基于部分定向相干的帕金森病默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)腦電分析

曾宣威，湛慧苗，呂浩銨，高軍峰

（中南民族大學(xué) a.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院；b.認(rèn)知科學(xué)國家民委重點實驗室，武漢 430074）

帕金森病是中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病.隨著世界人口老齡化加快，帕金森病患病率逐漸升高，同時帕金森病的高致殘率給患者和其家屬帶來長期的心身痛苦和嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］.由于帕金森病的早期診治可以有效的改善患者的生活質(zhì)量，因此對于帕金森病進(jìn)行早期診斷和治療將具有重大的臨床和社會意義［2］.如何更早的診斷帕金森病，也是目前各國學(xué)者研究的熱點.

目前，帕金森病的診斷仍依賴于運動癥狀如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢和步態(tài)異常等的確定，但大量研究表明精神癥狀、睡眠相關(guān)障礙、記憶障礙、自主神經(jīng)癥狀、感覺異常、認(rèn)知障礙等相關(guān)的非運動癥狀（Non-Motor Symptom，NMS）在帕金森病患者中同樣很普遍［3］，如果能在帕金森病患者出現(xiàn)明顯的運動癥狀前就關(guān)注其非運動癥狀，并且采取相應(yīng)的措施，那么對于帕金森病的預(yù)防效果和治療水平將會有很大的意義.

研究表明，腦電圖（Electroencephalography，EEG）作為大腦皮質(zhì)神經(jīng)元電生理活動的有效測量方式，為帕金森病患者認(rèn)知功能減退等腦功能損傷提供了一種相對客觀的指標(biāo)，對帕金森病患者的非運動癥狀的研究提供了一個新途徑.同時，EEG 還具有廉價、操作相對簡單、可以定期為患者復(fù)查、及時調(diào)整治療等優(yōu)點［4］.不僅如此，靜息狀態(tài)下的EEG可以反映大腦處于靜息狀態(tài)時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的快速切換，它也可能與大腦功能組織的維持和穩(wěn)定相關(guān)［5］，因此靜息狀態(tài)EEG 的分析有助于帕金森病的監(jiān)測與診斷［6］.例如，YI 等人［7］使用排列熵（PE）和有序指數(shù)（OI）來表征帕金森病患者與健康對照組的大腦皮質(zhì)活動的復(fù)雜性，他們觀察到帕金森病患者的靜息腦電圖表現(xiàn)為PE 低于健康對照組，OI 高于健康對照組，并說明了早期帕金森病導(dǎo)致了腦電圖復(fù)雜性的降低.2021 年，LEE 等人［8］記錄了帕金森病患者和健康對照者靜息狀態(tài)下的EEG 數(shù)據(jù)，并且提出的CRNN深度學(xué)習(xí)模型充分提取了多通道腦電信號的時空特征，能夠準(zhǔn)確地區(qū)分帕金森病患者和健康對照者兩類人.

在靜息狀態(tài)下的大腦可以識別出不同的連接網(wǎng)絡(luò)，其中研究最廣泛的是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）［9］.DMN 的臨床意義已確定或與神經(jīng)精神性腦疾病有關(guān)，包括帕金森病、阿爾茲海默癥、癡呆、抑郁癥和情緒障礙［10］.例如，2020 年，XEFTERIS 等人［11］使用靜息狀態(tài)EEG 數(shù)據(jù)來研究體育訓(xùn)練前后大腦固有皮層網(wǎng)絡(luò)，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化，并指出患者伴隨著DMN 連接喪失的認(rèn)知惡化從疾病的早期階段就很明顯，推測即使在認(rèn)知未受損的帕金森病人中，他們的認(rèn)知下降也可能與DMN中的連接中斷有關(guān).同年，PRAJAPATI 等人［12］使用帕金森病患者和健康對照的靜息狀態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)生成腦功能連接體.通過圖論的方法對整體和節(jié)點指標(biāo)進(jìn)行了分析，并得出結(jié)論帕金森病患者的拓?fù)涮卣鞔嬖陲@著差異，這在DMN區(qū)域和枕部區(qū)域表現(xiàn)明顯.DMN 自發(fā)現(xiàn)以來，它的臨床效用和意義一直受到研究者的關(guān)注［13］.一方面，這可能與DMN 的潛在作用有關(guān)，包括記憶鞏固、工作記憶、外部和內(nèi)部環(huán)境的廣泛連續(xù)采樣、情緒顯著刺激的處理以及情緒處理和認(rèn)知功能之間的相互作用［14］；另一方面，當(dāng)開始執(zhí)行任務(wù)時，DMN 會失活，但在休息期間大腦區(qū)域群的激活會增加［15］.

綜上所述，本研究假設(shè)帕金森病患者在DMN區(qū)域之間的有效連接會發(fā)生改變，且部分連接可能存在顯著差異.研究獲取帕金森病患者和健康對照組的靜息狀態(tài)EEG 信號，并選取兩類受試者DMN 區(qū)域?qū)?yīng)的電極信號作為數(shù)據(jù)，然后通過部分定向相干（Partial Directed Coherence，PDC）計算電極對之間的有效連接，然后對這些連接進(jìn)行統(tǒng)計分析，挑選出來有統(tǒng)計差異的PDC 連接構(gòu)造成特征矩陣.最后，利用XGBoost 分類器對兩類被試的特征矩陣進(jìn)行分類，驗證DMN 中基于EEG 信號對帕金森疾病研究的有效性.

1 方法

1.1 被試

本研究在Narayanan 實驗室獲取有關(guān)帕金森病患者的靜息態(tài)腦電實驗研究數(shù)據(jù)［16］，數(shù)據(jù)庫中記錄的帕金森病患者和對照組的EEG 數(shù)據(jù)都是來自新墨西哥大學(xué)（UNM；新墨西哥州阿爾伯克基）.對照組參與者在年齡和性別上與帕金森病患者在人口統(tǒng)計學(xué)上相匹配，并且在任何教育或病前智力測量上沒有差異.所有程序都得到了機構(gòu)審查委員會UNM辦公室的批準(zhǔn).所有參與者都提供了書面知情同意，并在新墨西哥州獲得了每小時20美元的報酬.帕金森病患者完成神經(jīng)心理學(xué)和問卷調(diào)查，并且接受來自神經(jīng)科醫(yī)生的聯(lián)合帕金森病評定量表（UPDRS）的運動評分以及在每個患者療程中都被錄像，并由運動障礙專家進(jìn)行評分.所有參與者的迷你精神狀態(tài)測試（MMSE）分?jǐn)?shù)都在26 分以上.以前的研究已經(jīng)報道了其中一些受試者的數(shù)據(jù)和結(jié)果［17-18］.

1.2 數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理

在UNM 數(shù)據(jù)集中共有27 名帕金森病患者和27 名健康對照組，采用64 通道腦視覺系統(tǒng)，使用在線參考CPZ 作為基線，并且用Ag/AgCl 電極所記錄0.1～100 Hz 范圍內(nèi)的腦電信號，采樣率為500 Hz.每個受試者都有一段腦電圖記錄，其中包括一段閉眼狀態(tài)和一段睜眼狀態(tài).本研究只使用數(shù)據(jù)集中處于閉眼狀態(tài)的腦電數(shù)據(jù).由于獲取的原始數(shù)據(jù)形式是每個通道的對應(yīng)兩類人的數(shù)據(jù)，所以，先利用MATLAB 軟件整理為兩類人共54 個樣本數(shù)據(jù)，每個樣本數(shù)據(jù)均為通道數(shù)×采樣點的矩陣數(shù)據(jù).為保證實驗數(shù)據(jù)的均衡性，將采集時長過長和過短的兩名被試數(shù)據(jù)（帕金森病患者和健康對照組各一名）進(jìn)行剔除，保留26 名帕金森病患者和26 名健康對照組.最后，使用MATLAB 軟件中的EEGLAB 工具箱對數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波分割、基線校正、去偽跡等操作，參數(shù)設(shè)置分別為0.5～70 Hz 帶通濾波，截取40 秒的數(shù)據(jù)并且使用來自EEGLAB 的reject插件來去除偽跡.然后將數(shù)據(jù)重新參考平均參考值.整個帕金森EEG信號處理的流程如圖1所示.

圖1 帕金森EEG數(shù)據(jù)處理流程的方框圖Fig.1 Block diagram of EEG data processing flow

1.3 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)

根據(jù)過往研究，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中一致確定的核心區(qū)域分別是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（Medial Prefrontal Cortex，MPFC）、楔前葉（Precuneus）和外側(cè)頂葉皮質(zhì)（Lateral Parietal Cortex，LPC）［19］.DMN 區(qū)域的布羅德曼區(qū)域（Brodmann，BA）以及對應(yīng)最近的EEG 電極［20-22］如表1 所示.根據(jù)如表1 所示的BA 區(qū)，選擇構(gòu)成DMN 中的六個電極，即選取Pz、Fz、F3、F4、P3 和P4的數(shù)據(jù)做后續(xù)分析.

表1 DMN區(qū)域的BA區(qū)以及EEG記錄的最接近的電極Tab.1 BA area of DMN area and the closest electrode recorded by EEG

1.4 有效連接分析

PDC 是一種基于多元自回歸模型（Multivariate Autoregressive Model，MVAR）和部分相干的頻域有效連接技術(shù)，它通過建立自回歸模型并將模型參數(shù)轉(zhuǎn)換到頻域，得到不同頻率下不同腦電通道之間的因果關(guān)系.計算出的PDC值為標(biāo)準(zhǔn)化值，范圍為0到1.Pij表示從節(jié)點i到節(jié)點j的信息與從節(jié)點i流出的所有信息的比率.值越大表示兩個通道之間的關(guān)系更密切.PDC算法描述為：

假設(shè)EEG 包含M個通道，根據(jù)假設(shè)構(gòu)建一個MAVR為：

它可以表示為X(n)=[x1(n)，...，xM(n)]T，其中每個向量都代表一個信號通道.p階自回歸模型（AR）用于表示每個通道的信號.其中，i和d表示信號通道，aid表示通道i到d的系數(shù)，e表示偏差，xi(n)表示時間n處的信號值，p表示模型階數(shù)，其根據(jù)AIC準(zhǔn)則計算.

只要求出系數(shù)狀態(tài)量aid及誤差e就可以求解預(yù)測模型.假設(shè)各個通道間的信號噪聲是獨立的，而且均值為0.這樣公式（1）的轉(zhuǎn)置如：

式中，XT(n)=[x1(n)，x2(n)，…，xd(n)]T就是一組離散的數(shù)據(jù)采樣點，它表示的是在時刻n時采集到的數(shù)集存放的是噪聲矩陣.令：

式中Pm是MAVR 的最大預(yù)測模型參數(shù)，式（2）可以寫成：

只要在公式兩邊同時左乘DT即可求出系數(shù)矩陣A，由于DTD是對稱方陣，假如|DTD|≠0，那么DTD為可逆矩陣，這樣就可以求得MAVR模型的系數(shù)：

A是一個MVAR 模型d×d預(yù)測系數(shù)矩陣，表示預(yù)測時間序列，而E也是一列長度為d的列向量，表示預(yù)測誤差序列.

在建立MVAR 后，用最小二乘法擬合系數(shù)A(r).根據(jù)M維單位矩陣與系數(shù)矩陣傅里葉變換的不同，采用拉普拉斯變換將其變換到頻域.

其中，r為模型階數(shù)，p為MVAR 的最大預(yù)測階數(shù)，f為頻率.從通道j到i的PDC值定義為：

其中，aj(f)是A(r)的第j列（j=1，2，...，M），H表示共軛轉(zhuǎn)置，Aij(f)是系數(shù)矩陣A(r)中i行和j列的系數(shù).

由于大腦本質(zhì)上是高度動態(tài)的，并且為了確?？煽坑嬎鉓VAR 的建模參數(shù)以及確保腦電圖信號的平穩(wěn)性，通常在計算PDC 時會使用長度小于或等于4秒的腦電圖片段［22］，因此，使用HERMES工具箱將每個受試者的40 秒腦電圖數(shù)據(jù)提取為4 秒長度并疊加50%窗口的19段連續(xù)片段，再計算上述預(yù)處理后兩類人群的數(shù)據(jù)集的PDC 值，最后將每個受試者的19段的PDC值進(jìn)行疊加平均，生成兩類受試者共52個6 × 6（通道數(shù)×通道數(shù)）的PDC連接矩陣.

1.5 統(tǒng)計分析及分類

采用SPSS 22.0 軟件，利用獨立樣本t 檢驗對帕金森病患者組和健康對照組之間的PDC 連接進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，并以P＜0.05 為兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義.最后挑選出若干個有顯著差異的PDC 連接組成分類的特征集.

本研究選用XGBoost 算法作為本研究的分類器.XGBoost［24］是一種改進(jìn)的梯度提升算法，它采用二階導(dǎo)數(shù)優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)，將多個弱分類器進(jìn)行融合從而演化成強分類器.XGBoost 具有計算復(fù)雜度低，運行速度快、準(zhǔn)確度高的優(yōu)點.我們基于Python 3.8的編程環(huán)境對XGBoost 算法進(jìn)行配置：對上述數(shù)據(jù)集進(jìn)行嵌套交叉驗證［25］，該過程有兩個循環(huán)，即外循環(huán)和內(nèi)循環(huán).外層循環(huán)使用8折交叉驗證，在每折中，將44 名受試者的樣本數(shù)據(jù)（22 名帕金森病受試者和22 名對照組）用于訓(xùn)練集，剩余8 名受試者的樣本數(shù)據(jù)（帕金森病和對照組各4 名）用于測試集.訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用于內(nèi)層循環(huán)尋找最佳超參數(shù)模型，測試集數(shù)據(jù)對內(nèi)層循環(huán)模型測試.內(nèi)層循環(huán)使用12折交叉驗證，在每折計算中都將11折數(shù)據(jù)作為子訓(xùn)練集，剩余數(shù)據(jù)作為驗證集.在該過程中，應(yīng)用不同參數(shù)組合，如表2 所示，使用子訓(xùn)練集訓(xùn)練分類器，接著用驗證集對訓(xùn)練出的分類器進(jìn)行驗證.當(dāng)驗證準(zhǔn)確率最高時，可以獲得具有最佳參數(shù)組合的分類器.再將測試集送入該分類器中，就可以得到測試準(zhǔn)確率.將8 折計算得到的測試準(zhǔn)確率取平均值得到最后的分類準(zhǔn)確率.

表2 XGBoost分類器最佳參數(shù)Tab.2 Optimal parameters of XGBoost classifier

2 結(jié)果

在統(tǒng)計分析中，對獲取的兩組受試者6 × 6（通道數(shù)×通道數(shù)）PDC 連接矩陣進(jìn)行整合，去除對角線元素后，將其余的元素構(gòu)成1 × 30的PDC連接向量，最終獲得2 個26 × 30的PDC 連接矩陣.對PDC 連接矩陣中每個PDC 連接單獨進(jìn)行兩組受試者間的獨立樣本t 檢驗，檢驗出PDC 連接差異.結(jié)果如圖2 所示，在30 個PDC 連接中，共有6 個PDC 連接有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）.

本文選取的6 個電極對應(yīng)最近DMN 區(qū)域的BA區(qū)，故將電極位置投影到大腦皮層，并利用BrainNet工具包［26］畫出6個有顯著差異的PDC連接的大腦網(wǎng)絡(luò)信息流圖，如圖3 所示.圖3 顯示了帕金森病和健康組中每個連接歸一化后的平均強度以及信息流流向.從圖3 可以看出，在大多數(shù)連接中，帕金森病中DMN 區(qū)域相互之間的因果效應(yīng)比健康組更強烈.這意味著相比于健康組，DMN 區(qū)域之間的信息流以及相應(yīng)地這些區(qū)域之間的相互影響與帕金森病的關(guān)系更為密切.同時，帕金森病 患者中DMN 區(qū)域的因果效應(yīng)較大，也意味著靜息狀態(tài)下的DMN中的區(qū)域被激活.

圖3 健康對照組（a）和帕金森病患者（b）的DMN的有效連接網(wǎng)絡(luò)使用t檢驗獲得的顯著連接構(gòu)建.箭頭表示影響的方向，不同的顏色表示PDC的歸一化強度.Fig.3 The effective connection network of DMN in healthy control group（a）and patients with Parkinson’s disease（b）was constructed using the significant connection obtained by t-test.Arrows indicate the direction of influence，and different colors indicate the normalized intensity of PDC.

由于帕金森病和健康的受試者之間存在6個具有統(tǒng)計學(xué)差異的PDC 連接，因此本研究將6 個有顯著差異的PDC 連接作為特征集，并送入到XGBoost分類器中訓(xùn)練及測試.最終，得到區(qū)分帕金森病和對照組測試的準(zhǔn)確率為76.5%，靈敏度和特異度分別為83.3%和70.8%，如表3 所示.分類結(jié)果基本上驗證了將PDC算法用于DMN分析的有效性.

表3 XGBoost分類模型的分類結(jié)果Tab.3 Classification results of XGBoost classification model

3 討論

本研究將PDC 應(yīng)用于DMN 相關(guān)電極的數(shù)據(jù)序列，并獲得對照和帕金森病受試者的DMN的有效連接性網(wǎng)絡(luò).在DMN相關(guān)電極上的對照組和帕金森病組PDC 連接之間進(jìn)行獨立樣本t 檢驗，并選擇具有顯著差異（P＜0.05）的連接進(jìn)行進(jìn)一步分析.DMN 連接上的差異將可以歸因于帕金森的癥狀和損害投射到DMN水平的這些變化上.針對于帕金森病的注意力障礙、記憶障礙、認(rèn)知障礙等非運動癥狀，我們試圖找出與帕金森病相關(guān)的非運動癥狀表現(xiàn)與DMN中有效連接的變化之間的關(guān)系.

帕金森病認(rèn)知障礙易被忽視，它的臨床表現(xiàn)多種多樣，具有異質(zhì)性，可出現(xiàn)多個認(rèn)知領(lǐng)域如注意力、視空間、記憶和語言功能異常［27］.圖2 和圖3中的結(jié)果顯示，與對照組相比，帕金森病患者的BA08/09（Fz）和BA39/40（P4）之間的連接Fz←P4 降低20.3%，這表明對于帕金森病患者來說，具有控制視覺運動注意功能的頂區(qū)BA39/40沒有從具有警覺性選擇和持續(xù)性關(guān)注功能的額區(qū)BA08/09獲得足夠的視覺空間信息來很好的控制注意力.

同時，在帕金森病人中，有很多研究也報道了錯誤記憶和前瞻記憶等障礙［28］.一般來說，在執(zhí)行涉及工作記憶的任務(wù)時，觀察到Fz（BA08/09）和Pz（BA07）以及大腦其他額葉和頂葉區(qū)域的神經(jīng)元活動顯著變化，根據(jù)表2 和圖2 的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)相比于健康組，帕金森病患者的DMN 中額區(qū)的F3←Fz、F4←Fz和F4←F3 連接分別增加了29.4%、69.5%和50.9%，以及額區(qū)到頂區(qū)的F4←Pz 連接增加了58.6%.這與其他報道中DMN中功能連接的變化相反［29］.因此，我們推測由于DMN的失活需要從內(nèi)部定向行為轉(zhuǎn)變?yōu)橥獠慷ㄏ蛐袨?，所以較少的DMN失活可能反映了帕金森病患者所需的記憶力資源增加，并且DMN中額區(qū)的增強可以補償靜息狀態(tài)下受損的記憶功能.為了證實這一推測，需要更深入的研究來檢驗.

本文對帕金森疾病的早期診斷和分析已對默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)通過有效連接的方式進(jìn)行討論.本文使用的Narayanan 實驗室中的靜息態(tài)帕金森病的腦電數(shù)據(jù)同樣被研究者對帕金森病的診斷展開研究，同樣得到了很好的效果，對理解帕金森病的生理機制進(jìn)行分析并為帕金森病的早期診斷提供了更多的思路.例如，2018 年，SINGH 等人［17］在涉及認(rèn)知控制的任務(wù)中收集頭皮腦電圖，發(fā)現(xiàn)帕金森患者在線索和反應(yīng)周圍的中額葉θ 活動減弱，特別是與反應(yīng)沖突和錯誤后處理相關(guān).并與其對照組進(jìn)行分類，這些發(fā)現(xiàn)有助于確定PD 認(rèn)知控制期間中額葉θ 畸變的范圍.ANJUM等人［18］在2020年提出了一種對帕金森患者使用線性預(yù)測編碼EEG 的算法，該方法可以有效地將EEG 時間序列編碼成能夠以適合于實時應(yīng)用的計算快速方式檢測帕金森病的頻譜EEG 特征，并可靠地區(qū)分帕金森患者和其對照組.

4 結(jié)論

本文得出結(jié)論，靜息狀態(tài)下帕金森病患者的非運動癥狀與DMN網(wǎng)絡(luò)存在顯著性的關(guān)系，表現(xiàn)在注意力控制與記憶上，這與BA07、BA08/09、BA39/40的受損有很大的關(guān)系，并且隨后對兩類受試者的分類，也取得了較好的結(jié)果.

本研究還存在一些局限性.為了提高帕金森病早期診斷效果以及對帕金森病在認(rèn)知功能的生理機制進(jìn)行深入研究，未來還需要結(jié)合其他生物標(biāo)志物并擴大樣本量，以提高研究結(jié)果的穩(wěn)定性.另外，本文僅基于頭皮腦電信號研究兩類受試者在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中有效連接差異，相較于大腦皮層源信號，未能更準(zhǔn)確地體現(xiàn)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)激活的皮層區(qū)域間連接特性.因此，未來將對EEG 信號進(jìn)行溯源分析，以研究默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)皮層區(qū)域間的因果效應(yīng)關(guān)系.