2.65 g·L-1=0，＞2.65 g·L-1=1；ALB≤40.65 g·L-1=0，＞40.65 g·L-1=1；A/G≤1.48=0，＞1.48=1；ALP≤65.00 U·L-1=0，＞65.00 U·L-1=1；β2-MG≤2.06 mg·L-1=0，＞2.06 mg·L-1=1；GLU≤6.60 mmol·L-1=0，＞6.60 mmol·L-1=1。二元Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病病程（＞13.5年）、纖維蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，受教育時(shí)間（＞10.5年）是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。獲得Logistic 回歸方程：Y=-2.149-1.214×受教育時(shí)間+1.145×糖尿病病程+1.633×纖維蛋白原。

表3 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙影響因素的二元Logistic 回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis of influencing factors of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.4 ROC 曲線對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果的分析

經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，χ2=3.846，P=0.698。表明該模型預(yù)測(cè)2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的概率與實(shí)際發(fā)生概率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合度較好；比較曲線下面積，ROC 曲線下面積（AUC）為0.853（95%CI：0.788～0.919），說明模型預(yù)測(cè)的真實(shí)度較好。此ROC 曲線的靈敏度為65.7%，特異度為88.9%，最大約登指數(shù)為0.546（見圖1）。

圖1 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙ROC 曲線Figure 1 ROC curve of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

3 討論

3.1 患者認(rèn)知功能障礙患病率較高

研究結(jié)果顯示，本次研究對(duì)象認(rèn)知功能障礙患病率較高，為52.6%，高于全球2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙綜合患病率（45%）[7]，分析原因可能為：（1）本次研究中認(rèn)知功能障礙組包括輕、中度認(rèn)知功能障礙患者，因此患病率高于You[7]的結(jié)論。（2）研究對(duì)象中大多數(shù)人是由于血糖控制不佳而入院治療，糖化血紅蛋白為[8.40（7.05，10.00）]%，明顯高于正常值。有研究顯示，與血糖正常的2型糖尿病患者相比，糖化血紅蛋白≥7.5%的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍（HR=2.01，95%CI：1.13～3.58）[8]。Maan 認(rèn)為糖化血紅蛋白升高是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[9]。本研究中，認(rèn)知功能障礙組糖化血紅蛋白水平高于非認(rèn)知功能障礙組（P＜0.05），但Logistic 回歸分析顯示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于混雜因素的影響。

3.2 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果較好

該模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，χ2=3.846，P=0.698，表明其預(yù)測(cè)2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的概率與實(shí)際發(fā)生概率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合度較好。AUC＞0.7 表示模型的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)[10]，2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的AUC=0.853，最大約登指數(shù)為0.546，表明其預(yù)測(cè)2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的能力較強(qiáng)。該模型靈敏度為65.7%，表明在判斷2型糖尿病患者是否存在認(rèn)知功能障礙時(shí)，有一定的漏診率，提示醫(yī)務(wù)人員，該模型判定結(jié)果僅能作為參考，還需結(jié)合患者主訴以及客觀檢查手段做出診斷，以提高診斷準(zhǔn)確率，降低漏診率。該模型的特異度為88.9%，表明預(yù)測(cè)患者認(rèn)知功能障礙的誤診率較低。由于本研究樣本量有限，并且沒有收集多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，可能存在偏倚。所以，未來(lái)還需大樣本、多中心的研究對(duì)此模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，并加以完善。

3.3 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)影響因素分析

3.3.1 受教育時(shí)間是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素研究結(jié)果顯示，受教育時(shí)間是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，與受教育時(shí)間≤10.5年的患者相比，受教育時(shí)間＞10.5年的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低。原因可能是，從事知識(shí)型工作和受教育水平較高的人群大腦皮層中突觸密度較高，大腦的儲(chǔ)存能力較強(qiáng)，癡呆癥狀會(huì)延遲4～5年出現(xiàn)[11]。一項(xiàng)納入1 023 名參與者的橫斷面研究指出，與沒有受過教育的參與者相比，受過正規(guī)教育的參與者有更強(qiáng)的認(rèn)知功能、較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)[12]。李紅典等[13-14]認(rèn)為較高的受教育水平是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，與本研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，受教育時(shí)間＞10.5年可以降低患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床工作中應(yīng)關(guān)注受教育時(shí)間≤10.5年的患者，定期對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，了解其認(rèn)知功能情況。

3.3.2 糖尿病病程是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素本研究結(jié)果顯示，糖尿病病程＞13.5年的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是病程≤13.5年患者的3.141 倍。可能與外周胰島素作用受損導(dǎo)致高血糖，而高血糖引起血管損傷、葡萄糖神經(jīng)毒性和晚期糖基化末端產(chǎn)物積累導(dǎo)致癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。一項(xiàng)中位隨訪31.7年的縱向隊(duì)列研究表明，糖尿病發(fā)病年齡越小，患者后期發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越高[15]。有研究者指出，與糖尿病病程＜5年的患者相比，病程＞20年的患者更容易出現(xiàn)腦萎縮和腦血管損傷，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[16]。Tang 等[17]認(rèn)為，糖尿病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)會(huì)增加認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病病程≤13.5年的患者相比，病程＞13.5年的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在臨床工作中，當(dāng)糖尿病患者的病程＞13.5年時(shí)，應(yīng)引起注意，及早了解其認(rèn)知功能損害情況并進(jìn)行干預(yù)。

3.3.3 纖維蛋白原水平是2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素 本研究結(jié)果顯示，纖維蛋白原＞2.65 g·L-1的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是纖維蛋白原水平≤2.65 g·L-1患者的5.118 倍。纖維蛋白原是一種血漿蛋白，反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。纖維蛋白原通過受損的血腦屏障外滲，沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變了血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)，引起神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性病變[18]。一項(xiàng)納入1 066 名老年2型糖尿病患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，較高的纖維蛋白原水平與隨后的認(rèn)知能力下降有關(guān)，主要體現(xiàn)在處理速度方面[19]。Zhuang 等[20]認(rèn)為，高纖維蛋白原水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變患者兩年內(nèi)發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且可以作為患者輕度認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)（AUC=0.764，P＜0.001）。Pyun 等[18]認(rèn)為，高血漿纖維蛋白原水平與輕度認(rèn)知功能障礙患者注意力下降有關(guān)，這也與本研究結(jié)果相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)纖維蛋白原＞2.65 g·L-1時(shí)，患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究為橫斷面研究，僅能發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原＞2.65 g·L-1是患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，不能進(jìn)行疾病的因果判斷。但仍應(yīng)提醒2型糖尿病患者定期檢測(cè)纖維蛋白原水平，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防認(rèn)知功能障礙。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程（＞13.5年）,纖維蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，受教育時(shí)間（＞10.5年）是2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，同時(shí)構(gòu)建了2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，希望可以為臨床醫(yī)務(wù)人員提供方便、可信的早期篩查2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估工具。