腸道菌群移植在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用進展

鄭鵬 豐大利 吳相柏

[摘要]?結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，常見治療方法包括外科手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療等。經(jīng)上述方法治療的CRC患者，腸道菌群會發(fā)生變化，同時也會出現(xiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)。近年來，腸道菌群移植（faecal?microbiota?transplantation，F(xiàn)MT）逐步應(yīng)用于CRC治療中。本文對FMT在CRC治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]?結(jié)直腸癌；腸道菌群移植；化學(xué)治療；放射治療；免疫治療

[中圖分類號]?R735.3??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.026

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）發(fā)病率位居所有腫瘤的第3位[1]。經(jīng)臨床治療的CRC患者的腸道菌群會發(fā)生變化，引發(fā)并發(fā)癥，患者的依從性變差，治療效果不佳，病情進一步進展。眾所周知，人體腸道中存在大量細菌；在正常共生關(guān)系中，腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫功能、保護黏膜屏障等對宿主健康進行調(diào)節(jié)。當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時，可導(dǎo)致炎癥性腸病、腫瘤等疾病的發(fā)生[2]。腸道菌群移植（faecal?microbiota?transplantation，F(xiàn)MT）通過將健康者糞便菌群移植入患者消化道，改善并調(diào)節(jié)患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而達到治療目的。本文對FMT在CRC治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

1??FMT的臨床應(yīng)用與發(fā)展

早在《肘后備急方》[3]中就有FMT的記載——“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并飲糞汁一升，即活”，為后世應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。20世紀50年代，Eiseman等[4]報道4例經(jīng)系統(tǒng)治療效果不佳的嚴重偽膜性腸炎患者，使用糞水灌腸治療，結(jié)果顯示3例患者健康出院，另1名患者死于非腸道感染性疾病。此后近20年，學(xué)者并未重點關(guān)注FMT，直到2012年，Brandt等[5]研究顯示FMT治療艱難梭菌感染的初次治愈率為91%，二次治愈率達98%。歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會已將FMT納入艱難梭菌感染的治療方法[6]。目前，F(xiàn)MT可用于炎癥性腸病、便秘等相關(guān)疾病的治療，并積累豐富的臨床經(jīng)驗[7]。自Pandey等[8]報道FMT可用于免疫治療后發(fā)生結(jié)腸炎的腫瘤患者，且治療效果理想，更多的學(xué)者開始關(guān)注FMT治療腫瘤患者的研究。

2??腸道菌群與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

腸道菌群在CRC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。Li等[9]將CRC患者的腸道菌群移植給健康小鼠，對比分析發(fā)現(xiàn)，移植后小鼠的腸道菌群多樣性增加，細胞周期蛋白的表達水平上調(diào)，與CRC密切相關(guān)的Wnt信號通路被激活。Wong等[10]將CRC患者和健康個體的糞便樣本分別移植給無菌小鼠和誘癌小鼠，對兩組小鼠的相關(guān)指標(biāo)進行對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRC患者的糞便會加速無菌小鼠和誘癌小鼠腫瘤的發(fā)生。具核梭桿菌等CRC標(biāo)志物具有致癌作用，其在腺瘤組織中的豐度較高，且隨著疾病的發(fā)展而增多，可定植于CRC上皮細胞；另外，普氏糞桿菌在CRC患者中也較常見[11]。綜上，CRC患者與正常人群糞便中的菌群結(jié)構(gòu)存在差異。CRC的發(fā)生發(fā)展是一個伴隨促腫瘤細菌增殖、抑腫瘤細菌消失的過程。

3??FMT在CRC中的應(yīng)用

腸道菌群的調(diào)節(jié)可用于CRC治療。有針對性調(diào)節(jié)腸道菌群的方法主要包括益生菌、合生元、細菌結(jié)合體及FMT等。益生菌不僅可增強抗腫瘤藥物的治療效果，還可減輕常規(guī)腫瘤治療引起的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌也可成為機會性病原體，在抵抗力低下時穿透腸道屏障和免疫環(huán)境，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病[12]。適當(dāng)?shù)囊嫔瓦m宜的給藥方法可增強抗腫瘤作用并減輕不良反應(yīng)，而FMT便是合適方法之一。FMT通過耐酸膠囊、鼻胃管或直腸將健康供體的液體糞便導(dǎo)入患者結(jié)腸，其適用于艱難梭菌感染、炎癥性腸病、慢性便秘等各種胃腸道疾病的治療，恢復(fù)患者的腸道菌群平衡[13]。研究表明，F(xiàn)MT可用于免疫抑制劑耐藥的治療，提高免疫治療耐受患者的療效[14-15]。

3.1??FMT在CRC化療中的應(yīng)用

化療是CRC的治療方法之一。但化療藥物可降低腸上皮的緊密連接，使腸上皮屏障的通透性增加，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，依從性變差[16]。胃腸道毒性是化療藥物對腫瘤患者產(chǎn)生的嚴重毒副作用之一。FMT可改變患者的腸道菌群，解決部分并發(fā)癥問題。Chang等[17]將健康小鼠的糞便菌群移植給CRC小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRC小鼠的腹瀉癥狀得到明顯緩解。Li等[18]將健康小鼠菌群移植給經(jīng)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的實驗小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康小鼠菌群可有效緩解實驗小鼠體質(zhì)量減輕、結(jié)腸縮短和腸黏膜炎癥。目前，關(guān)于FMT在腫瘤患者和相關(guān)動物模型治療中的安全性研究較為有限。研究表明FMT治療后患者發(fā)生的不良事件與艱難梭菌感染病死率有關(guān)，包括膿毒癥休克伴中毒性巨結(jié)腸及致死性吸入性肺炎[19]。因FMT存在隱匿性傳播病菌等隱患，F(xiàn)MT治療應(yīng)對糞便進行篩選。因此，將FMT應(yīng)用于化療CRC患者，需對患者進行綜合評估，避免出現(xiàn)其他致死性并發(fā)癥。

3.2??FMT在CRC放療中的應(yīng)用

部分接受放療治療的患者會出現(xiàn)放射性腸炎（radiation?enteritis，RE），臨床上應(yīng)給予足夠的重視。Cui等[20]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可顯著提高放療小鼠的生存率，推測FMT可改善小鼠的胃腸道功能、上皮完整性并降低炎癥因子的表達水平，改善放療誘導(dǎo)的胃腸道毒性。放療可減少腸道菌群的多樣性并改變腸道微生物群構(gòu)成，而腸道菌群構(gòu)成變化可加重RE，從而形成惡性循環(huán)。Ding等[21]對5例經(jīng)放療后出現(xiàn)RE的患者給予FMT治療，基因測序結(jié)果表明FMT可改變患者的腸道微生物群構(gòu)成，改善患者的腸道癥狀和黏膜損傷情況。

3.3??FMT在CRC免疫治療中的應(yīng)用

腫瘤免疫治療表現(xiàn)出多方面優(yōu)勢，其主要通過激活腫瘤的免疫反應(yīng)，從而徹底改變腫瘤的治療。免疫檢查點抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）是免疫治療的典型方法，ICI可激活T細胞、激活細胞毒性相關(guān)信號通路、殺死腫瘤細胞，有效提高患者的整體生存率。然而，免疫相關(guān)不良事件（immune-related?adverse?event，irAE）對免疫治療可產(chǎn)生制約作用。近年來，隨著ICI應(yīng)用的不斷增多，irAE發(fā)生率也顯著增加。常見的irAE包括皮疹、結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、關(guān)節(jié)炎和內(nèi)分泌功能障礙等，涉及多器官系統(tǒng)。研究顯示，超過80%的患者會出現(xiàn)irAE，超過1/3的患者因嚴重毒性而被迫停止免疫治療，1.3%的患者死亡[22]。Gopalakrishnan等[23]在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可改變腫瘤微環(huán)境，增強腫瘤免疫原性，通過移植抗程序性死亡蛋白1，小鼠的治療敏感性增強。因此，F(xiàn)MT可改善接受ICI治療患者的反應(yīng)，為免疫治療效果較差的晚期腫瘤患者提供新的治療機會。

3.4??FMT在CRC其他方面的應(yīng)用

FMT在CRC其他方面的應(yīng)用主要包括CRC的預(yù)防、靶向治療、圍手術(shù)期治療等。目前，已有數(shù)十種靶向藥物用于晚期CRC患者以提高其生存率。CRC靶向治療面臨藥物耐藥問題。避免藥物耐藥的方法包括耐藥基因檢測、聯(lián)合靶向藥物治療等。目前暫未將FMT應(yīng)用于靶向治療。已有學(xué)者開展益生菌應(yīng)用于CRC預(yù)防的動物實驗，但暫無人體相關(guān)研究結(jié)果[24]。

4??與CRC相關(guān)的FMT問題

目前，F(xiàn)MT需解決確保健康微生物供體、確保FMT產(chǎn)品無潛在病原體等問題。近年來，CRC相關(guān)FMT研究獲得學(xué)者的關(guān)注，但針對接受FMT術(shù)后患者出現(xiàn)并發(fā)癥的解決方法的相關(guān)研究報道較少。中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會等發(fā)布的《菌群移植途徑的選擇與建立臨床應(yīng)用中國專家共識》[25]和國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)院管理研究所等發(fā)布的《腸道菌群移植臨床應(yīng)用管理中國專家共識（2022版）》[26]涉及FMT移植路徑的選擇、建立方法、不良事件監(jiān)測等，共識建議應(yīng)進一步加強臨床應(yīng)用、規(guī)范管理、提高FMT治療的安全性和有效性。但關(guān)于FMT所需糞菌數(shù)量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不同疾病類型及嚴重程度確定FMT菌群數(shù)量。

5??總結(jié)與展望

CRC的病理過程與腸道菌群變化存在相關(guān)性，F(xiàn)MT對腸道菌群結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。目前，F(xiàn)MT相關(guān)研究不斷增多，未來需進一步高效識別腸道微生物群，更精確地了解腸道微生物群的作用。后續(xù)可基于宿主和疾病基因型信息，開發(fā)特異性FMT；還可基于臨床應(yīng)用要求，建立FMT登記制度，收集長期數(shù)據(jù)、并發(fā)癥相關(guān)資料，為臨床應(yīng)用提供參考。隨著CRC、FMT研究的不斷深入，加之更多的單病種、單中心或多中心前瞻性隨機對照研究開展，F(xiàn)MT可能成為更有效的治療CRC方法之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–05–02）

（修回日期：2023–12–14）