生物堿類化合物降壓作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

成志云, 解李祥, 白如玉, 刁勇

(華僑大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 福建 泉州 362021)

隨著生活水平的提高,過(guò)量飲食、久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式導(dǎo)致高血壓發(fā)病率逐年上升,患者的年齡逐步青年化[1].高血壓具有反復(fù)發(fā)病、不易控制、患者服藥依從性差等特點(diǎn).許多常見的慢性心腦血管疾病(CCVD),如心力衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、血管性癡呆和慢性腎臟疾病等,都與高血壓密切相關(guān)[2],尋找有效的治療藥物和策略是近年來(lái)醫(yī)藥研究的熱點(diǎn).已有研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)植物中含有的生物堿類、黃酮類、皂苷類、多糖類、三萜類等活性分子均有降壓活性[3],且多靶點(diǎn)、毒副作用小,具有深入研究的價(jià)值.生物堿類作為一種廣泛存在于植物中的含氮有機(jī)堿性化合物,近年來(lái)被不斷地提取發(fā)現(xiàn).研究證明多種生物堿具有降壓、消炎、抗癌等藥理作用,相關(guān)藥用植物也具有很高的潛在價(jià)值,有待進(jìn)一步深入研究[4-5].基于此,本文對(duì)近幾年用于高血壓治療研究的生物堿類化合物及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述.

1 高血壓概述

1.1 高血壓現(xiàn)狀

1959-2018年,我國(guó)主要采用多階段分層隨機(jī)抽樣的方法,進(jìn)行7次較大規(guī)模的高血壓抽樣調(diào)查.結(jié)果顯示,中國(guó)居民高血壓患病率逐年遞增,由1959年的5.1%升高到2018年的27.5%,年增長(zhǎng)率顯著升高[6].這主要是因?yàn)轱嬍场⒆飨⒉灰?guī)律,進(jìn)而誘發(fā)高血壓的普遍發(fā)生.我國(guó)高血壓患病群體還存在北方居民患病率普遍高于南方居民,農(nóng)村居民患病率高于城市居民,男性平均患病率高于女性的特點(diǎn)[7].

1.2 高血壓的發(fā)病原因

高血壓往往是由血管壁增厚、血管狹窄、血管閉塞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷等血管病變引起的,易在老年人群中引發(fā)缺血性心臟病、中風(fēng)、腦出血和腦缺血等疾病.此外,由于糖尿病血管病變與血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞損傷存在聯(lián)系,故高血壓患者更易患上糖尿病,進(jìn)而引發(fā)失明、腎衰竭、心臟病和中風(fēng)等并發(fā)癥[8].

高血壓可分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓,其中,原發(fā)性高血壓為主要病因,約占所有高血壓患者的90%[9].已知原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因主要包括動(dòng)脈僵硬、水鈉保留和鹽敏感、腎素-血管緊張素(Ang)-醛固酮系統(tǒng)異常、交感神經(jīng)失調(diào)、遺傳因素、環(huán)境影響等,且這些因素之間還存在相互作用,使原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因更為復(fù)雜多變[10].繼發(fā)性高血壓的青少年發(fā)病病因包括腎實(shí)質(zhì)疾病和主動(dòng)脈縮窄等,老年人發(fā)病病因包括動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄、腎衰竭和甲狀腺功能減退等,此外,醛固酮增多癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征、甲狀腺疾病、主動(dòng)脈縮窄和使用某些藥物等潛在原因也會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓[11].

1.3 天然產(chǎn)物治療高血壓的研究現(xiàn)狀

傳統(tǒng)治療高血壓藥物多需終身使用且會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng),因而現(xiàn)今研究?jī)A向于發(fā)現(xiàn)新穎、有效且安全的天然來(lái)源治療劑用于患者的血壓控制[12].已有大量研究對(duì)傳統(tǒng)藥用植物來(lái)源的天然產(chǎn)物進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)估,許多從動(dòng)植物中分離得到的天然成分制備的藥物已上市銷售,被認(rèn)為是治療高血壓的新策略和候選藥物[13-14].

長(zhǎng)久以來(lái),科學(xué)家們就著力探究各類天然產(chǎn)物的降壓作用,并嘗試闡述相關(guān)機(jī)制.含有降血壓活性的天然物質(zhì)主要來(lái)自于菊科、唇形科和蘭科植物,而具有治療高血壓功效的天然產(chǎn)物主要集中于黃酮類、酚酸類和生物堿類化合物.臨床證據(jù)也表明,這些天然物質(zhì)具有治療包括高血壓在內(nèi)的CCVD的潛力,該領(lǐng)域研究引起了廣泛關(guān)注[15-17].其中,生物堿作為一種普遍存在于植物中的具有生物活性的堿性化合物[18],可影響人體的心臟化學(xué)感受器和運(yùn)動(dòng)感受器,阻礙傳導(dǎo)性,使鈉通道通透性增加,導(dǎo)致神經(jīng)元和心肌細(xì)胞去極化,被認(rèn)為是有望用于降壓藥物設(shè)計(jì)的潛力對(duì)象[19].

2 傳統(tǒng)藥用植物來(lái)源的生物堿

2.1 藜蘆生物堿

藜蘆的主要生物堿成分是藜蘆堿、原藜蘆堿A(proA)和原藜蘆堿B(proB),統(tǒng)稱為藜蘆生物堿[20].藜蘆甾體生物堿可與脊椎動(dòng)物中電壓門控鈉離子通道的2型受體位點(diǎn)結(jié)合,使靜息膜電位去極化,導(dǎo)致可興奮膜重復(fù)放電,與生物體左心室后壁和冠狀竇壓力感受器區(qū)域的心臟受體相互作用,引起心率的減慢和血壓的降低[21].

2.2 小檗堿

小檗堿是一種異喹啉植物生物堿,高度集中于多種植物的根部、根莖和莖皮中(如黃連),傳統(tǒng)應(yīng)用中被認(rèn)為對(duì)心血管系統(tǒng)有一系列有益作用,如抗血脂、抗炎等[22-23].

小檗堿通過(guò)多種途徑調(diào)控血壓[24].首先,小檗堿可改善內(nèi)皮功能,通過(guò)維持良好的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能來(lái)增強(qiáng)內(nèi)皮功能,并通過(guò)降低主動(dòng)脈脈搏波速度和增加動(dòng)脈中層彈性蛋白纖維的含量來(lái)保留動(dòng)脈彈性[25].其次,小檗堿通過(guò)激活血管平滑肌細(xì)胞中K+通道,并抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)促進(jìn)NO/cGMP的直接釋放,以及增強(qiáng)α1-腎上腺素受體拮抗活性而舒張血管,發(fā)揮降壓作用[26].然后,小檗堿通過(guò)抑制ROS/ERK1/2/iNOS通路緩解高血壓癥狀和抑制交感神經(jīng)興奮[27].最后,最新發(fā)現(xiàn)小檗堿通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群,顯著減少Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓小鼠的血管功能障礙和病理重塑,發(fā)揮對(duì)血管的保護(hù)作用[28].

2.3 青藤堿

青藤堿在青藤的根莖中含量較高,是青藤的主要活性成分,其經(jīng)典藥理活性是抗炎和免疫調(diào)節(jié),多用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)炎或腰痛等方面的治療[29-31].自20世紀(jì)20年代青藤堿被純化以來(lái),這種生物堿的其他藥理特性和治療功效相繼被發(fā)現(xiàn),包括其對(duì)高血壓等心腦血管疾病的治療潛力[32].

青藤堿調(diào)控血壓的機(jī)制是多方面的,包括抑制PKC活性和L型鈣通道,同時(shí)激活A(yù)TP敏感的K+通道,刺激平滑肌細(xì)胞中的β腎上腺素受體,促進(jìn)內(nèi)皮依賴型NO和前列腺素I2合成,從而促進(jìn)血管舒張發(fā)揮降血壓的作用[33].青藤堿有望在臨床上通過(guò)多通路作用成為治療高血壓的潛在藥物,且預(yù)期可通過(guò)舒張血管降低心血管系統(tǒng)前后負(fù)荷而治療多種心腦血管疾病.

2.4 決明子A

決明子A是一種來(lái)自決明子的新型生物堿,最初發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠腸系膜動(dòng)脈有血管舒張作用,經(jīng)NO合酶抑制劑和K(+)(BK(Ca))通道的非選擇性或選擇性抑制劑預(yù)處理后,發(fā)現(xiàn)在孤立的腸系膜動(dòng)脈環(huán)中,決明子 A 傾向于增加NO水平,BK(Ca)抑制劑也減弱了決明子A誘導(dǎo)的松弛.因此,推斷決明子A誘導(dǎo)的舒張可能是由內(nèi)皮NO介導(dǎo),部分通過(guò)BK(Ca)通道激活而發(fā)生[34].決明子乙醇提取物(LECS)對(duì)野生型小鼠主動(dòng)脈環(huán)血管舒張的影響經(jīng)評(píng)估后表明,LECS本身可以作用于內(nèi)皮,通過(guò)NO合酶和COX抑制劑敏感機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮依賴性松弛及NO釋放,表現(xiàn)出顯著的內(nèi)皮功能障礙恢復(fù)功能[35].由此推斷決明子A可能主要通過(guò)激活NO合酶促進(jìn)NO釋放,并可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮松弛,發(fā)揮舒張血管及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用,因而具備治療高血壓的潛力.

2.5 鉤藤甙A

鉤藤作為一種傳統(tǒng)中藥,最早見于宋代醫(yī)學(xué)經(jīng)典《普濟(jì)本事方》中,具有清熱平肝、疏風(fēng)安神等綜合功效,天麻鉤藤飲、鉤藤湯等中醫(yī)名方已在臨床上對(duì)高血壓、癲癇等進(jìn)行了有效的治療[36-38].目前的研究表明,鉤藤中的特征生物堿,如鉤藤堿、異鉤藤堿等,具有血管舒張作用和阻斷鈣離子通道的作用[39].Yun等[40]分析了從鉤藤中分離出的24種生物堿對(duì)去氧腎上腺素(Phe)誘導(dǎo)的大鼠腸系膜動(dòng)脈收縮的松弛作用,其中,鉤藤苷A以獨(dú)立于內(nèi)皮源性血管舒張因子和內(nèi)皮的方式,對(duì)Phe誘導(dǎo)的收縮表現(xiàn)出最有效的松弛作用.通過(guò)熒光顯微鏡、全細(xì)胞路徑鉗、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)測(cè)量血管平滑肌細(xì)胞中Ca2+的實(shí)驗(yàn)表明,鉤藤甙A可顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞的L型鈣通道亞基,從而抑制Ca2+內(nèi)流,有望成為為潛在的L型鈣阻滯劑,進(jìn)而發(fā)揮降血壓的作用.

3 膳食來(lái)源的生物堿

3.1 辣椒素

營(yíng)養(yǎng)保健品可以作為藥理活性膳食補(bǔ)充劑而充當(dāng)抗高血壓藥物的安全替代品[41],辣椒素被認(rèn)為是辣椒中的活性成分,可作為營(yíng)養(yǎng)保健品食用而發(fā)揮調(diào)控血壓作用.根據(jù)一項(xiàng)涉及363名研究對(duì)象的7項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析,發(fā)酵紅辣椒醬被推薦作為食品添加劑來(lái)降低異常高血壓[42].在此之前,已有一項(xiàng)涉及中國(guó)9 273名志愿者的大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),膳食辣椒素可以降低患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[43].

早在20世紀(jì)就有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明辣椒素對(duì)血壓調(diào)節(jié)具有雙相作用,最初通過(guò)觸發(fā)Bezold-Jarisch反射降低血壓,然后,又通過(guò)直接血管收縮作用升高血壓[44],且相較于升壓反應(yīng)的目標(biāo),降壓反應(yīng)的目標(biāo)對(duì)辣椒素脫敏更加敏感,對(duì)辣椒素不敏感的動(dòng)物不存在辣椒素引起的血壓下降[45],并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)辣椒素后期的升壓是通過(guò)增加Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞流量引起的[46],但辣椒素的降壓機(jī)制一直未得到明確.21世紀(jì)的研究解決了這一問(wèn)題,發(fā)現(xiàn)辣椒素主要通過(guò)兩種途徑發(fā)揮降壓作用,一方面,辣椒素通過(guò)介導(dǎo)Ca2+依賴性NO釋放[47]與引起內(nèi)皮依賴性血管舒張的機(jī)制發(fā)揮降血壓作用[48],另一方面,辣椒素調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生正?；痆49],通過(guò)阻斷上皮Na+通道的活性來(lái)抑制腎臟中Na+的重吸收而發(fā)揮抗高血壓作用[50].大量實(shí)驗(yàn)表明,被重點(diǎn)關(guān)注的辣椒素受體不參與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生理血壓調(diào)節(jié),盡管其在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,但缺乏人體驗(yàn)證,因而辣椒素受體能否成為高血壓的新治療靶點(diǎn)仍有待深入的臨床研究確認(rèn)[51].

3.2 胡椒堿

胡椒堿是一種酰胺生物堿,最初是從胡椒干果提取物中以黃色結(jié)晶固體的形式分離出來(lái)[52],天然存在于黑胡椒、綠胡椒和白胡椒中,作為一種對(duì)人體存在多種健康作用的天然膳食活性成分而被廣泛關(guān)注[53-54].針對(duì)心血管疾病的相關(guān)研究證明,胡椒堿表現(xiàn)出可通過(guò)Ca2+通道介導(dǎo)的血管調(diào)節(jié)和降血壓作用[55],并可引起胸主動(dòng)脈松弛,在大鼠高血壓和NO釋放受損的情況下,顯示出潛在的血管保護(hù)作用[56].因此,胡椒堿有望成為高血壓治療的膳食補(bǔ)充劑.

4 其他來(lái)源的生物堿

4.1 Crambescin C1

Crambescins是來(lái)自海綿海甘藍(lán)的胍生物堿,其家族中的Crambescin C1(CC)可誘導(dǎo)金屬硫蛋白基因,已被證明參與重金屬解毒、必需金屬的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及細(xì)胞保護(hù)免受氧化損傷等過(guò)程.

研究表明,CC可增加HepG2細(xì)胞中NO的產(chǎn)生,誘導(dǎo)與eNOS激活相關(guān)的內(nèi)皮依賴性舒張和與iNOS激活相關(guān)的內(nèi)皮非依賴性舒張,增加NO并降低血管張力.計(jì)算機(jī)模擬分析還指出,eNOS,iNOS是CC的靶標(biāo)和NO增量的來(lái)源[57].CC效應(yīng)是通過(guò)與eNOS和iNOS活性位點(diǎn)結(jié)合的Crambescin介導(dǎo)的.由此可推斷出CC發(fā)揮舒張血管、降低血壓的機(jī)制在于CC作為eNOS的底物,促進(jìn)NO快速釋放,在內(nèi)皮細(xì)胞中穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血管平滑肌,激活普遍表達(dá)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,以較低的基礎(chǔ)速率催化GTP轉(zhuǎn)化為第二信使cGMP,cGMP又反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)包括蛋白激酶G在內(nèi)的多種激酶,蛋白激酶G激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶,使cGMP介導(dǎo)的平滑肌肌球蛋白去磷酸化,導(dǎo)致血管舒張血壓降低[58].

4.2 Nigellidine

研究表明,在SARS-CoV2感染的初始階段,ACE2被病毒的外周刺突糖蛋白占據(jù)后被內(nèi)化.在這種情況下,Ang Ⅱ水平變高,進(jìn)一步導(dǎo)致血壓急劇升高,對(duì)于高血壓個(gè)體尤為不利.在老年人中,它可能導(dǎo)致腦、心臟和腎血管衰竭和死亡[59].因此,篩選能夠有效地與Ang結(jié)合蛋白(酶ACE和受體AT)結(jié)合的分子,以供整體下調(diào)Ang Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮及損傷,恢復(fù)正常的血管和血管狀態(tài).最終發(fā)現(xiàn)配體分子Nigelidine(一種罕見的吲唑型生物堿)能夠有效地與ACE1,ACE2結(jié)合,并阻斷AT1/AT2受體,從而恢復(fù)Ang Ⅱ介導(dǎo)的血管功能障礙和血管受損,恢復(fù)正常的血管狀態(tài),可作為ACE2轉(zhuǎn)化為Ang的抑制劑或抑制ACE2的羧肽酶活性,控制血管舒張并可能控制血壓波動(dòng)[60].

5 高血壓治療新思路

低尿酸血癥治療可能對(duì)血壓產(chǎn)生有益影響,從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn).最近的橫斷面和隊(duì)列研究已發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān).此外,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)表明,無(wú)論通過(guò)抑制尿酸產(chǎn)生或加速尿酸排泄的途徑,別嘌呤醇和丙磺舒治療均能顯著降低血壓,這意味著尿酸與血壓的升高具有相關(guān)性[61-62].

臨床前研究表明,尿酸通過(guò)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)表達(dá),特別是ACE-Ang Ⅱ-Ang Ⅱ1型受體途徑升高血壓[63].Ang Ⅱ-(1-7)通過(guò)刺激鈉排泄、血管舒張和NO釋放來(lái)抵消Ang Ⅱ引起的血管功能障礙,從而有助于降低血壓,相反,Ang Ⅱ-(1-7) 的減少可能促進(jìn)高血壓和心血管疾病的發(fā)展.然而,尿酸與 Ang Ⅱ-(1-7) 的關(guān)系一直未明確,直至2020年,才證明了青少年血液循環(huán)中較高的血清尿酸水平與較高的Ang Ⅱ/Ang-(1-7) 相關(guān),這是第一項(xiàng)提供證據(jù)支持尿酸可能通過(guò)抑制Ang-(1-7)導(dǎo)致血壓升高這一概念的研究,這可能是高血壓發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制[64].此外,尿酸可能通過(guò)對(duì)腎臟的直接作用而導(dǎo)致高血壓.Ang Ⅱ部分通過(guò)激活腎臟中的鈉潴留機(jī)制來(lái)增加鈉潴留.相反,Ang-(1-7) 刺激尿鈉排泄,而尿酸相關(guān)的Ang-(1-7)抑制可能會(huì)增加Ang Ⅱ?qū)︹c潴留的總體影響,進(jìn)一步引發(fā)高血壓[65].綜上所述,調(diào)控尿酸的生成有希望成為治療高血壓的一個(gè)新途徑.

遺憾的是,盡管已有相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床證據(jù)支持尿酸與高血壓之間的關(guān)聯(lián),且已發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓之間的關(guān)聯(lián)在年輕個(gè)體和早產(chǎn)兒中最為明顯,故推測(cè)可能存在關(guān)鍵的發(fā)育治療窗口[66],但研究使用降尿酸藥物降低高血壓患者血壓的臨床試驗(yàn)卻產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果.盡管短期治療可以降低血壓并改善血管功能,但降低/抑制尿酸的長(zhǎng)期效果仍需考證,有待進(jìn)一步的臨床和機(jī)制研究[67].

6 結(jié)果與討論

對(duì)近幾年不同來(lái)源的生物堿在降壓方面的潛力進(jìn)行分析,傳統(tǒng)藥用植物來(lái)源的生物堿研究最為廣泛深入.傳統(tǒng)藥用植物來(lái)源的生物堿多依據(jù)中醫(yī)藥典籍或方劑從傳統(tǒng)中藥中提取,進(jìn)一步研究其降壓機(jī)制,包括直接或間接作用于血管,使血管舒張降壓,調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞上鉀離子、鈣離子通道,調(diào)控NO合酶而促進(jìn)NO釋放等經(jīng)典途徑.同時(shí),也發(fā)現(xiàn)了一些新的潛在降壓機(jī)制,如調(diào)節(jié)腸道微生物、影響機(jī)體鹽分?jǐn)z入、降低血清尿酸等,從側(cè)面說(shuō)明了中醫(yī)藥是一個(gè)巨大的寶庫(kù),有待深入挖掘.膳食來(lái)源的生物堿可以看作治療高血壓的藥理活性補(bǔ)充劑,這與傳統(tǒng)中醫(yī)藥的食療觀點(diǎn)不謀而合,相較于傳統(tǒng)藥物,膳食來(lái)源的生物堿更加安全,有望參與到高血壓治療的新藥設(shè)計(jì)中.依托計(jì)算機(jī)模擬等技術(shù)手段,小分子的篩選更具靶向化與深入化,避免了傳統(tǒng)手段費(fèi)時(shí)費(fèi)力的缺點(diǎn),將疾病靶點(diǎn)與天然產(chǎn)物作用靶點(diǎn)相結(jié)合進(jìn)行篩選可能是今后研究的重要手段.

然而,現(xiàn)有的研究還存在一些不足.首先,實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷倪x取多集中于胸主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈模型,對(duì)腹動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等不同體系的血管研究相對(duì)匱乏.其次,研究不夠充分,例如,生物堿舒張血管作用與鉀鈣離子通道之間的聯(lián)系尚未明確,相關(guān)的潛在機(jī)制均有待進(jìn)一步研究.最后,盡管各種來(lái)源的生物堿都表現(xiàn)出治療高血壓的潛在活力,但臨床實(shí)驗(yàn)缺乏長(zhǎng)期、大范圍的效果評(píng)估,體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究仍然不足,這些問(wèn)題均對(duì)潛力藥物的臨床治療產(chǎn)生影響.綜上,生物堿用于治療高血壓的前景良好,傳統(tǒng)藥用植物及各種膳食在今后可能會(huì)作為安全的治療替代劑或補(bǔ)充劑,有望成為未來(lái)治療高血壓的替代藥物.