免疫治療聯(lián)合放化療對(duì)晚期食管癌療效及安全性的回顧性研究

李炳冰 張明軍

[摘要]?目的?比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）聯(lián)合放化療與同步放化療治療晚期食管癌的療效及安全性。方法?回顧性分析2019年1月至2023年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的67例晚期食管癌患者的臨床資料。根據(jù)治療方案不同將納入患者分為聯(lián)合組（n=35）和放化療組（n=32）。比較兩組患者的無進(jìn)展生存（progress?free?survive，PFS）、客觀緩解率（objective?remission?rate，ORR）、疾病控制率（disease?control?rate，DCR）和不良反應(yīng)。結(jié)果?聯(lián)合組患者的中位PFS顯著長于放化療組（12.6個(gè)月?vs.?6.3個(gè)月，χ2=16.288，P<0.001）；聯(lián)合組患者的ORR顯著高于放化療組（54.3%?vs.?21.9%，P=0.011）；聯(lián)合組患者的DCR顯著高于放化療組（77.1%?vs.?53.1%，P=0.045）。聯(lián)合組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)及放化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于放化療組（P<0.05）；聯(lián)合組出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)11例，均為1～2級(jí)不良反應(yīng)。結(jié)論?ICI聯(lián)合放化療可提高晚期食管癌患者的療效，不良反應(yīng)可接受。

[關(guān)鍵詞]?食管癌；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；不良反應(yīng)；療效

[中圖分類號(hào)]?R735.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A?????&nbsp;[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.010

A?retrospective?study：?The?efficacy?and?safety?of?immunotherapy?combined?with?radiochemotherapy?for?advanced?esophageal?cancer

LI?Bingbing，?ZHANG?Mingjun

Department?of?Medical?Oncology，?the?Second?Hospital?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230601，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?contrast?the?efficacy?and?safety?of?immune?checkpoint?inhibitor?（ICI）?combined?with?radiochemotherapy?and?concomitant?radiochemotherapy?in?the?treatment?of?advanced?esophageal?cancer.?Methods?The?clinical?data?of?67?patients?with?advanced?esophageal?cancer?who?were?treated?in?the?Second?Hospital?of?Anhui?Medical?University?from?January?2019?to?January?2023?were?retrospectively?analyzed.?Patients?were?divided?into?combination?group?（n=35）?and?radiochemotherapy?group?（n=32）?according?to?different?treatment?plans.?Progress?free?survival?（PFS），?objective?remission?rate?（ORR），?disease?control?rate?（DCR）?and?adverse?reactions?were?compared?between?two?groups.?Results?The?median?PFS?in?combination?group?was?significantly?longer?than?that?in?radiochemotherapy?group?（12.6?months?vs.?6.3?months，?χ2=16.288，?P<0.001）.?ORR?in?combination?group?was?significantly?higher?than?that?in?radiochemotherapy?group?（54.3%?vs.?21.9%，?P=0.011）.?DCR?in?combination?group?was?significantly?higher?than?that?in?radiochemotherapy?group?（77.1%?vs.?53.1%，?P=0.045）.?The?incidence?of?treatment-related?adverse?reactions?and?radiochemotherapy-related?adverse?reactions?in?combination?group?were?significantly?lower?than?those?in?radiochemotherapy?group?（P<0.05）.?There?were?11?cases?of?immune-related?adverse?reactions?in?combination?group，?all?of?which?were?grade?1-2?adverse?reactions.?Conclusion?ICI?combined?with?radiochemotherapy?can?improve?the?curative?effect?of?patients?with?advanced?esophageal?cancer，?and?the?adverse?reactions?are?acceptable.

[Key?words]?Esophageal?cancer;?Immune?checkpoint?inhibitor;?Adverse?reaction;?Therapeutic?effect

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一。2020年世界衛(wèi)生組織的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國新發(fā)食管癌32.4萬例，死亡30.1萬例，分別占全球食管癌新發(fā)與死亡總數(shù)的53.70%和55.35%[1]。早期食管癌無明顯癥狀，大多數(shù)患者初次就診即處于晚期，無法手術(shù)。放化療是晚期食管癌患者重要的治療手段之一。此外，臨床上亦常聯(lián)合免疫治療以提高抗腫瘤療效。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）在多項(xiàng)晚期食管癌的Ⅲ期研究中展示出良好的療效，目前已有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗等多個(gè)ICI獲批用于晚期食管癌的治療[2-4]。多項(xiàng)臨床前研究提示ICI與放化療有協(xié)同作用，但相關(guān)臨床數(shù)據(jù)有限[5-8]。本研究對(duì)比分析ICI聯(lián)合放化療與單純放化療用于晚期食管癌患者治療的真實(shí)臨床數(shù)據(jù)，為晚期食管癌患者的治療提供臨床參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2023年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的晚期食管癌患者67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診的食管癌；②確診為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌；③依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response?evaluation?criteria?in?solid?tumor，RECIST）1.1版，至少具有一個(gè)可測量病灶；④治療前美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern?Cooperative?Oncology?Group，ECOG）評(píng)分≤２分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>３個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且未控制；②存在多個(gè)原發(fā)惡性腫瘤；③年齡<18歲；④嚴(yán)重的臟器功能異?；蜓Ｒ?guī)、肝腎功能明顯異常，存在治療禁忌證；⑤未定期（至少每2個(gè)月一次）復(fù)查影像學(xué)評(píng)價(jià)療效者。根據(jù)治療方案不同將納入患者分為聯(lián)合組（n=35）和放化療組（n=32）。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：YX2023-029）。

1.2??臨床資料收集

①基本信息：包括患者的年齡、性別、腫瘤部位、病理組織學(xué)分級(jí)。②相關(guān)治療情況：治療線數(shù)、具體治療方案、治療周期、生存狀態(tài)等。③實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：血、尿、便常規(guī)、生化和甲狀腺激素水平等，X線、CT和磁共振成像等，貫穿整個(gè)研究期間。④癥狀或體征：在整個(gè)治療期間，患者各系統(tǒng)出現(xiàn)的癥狀或體征。

1.3??治療方案

放化療組：采用同步放化療，化療方案根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦，主要為氟尿嘧啶類、紫杉類或多西他賽聯(lián)合鉑類等。

聯(lián)合組：在同步放化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合ICI（包括卡瑞利珠單抗、度伐利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、帕博利珠單抗、恩沃利單抗），劑量均為說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量，21d為1個(gè)治療周期。

1.4??觀察指標(biāo)

①治療療效：研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存（progress?free?survive，PFS），PFS定義為從啟動(dòng)治療開始至第1次記錄疾病進(jìn)展、死亡或最后一次隨訪時(shí)間（2023年7月1日）；使用RECIST?1.1版評(píng)估療效。完全緩解（complete?response，CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial?response，PR）：靶病灶最大徑之和減少>30%且無非靶病灶進(jìn)展；疾病穩(wěn)定（stable?disease，SD）：無任何新發(fā)病灶且病灶最大徑之和減少≤30%或增加≤20%；疾病進(jìn)展（progressive?disease，PD）：所有腫瘤病灶最大徑之和增加>20%或出現(xiàn)≥1個(gè)新發(fā)病灶?？陀^緩解率（objective?remission?rate，ORR）：腫瘤體積縮小>30%并能維持4周的患者比例，即（CR＋PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease?control?rate，DCR）：治療后疾病緩解及穩(wěn)定的病例數(shù)占總治療患者的比例，即（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)：依據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版對(duì)治療過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測并記錄。

1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS?26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法比較兩組患者的PFS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的一般資料

共納入67例晚期食管癌患者。聯(lián)合組35例，中位年齡70（41～87）歲，鱗癌34例，腺癌1例；其中一線治療患者26例（74.3%），二線及以上治療患者9例（25.7%）；使用帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、恩沃利單抗治療患者各1例，特瑞普利單抗治療2例，信迪利單抗治療7例，卡瑞利珠單抗治療23例。放化療組32例，中位年齡72（43～87）歲，均為鱗癌；其中一線治療患者24例（75.0%），二線及以上治療患者8例（25.0%），見表1

2.2??兩組患者的治療療效比較

隨訪至2023年7月1日，聯(lián)合組患者的中位PFS為12.6個(gè)月（95%CI：8.6～16.6），放化療組患者的中位PFS為6.3個(gè)月（95%CI：4.0～8.6），聯(lián)合組患者的中位PFS顯著長于放化療組（c2=16.288，P<0.001），見圖1。聯(lián)合組患者中CR?1例，PR?18例，SD?8例，PD?8例，放化療組患者中CR?1例，PR?6例，SD?10例，PD?15例；聯(lián)合組患者的ORR顯著高于放化療組（54.3%?vs.?21.9%，P=0.011）；聯(lián)合組患者的DCR顯著高于放化療組（77.1%?vs.?53.1%，P=0.045）。

2.3??兩組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)

聯(lián)合組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于放化療組（60.0%?vs.?84.3%，P=0.027），聯(lián)合組患者的放化療相關(guān)不良反應(yīng)顯著低于放化療組（48.6%?vs.?84.3%，P=0.002）。聯(lián)合組出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)11例，包括反應(yīng)性毛細(xì)血管增生2例、甲狀腺功能異常6例、心肌酶異常1例、皮疹1例、皮膚瘙癢1例，均為1～2級(jí)不良反應(yīng)。放化療組出現(xiàn)3例治療相關(guān)的3級(jí)以上不良反應(yīng)，分別為食管穿孔1例、放射性肺炎1例、骨髓抑制1例；聯(lián)合組出現(xiàn)2例3級(jí)以上骨髓抑制。除放射性肺炎導(dǎo)致患者死亡外，其余治療相關(guān)的不良反應(yīng)在對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，見表2。

3??討論

本研究結(jié)果表明，與單純放化療相比，在放化療基礎(chǔ)上加用ICI可改善晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

本研究發(fā)現(xiàn)，與放化療組相比，聯(lián)合組患者的中位PFS延長1倍（12.6個(gè)月?vs.?6.3個(gè)月）。在ESCORT-1st研究[4]和ORIENT-15研究[9]中，ICI聯(lián)合化療組的中位PFS分別為6.9個(gè)月、7.2個(gè)月；在一項(xiàng)小樣本局部晚期食管癌ICI聯(lián)合放療的研究中，中位PFS為11.7個(gè)月[10]。由此可見，相較于ICI聯(lián)合化療或放療，ICI聯(lián)合放化療患者的獲益更明顯。此外，本研究中聯(lián)合組患者的ORR、DCR均顯著高于放化療組，表明ICI聯(lián)合放化療具有良好的抗腫瘤活性。多項(xiàng)臨床前研究表明，放化療均可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，使腫瘤細(xì)胞被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，引發(fā)針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答[5-6]。放療遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提示放療作為局部治療也可激發(fā)全身免疫反應(yīng)，而ICI可增強(qiáng)相關(guān)的免疫效應(yīng)，因此聯(lián)合使用ICI與放化療可能使抗腫瘤療效最大化[11]。

從治療相關(guān)不良反應(yīng)看，本研究中放化療組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與放化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于聯(lián)合組，考慮與聯(lián)合組中大多為單藥化療而放化療組中化療方案多為聯(lián)合用藥有關(guān)。聯(lián)合組患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)較輕微，未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，總體而言對(duì)患者生活質(zhì)量的影響不大。在一項(xiàng)ICI聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的Ⅰb期研究中，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率45%（共9例，分別為放射性食管炎、食管瘺、疼痛和白細(xì)胞減少），未觀察到4級(jí)或5級(jí)不良反應(yīng)；免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率55%（11例），均為1級(jí)[12]。該研究3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高于本研究，考慮與該研究入組患者均行食管癌根治性放療、而本研究大部分患者行轉(zhuǎn)移灶或吻合口復(fù)發(fā)病灶姑息性放療有關(guān)。從以上研究結(jié)果來看，ICI聯(lián)合放化療并未明顯增加3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性可控。因此，對(duì)晚期食管癌患者可推薦ICI聯(lián)合放化療進(jìn)行治療，在化療方案的選擇上使用單藥化療或可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但對(duì)療效的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上，在放化療的基礎(chǔ)上加用ICI可延長晚期食管癌患者中位PFS且安全性可控。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

• LUO?H，?LU?J，?BAI?Y，?et?al.?Effect?of?camrelizumab?vs?placebo?added?to?chemotherapy?on?survival?and?progression-free?survival?in?patients?with?advanced?or?metastatic?esophageal?squamous?cell?carcinoma：?The?ESCORT-1st?randomized?clinical?trial[J].?JAMA，?2021，?326（10）：?916–925.

（收稿日期：2023–08–28）

（修回日期：2023–12–21）