乳腺癌患者HER2低表達(dá)與零表達(dá)的病理特征分析

張均林

（廣東省羅定市人民醫(yī)院，廣東 羅定 527200）

乳腺癌是在全球范圍內(nèi)發(fā)病率均較高的惡性腫瘤，近年來我國此病的患病率呈逐漸增長的趨勢[1]。因此，關(guān)于乳腺癌疾病診治與臨床特征等相關(guān)問題的研究較受關(guān)注[2]。乳腺癌亞型是其中重點(diǎn)研究的方向，主要依據(jù)雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（HER2）進(jìn)行分型[3]。進(jìn)行亞型區(qū)分，有助于實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者的個(gè)體化治療，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治愈率提升[4]。如HER2 陽性乳腺癌患者通過曲妥珠單抗等治療，可極大地降低復(fù)發(fā)率。但在乳腺癌患者中，HER2 陽性的占比不高，因此有必要進(jìn)一步加強(qiáng)對HER2 陰性患者臨床特征及治療的研究，促使更多患者獲益[5]。本研究對132 例乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，主要觀察HER2 低表達(dá)與零表達(dá)的相關(guān)病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021 年1 月—2023 年3 月羅定市人民醫(yī)院收治的乳腺癌患者132 例，包括HER2 低表達(dá)82 例（低表達(dá)組）、HER2 零表達(dá)50 例（零表達(dá)組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷確診乳腺癌；（2）院內(nèi)實(shí)施完整治療；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性腫瘤；（2）存在化生性癌；（3）臨床資料不完整。

1.2 方法

在獲取患者同意后，于院內(nèi)患者資料庫中采集患者一般資料，包括年齡、BMI，采集臨床診療相關(guān)資料，包括腫瘤大小、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Ki-67、組織分級、化療方案、術(shù)后病理結(jié)果等。HER2 表達(dá)判斷標(biāo)準(zhǔn)：零表達(dá)：IHC 0 ；低表達(dá)：IHC1+或IHC2+，且ISH-。

1.3 觀察指標(biāo)

對兩組患者臨床資料進(jìn)行對比觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征對比

兩組患者年齡、 腫瘤大小均無顯著差異（P＞0.05）。低表達(dá)組患者T 分期與N 分期均高于零表達(dá)組，Ki-67 ≤30% 構(gòu)成比高于零表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床特征對比

2.2 兩組患者新輔助化療效果

本研究中有20 例患者行新輔助化療，其中零表達(dá)組10 例，低表達(dá)組10 例，零表達(dá)組新輔助化療總有效率為80.00%，高于低表達(dá)組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者新輔助化療效果[例(%)]

3 討論

乳腺癌是一種具有較高患病率的惡性腫瘤。在女性患者中，乳腺癌是僅次于肺癌的導(dǎo)致死亡的第二大疾病，被認(rèn)為是影響女性健康的主要惡性腫瘤[6]。臨床研究認(rèn)為，乳腺癌是一種全身性疾病，雖然患病早期確診后經(jīng)手術(shù)治療預(yù)后良好，但依然存在治療失敗風(fēng)險(xiǎn)[7]。乳腺癌發(fā)病原因復(fù)雜，與激素紊亂、生育及授乳、遺傳因素等相關(guān)。乳腺良性病變，如增生、炎癥等，若長時(shí)間未得到有效治療，也可增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是多基因、多因素共同作用的結(jié)果，探討腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，尋找其相關(guān)的生物標(biāo)志物是近年來腫瘤學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)之一[8-9]。目前可用于乳腺癌治療的方法眾多，如放化療、靶向治療、手術(shù)等。無論選擇任何一種治療方案，治療是否具有針對性均可直接影響到治療效果，而掌握臨床亞型是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療的重要前提。

關(guān)于乳腺癌亞型，HER2 是研究重點(diǎn)之一，其同時(shí)也是乳腺癌預(yù)后評估的關(guān)鍵性因子[10]。機(jī)體健康狀態(tài)下，HER2 蛋白會(huì)將生長信號自細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞內(nèi)，而此過程提示了細(xì)胞生長及分裂[11]。乳腺癌HER2 陽性患者中，癌細(xì)胞表面存在大量HER2 蛋白，容易對癌細(xì)胞形成刺激，促使其快速增長，擴(kuò)大侵襲范圍。基于此種特征，此類患者一般具有較高的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。HER2 陽性在乳腺癌中占20% ～30%，與其進(jìn)行對比，低表達(dá)或零表達(dá)患者的預(yù)后相對良好[12]。HER2 低表達(dá)的概念是在HER2 新型ADC 藥物研究過程中被提出的，具體為針對HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者的治療效果較佳，之后逐漸將其作為獨(dú)立分型（歸屬于HER2 陰性范疇）[13]。HER2 低表達(dá)、零表達(dá)與陽性患者在基因、腫瘤分型、治療敏感性等方面均存在一定差異，以往關(guān)于HER2陽性乳腺癌患者的臨床研究較多，本研究則著重進(jìn)行低表達(dá)與零表達(dá)患者臨床特征的分析。近些年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分HER2 低表達(dá)乳腺癌患者的治療效果要優(yōu)于其他患者，故應(yīng)將其與普通HER2 陰性患者進(jìn)行區(qū)分。研究發(fā)現(xiàn)，HER2 低表達(dá)乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中的占比較高，其病理特征及預(yù)后與HER2 陽性及零表達(dá)患者對比均存在一定差異，具有其獨(dú)有的治療需求。明確低表達(dá)患者的病理特征以及化療需求，有助于進(jìn)一步強(qiáng)化療效，進(jìn)而改善遠(yuǎn)期預(yù)后?，F(xiàn)階段還缺少針對HER2 低表達(dá)乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來，新型靶向藥物在HER2 低表達(dá)乳腺癌的治療中獲得了廣泛的應(yīng)用，并取得良好的效果，可有效改善患者的預(yù)后。

本研究對不同HER2 表達(dá)狀態(tài)的乳腺癌患者進(jìn)行對比，從臨床特征及化療反應(yīng)兩個(gè)方向進(jìn)行分析。首先，兩組患者年齡、腫瘤大小均無顯著差異（P＞0.05）。低表達(dá)組患者T 分期與N 分期均高于零表達(dá)組，Ki-67 ≤30% 構(gòu)成比高于零表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上結(jié)果提示，低表達(dá)患者的臨床分期較高，且多為激素受體陽性，HER2表達(dá)并未受到患者年齡與腫瘤大小的影響。其次，本研究中有20 例患者行新輔助化療，其中零表達(dá)組10例，低表達(dá)組10 例，零表達(dá)組新輔助化療總有效率為80.00%，高于低表達(dá)組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢姡琀ER2 零表達(dá)乳腺癌患者對化療的敏感性更高，而低表達(dá)患者可能產(chǎn)生耐藥，進(jìn)而影響化療效果。

就疾病治療而言，當(dāng)前在乳腺癌疾病治療上，以外科手術(shù)為主，在手術(shù)治療后還需要給予必要的放療與內(nèi)分泌治療等，綜合性治療是主要發(fā)展趨勢[14]。腫瘤形成實(shí)際上是健康細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞的過程?；虻霓D(zhuǎn)變可促使多個(gè)信號傳導(dǎo)通路失去平衡，其中多數(shù)信號傳導(dǎo)通路均可參與到細(xì)胞周期與生長以及凋亡的環(huán)節(jié)中[15]。特異性基因與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的明確，可使得乳腺癌的治療方案更具針對性，相關(guān)安全性也會(huì)隨之提升?；熍c內(nèi)分泌治療方案的應(yīng)用有助于延長乳腺癌患者的生存時(shí)間，而靶向治療的應(yīng)用可進(jìn)一步提高相關(guān)療效。HER2 可形成同源二聚體，經(jīng)激活下游酪氨酸激酶級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。因此，HER2 表達(dá)在乳腺癌疾病發(fā)生、進(jìn)展及治療中均起到重要作用。就疾病治療而言，曲妥珠單抗對HER2 低表達(dá)或零表達(dá)患者的療效有限。研究表明，將新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS8201 應(yīng)用在HER2 低表達(dá)與零表達(dá)患者的治療中可顯著獲益。有研究指出，與HER2 低表達(dá)患者對比，HER2零表達(dá)患者進(jìn)行新輔助化療后臨床獲益更明顯。其原因在于，HER2 低表達(dá)容易導(dǎo)致乳腺癌患者對化療耐藥。HER2 通路與HR 通路間可借助于交叉活化促進(jìn)細(xì)胞增殖與耐藥，兩者之間可相互影響。在化療藥物刺激下，HER2 信號通路被激活的可能性較高，進(jìn)而容易形成化療耐藥。鑒于在疾病治療中的反應(yīng)不同，可知HER2 低表達(dá)或可影響乳腺癌患者的預(yù)后，如與零表達(dá)患者相比，更容易發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HER2 表達(dá)在乳腺癌患者中呈動(dòng)態(tài)性，低表達(dá)在疾病進(jìn)展中表現(xiàn)為高度不穩(wěn)定性，晚期表達(dá)增強(qiáng)，提示疾病復(fù)發(fā)后進(jìn)行HER2 檢測具有一定的必要性。

綜上所述，在乳腺癌患者中，HER2 低表達(dá)患者的T 分期與N 分期較高，Ki-67 較低，而零表達(dá)患者經(jīng)新輔助化療后總有效率較高，提示其化療敏感性良好。