基于CiteSpace的中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌的可視化分析

劉子銘 戴銘 黃晶晶 呂建林 張文富

[摘要]?目的?分析中醫(yī)藥聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter?arterial?chemoembolization，TACE）治療肝癌研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及趨勢。方法?檢索中國知網(wǎng)1994年1月至2022年12月收錄的有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)，利用CiteSpace?6.1.R6軟件分析其發(fā)文量、作者、研究機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵詞。結(jié)果?本研究共納入686篇文獻(xiàn)，1994—2015年發(fā)文量呈現(xiàn)波動上升趨勢，但自2016開始發(fā)文量有所下降，證明該領(lǐng)域還需要進(jìn)一步突破性研究。發(fā)文作者及研究機(jī)構(gòu)彼此之間的交流有待加強(qiáng)，跨機(jī)構(gòu)、跨區(qū)域合作度較低，地域分布不均，應(yīng)加強(qiáng)合作。高頻關(guān)鍵詞有肝癌、中藥、介入治療、治療性等，得到9個關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽。結(jié)論?目前中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌較缺乏實(shí)驗(yàn)研究及相關(guān)機(jī)制的研究，未來的研究熱點(diǎn)將更多地聚焦在中醫(yī)藥、介入治療、臨床觀察及細(xì)胞凋亡方面，為今后開展相關(guān)研究的科研人員提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]?肝癌；中醫(yī)藥；經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞；可視化分析

[中圖分類號]?R256.4????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.001

Visualization?analysis?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?in?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma?based?on?CiteSpace

LIU?Ziming1，?DAI?Ming1，?2，?HUANG?Jingjing3，?4，?LYU?Jianlin3，?4，?ZHANG?Wenfu3，?4

1.Graduate?School?of?Guangxi?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530200，?Guangxi，?China;?2.Guangxi?Key?Laboratory?of?Basic?Research?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530200，?Guangxi，?China;?3.Department?of?Spleen，?Stomach?and?Hepatology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Nanning?530023，?Guangxi，?China;?4.Guangxi?Key?Laboratory?of?Chinese?and?Western?Medicine?Combined?with?Translational?Medicine?for?High?Incidence?Infectious?Diseases，?Nanning?530200，?Guangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?current?status，?hotspots，?and?trends?in?the?research?field?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?transcatheter?arterial?chemoembolization?（TACE）?for?the?treatment?of?hepatocellular?carcinoma.?Methods?The?relevant?literatures?on?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?treatment?for?hepatocellular?carcinoma?collected?by?China?National?Knowledge?Infrastructure?from?January?1994?to?December?2022，?and?use?CiteSpace?6.1.R6?software?to?analyze?its?publication?volume，?authors，?research?institutions，?and?key?words.?Results?This?study?included?a?total?of?686?articles.?The?publication?volume?showed?a?fluctuating?upward?trend?from?1994?to?2015，?but?it?had?decreased?since?2016，?indicating?that?further?breakthrough?research?was?needed?in?this?field.?The?communication?between?authors?and?research?institutions?needed?to?be?strengthened，?with?low?levels?of?cross?institutional?and?cross?regional?cooperation?and?uneven?geographical?distribution.?Cooperation?should?be?strengthened.?High?frequency?key?words?included?hepatocellular?carcinoma，?Chinese?materia?medica，?interventional?therapy，?therapeutic，?etc.，?resulting?in?9?key?word?clustering?labels.?Conclusion?Currently，?there?is?a?lack?of?experimental?research?and?related?mechanism?research，?the?future?research?hotspots?of?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy?combined?with?TACE?treatment?for?hepatocellular?carcinoma?will?focus?more?on?traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy，?interventional?therapy，?clinical?observation，?and?cell?apoptosis，?which?provides?new?ideas?for?researchers?conducting?related?research?in?the?future.

[Key?words]?Hepatocellular?carcinoma;?Traditional?Chinese?medicine?and?pharmacy;?Transcatheter?arterial?chemoembolization;?Visualization?analysis

肝癌是發(fā)生在肝臟的惡性腫瘤，在全球腫瘤死亡率中位居前列[1]。我國肝癌患者的總體生存期為23個月，5年生存率不足14.1%，且近年來肝癌的發(fā)病率及死亡率仍呈上升趨勢[2-4]。肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，手術(shù)切除已不適用，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter?arterial?chemoembolization，TACE）成為不可切除中晚期肝癌的重要治療手段[5]。臨床已證實(shí)TACE可有效縮小腫瘤病灶，降低死亡率，提高患者的生存質(zhì)量，但術(shù)后易出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈、乏力、腹脹等不良反應(yīng)，稱作栓塞后綜合征[6-7]。為提高療效，減輕患者痛苦，提高患者生存質(zhì)量，目前主張中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌，現(xiàn)代研究也證實(shí)，中醫(yī)藥在肝癌的治療中起重要作用[8]。CiteSpace是一款用于分析文獻(xiàn)的可視化軟件，能夠直觀展現(xiàn)學(xué)科領(lǐng)域的信息全景圖，被廣泛運(yùn)用于科學(xué)、教育、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域[9]。本文利用CiteSpace?6.1.R6軟件對中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌進(jìn)行可視化分析，了解目前的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及趨勢，為醫(yī)務(wù)人員、科研人員提供參考。

1??資料與方法

1.1??資料來源

本研究基于中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，檢索主題為“肝癌?OR?肝臟惡性腫瘤?OR?肝臟癌癥?OR?肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌?OR?肝臟惡性腫瘤”AND?“TACE?OR?肝癌TACE?OR?介入治療?OR?輔助治療”AND“中藥?OR?植物中藥?OR?礦物類中藥?OR?中藥配方顆粒?OR?中醫(yī)治療?OR?藥物療法”，檢索時間為1994年1月至2022年12月。納入與中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)。排除①會議、科技成果、報(bào)紙、專利、報(bào)告等文獻(xiàn)類型；②動物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究結(jié)果；③重復(fù)發(fā)表、與主題無關(guān)文獻(xiàn)；④內(nèi)容、作者信息等不全的文獻(xiàn)。

1.2??數(shù)據(jù)處理

將篩選好的文獻(xiàn)以Refworks格式導(dǎo)出，使用CiteSpace軟件內(nèi)置的CNKI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為軟件可識別的格式，時間跨度設(shè)置為“1994年１月至2022年12月”，時間分區(qū)為“1年”，節(jié)點(diǎn)類型選擇“keyword”，閾值（Top?N）設(shè)定為“50”，選擇Pathfinder和Prunning?sliced?networks對關(guān)鍵詞進(jìn)行修剪，對關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。

2??結(jié)果

2.1??發(fā)文情況

在CNKI數(shù)據(jù)庫檢索到884篇文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入686篇文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

根據(jù)發(fā)文量分布圖可見，1994—2003年該領(lǐng)域發(fā)文量開始呈上升趨勢，逐年增長，2004—2005年發(fā)文量有所回落，2006—2015年發(fā)文量呈波動狀態(tài)，2016—2022年發(fā)文量略有下降，見圖2。

2.2??發(fā)文機(jī)構(gòu)可視化分析

納入的686篇文獻(xiàn)包含節(jié)點(diǎn)551個，連線217條，網(wǎng)絡(luò)密度0.0014。根據(jù)機(jī)構(gòu)發(fā)文量統(tǒng)計(jì)，發(fā)文數(shù)量前3的機(jī)構(gòu)為廣州中醫(yī)藥大學(xué)（39篇，占發(fā)文總數(shù)的7%）、廣西中醫(yī)藥大學(xué)（19篇，占發(fā)文總數(shù)的3%）和北京中醫(yī)藥大學(xué)（16篇，占發(fā)文總數(shù)的2.9%），見圖3。

2.3??作者可視化分析

繪制作者的可視化網(wǎng)絡(luò)分析圖，圖譜中作者的名字越大，其發(fā)文量也越多，作者之間合作越緊密則連線越粗。在CiteSpace軟件分析后顯示節(jié)點(diǎn)694個，連線807條，網(wǎng)絡(luò)密度0.0034。作者之間的合作以趙增虎、丁瑞亮、吳萬垠、劉偉勝等團(tuán)隊(duì)人數(shù)較多，且團(tuán)隊(duì)之間的合作較為緊密，見圖4。

2.4??關(guān)鍵詞可視化分析

2.4.1??關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析??使用CiteSpace軟件對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析后得到共現(xiàn)節(jié)點(diǎn)426個，連線1070條，網(wǎng)絡(luò)密度0.0118。關(guān)鍵詞之間的連線越粗代表關(guān)鍵詞的聯(lián)系越緊密。關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖見圖5，頻次出現(xiàn)10次及以上的關(guān)鍵詞共20個；中心性較高（≥0.1）的關(guān)鍵詞有4個，見表1。提示目前中醫(yī)藥及介入治療在肝癌治療方面被廣泛應(yīng)用，初步揭示中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及關(guān)注熱點(diǎn)。

2.4.2??關(guān)鍵詞聚類及時間演變??經(jīng)CiteSpace軟件計(jì)算最終得到9個聚類標(biāo)簽及其時間變化的發(fā)展情況，見圖6。聚類圖譜包含節(jié)點(diǎn)423個，連線1175條，網(wǎng)絡(luò)密度0.0132，模塊值（Q值）越大，表示聚類效果越好，當(dāng)Q>0.3時認(rèn)為聚類顯著；當(dāng)輪廓值（S值）>0.5時表示聚類的結(jié)果合理，S值越接近1，表明同質(zhì)性越高[10]。本研究關(guān)鍵詞聚類Q=0.5837，S=0.6921，說明本研究聚類有效，結(jié)果可信，聚類時間圖譜能較好地顯示當(dāng)前的研究熱點(diǎn)及關(guān)鍵詞演變情況。

2.4.3??關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析??在Burstness選項(xiàng)中檢測關(guān)鍵詞突現(xiàn)，篩選出前20個突現(xiàn)詞，見圖7。其中“介入療法”及“局部”突現(xiàn)的持續(xù)時間最長，均為8年，其次是“生存率”及“系統(tǒng)評價”，突現(xiàn)時間為7年，其中“生存率”是4個突現(xiàn)詞中強(qiáng)度相對較大的，為3.51，證明“生存率”是該時間段的熱點(diǎn)。按強(qiáng)度排序前5名分別為“栓塞劑”（強(qiáng)度6.21）、“肝動脈”（強(qiáng)度4.92）、“生活質(zhì)量”（強(qiáng)度4.00）、“治療性”（強(qiáng)度3.93）、“介入治療”（強(qiáng)度3.85）?！跋到y(tǒng)評價”“不良反應(yīng)”及“中醫(yī)”分別從2015年、2017年及2018年開始突現(xiàn)，并持續(xù)至今，提示這些方面為本研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)及趨勢。

3??討論

通過圖3及圖4可了解各位學(xué)者及機(jī)構(gòu)之間的合作關(guān)系，以吳萬垠為中心的作者連線結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)圖占據(jù)很大一部分；通過發(fā)文機(jī)構(gòu)的可視化分析圖發(fā)現(xiàn)，存在著較多的機(jī)構(gòu)獨(dú)立節(jié)點(diǎn)，各個機(jī)構(gòu)之間的連線較少，目前主要的問題在于作者之間的合作僅限于內(nèi)部機(jī)構(gòu)，跨機(jī)構(gòu)、跨地域的合作太少，學(xué)者們在中醫(yī)領(lǐng)域仍欠缺學(xué)術(shù)交流，發(fā)現(xiàn)TACE的弊端后開始轉(zhuǎn)向中醫(yī)方面研究，但成果仍不成熟。

通過圖2可見相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量呈波動狀態(tài)，但2016年開始發(fā)文量略有下降，可能原因：①相關(guān)研究已進(jìn)入瓶頸期，缺少進(jìn)一步的突破性研究；②學(xué)者們及機(jī)構(gòu)之間的學(xué)術(shù)交流欠缺，無法及時分享研究成果；③由于新技術(shù)的出現(xiàn)，沖擊學(xué)者對中醫(yī)的研究熱情。

時間軸反映出關(guān)鍵詞的演變及軌跡。不同簇的關(guān)鍵詞單元聚類反映不同的研究方向。根據(jù)圖6聚類方面得出：該領(lǐng)域的研究方向大致分為疾?。?#肝癌）、治療（0#栓塞劑、3#中藥、4#中醫(yī)藥、5#介入療法、7#中藥治療）、機(jī)制（8#細(xì)胞凋亡）、預(yù)后（2#治療性、6#臨床觀察），結(jié)合時間軸后得出：1#肝癌、3#中藥、5#介入療法維持了整個時間段，說明中藥治療肝癌介入術(shù)后仍是研究熱點(diǎn)。

以時間為X軸，聚類詞為Y軸，根據(jù)圖6得出：1995—2005年研究著重于肝癌的死亡原因，介入、放射及藥物治療方法，對中藥制劑的臨床觀察，肝癌患者的生存率逐漸得以重視；2006—2015年開始重視患者的個體化治療，對不同的患者進(jìn)行辨證論治，同時也開始重視藥物所帶來的不良反應(yīng)，進(jìn)行系統(tǒng)評價，增效減毒；2016—2022年研究方向轉(zhuǎn)向循證評價，通過數(shù)據(jù)挖掘的方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價，開始探索藥物的治療機(jī)制，通過藥理學(xué)原理解釋藥物如何使癌細(xì)胞凋亡，也對藥物的安全性及用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)。

本研究共呈現(xiàn)9個聚類詞，其中把各個主題重疊后發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)聚焦于“中藥治療”“介入療法”及“細(xì)胞凋亡”三個方面。①中藥治療：研究認(rèn)為介入治療屬熱毒之邪，損傷人體正氣，亦可使情志抑郁，肝木克脾土，導(dǎo)致脾氣受損，出現(xiàn)脾胃不和，影響氣血生化，故聯(lián)合中藥疏肝健脾益氣，培補(bǔ)后天生化之源。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說，中藥治療可增加抗氧化酶的活性，提高抗自由基損傷能力，使得肝組織能量得以代謝，抑制內(nèi)源性氧自由基的產(chǎn)生[11]。謝伶俐等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后患者配以健脾理氣中藥后生存期可延長1年，甲胎蛋白、白細(xì)胞降低，緩解栓塞后綜合征，提高患者的生活質(zhì)量。目前中晚期肝癌患者的治療手段主要依賴于靶向治療及化療等，但因化療毒副作用大，易出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)，再加上費(fèi)用昂貴，使得中藥對中晚期肝癌患者的作用越發(fā)受到重視[13-14]?；颊咴谑褂冒邢蛩幙刂颇[瘤的同時口服中藥能增加對靶向藥的耐受程度，緩解靶向藥的毒副作用[15]。②介入療法：肝癌是一種具有高復(fù)發(fā)率及高轉(zhuǎn)移率的疾病。大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，對此類患者常用局部微創(chuàng)手術(shù)，而TACE是最常用的治療手段[16]。但肝動脈栓塞可導(dǎo)致局部組織發(fā)生缺血壞死，繼而發(fā)生栓塞后綜合征；為提高患者的生存質(zhì)量，主張TACE聯(lián)合其他治療手段[17-18]。③細(xì)胞凋亡：血管內(nèi)皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）具有促進(jìn)血管生成活性，對內(nèi)皮細(xì)胞具有有絲分裂及抗凋亡的作用[19]。趙增虎等[20]認(rèn)為TACE雖常用于中晚期肝癌患者，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，考慮與VEGF過度表達(dá)及微血管密度（microvessel?density，MVD）增加有關(guān)，缺氧、缺血等促進(jìn)VEGF分泌和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致新生血管基底膜缺損，有利于腫瘤轉(zhuǎn)移，而MVD可反映腫瘤血管生成程度。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TACE治療后的患者加服健脾理氣中藥可減少VEGF分泌，抑制腫瘤再生及轉(zhuǎn)移。

王松等[21]認(rèn)為中醫(yī)藥的治療基礎(chǔ)應(yīng)為辨證論治，但同時要重視臨床研究。王宇立等[22]選取434例在醫(yī)院接受治療的原發(fā)性肝癌患者，分為單純介入治療組和中藥加介入治療組，發(fā)現(xiàn)接受中藥治療患者6個月、1年及2年的生存率均高于單純介入治療者。劉健華等[23]研究表明，配以中藥治療后，患者的生存率高于單純西藥治療者，且晚期肝癌疼痛癥狀也有明顯緩解。

綜上，未來的研究熱點(diǎn)將更多聚焦在中醫(yī)藥、介入治療、臨床觀察及細(xì)胞凋亡方面，我們應(yīng)做到傳承與創(chuàng)新相結(jié)合，進(jìn)行更加多元的合作交流，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的優(yōu)勢，為中醫(yī)特色治療提供有力證據(jù)，讓更多的肝癌患者受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–22）

（修回日期：2023–12–12）