代謝相關(guān)脂肪性肝病與結(jié)直腸腺瘤和早癌的相關(guān)性*

李雅欣 胡夢(mèng)園 李 明 譚詩(shī)云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科（430060）

背景：2020年，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）。NAFLD 已被證實(shí)為結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素，MAFLD 與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系則尚存爭(zhēng)議。目的：探討MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌的相關(guān)性。方法：回顧性納入2021年1月—2021年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院住院且符合條件的無(wú)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變結(jié)直腸腺瘤患者274例（腺瘤組），結(jié)直腸早癌（高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌）患者21例（早癌組），同期結(jié)腸鏡檢查正常或非腺瘤性息肉患者406例作為對(duì)照組。比較3組患者的基線資料和MAFLD患病率；以Logistic回歸模型分析MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌的相關(guān)性、此相關(guān)性是否存在性別差異，以及MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果：在調(diào)整混雜因素（性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、肌酐）后，MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤（OR=1.83,95%CI:1.04～3.22,P=0.037）和早癌（OR=3.91,95%CI:1.14～13.42,P=0.031）顯著相關(guān)。根據(jù)性別分層分析，僅女性MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤顯著相關(guān)（OR=4.04,95%CI:1.56～10.47,P=0.004）。未發(fā)現(xiàn)MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤的部位、大小、數(shù)目以及是否為進(jìn)展期腺瘤相關(guān)（P 均>0.05）。結(jié)論：MAFLD 是結(jié)直腸腺瘤和早癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。女性MAFLD與結(jié)直腸腺瘤密切相關(guān)，男性中此相關(guān)性不明顯。

2020 年，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）正式更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD）[1]，其患病率增長(zhǎng)迅速，目前全球患病率可達(dá)25%[2]。MAFLD 可進(jìn)展為肝炎、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重影響患者健康和生命質(zhì)量。盡管在MAFLD 和NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)下診斷的患者多有重疊，但兩者涵蓋的人群并不完全相同[3]。較之NAFLD，MAFLD 更強(qiáng)調(diào)代謝障礙在脂肪肝臨床結(jié)局中的作用，且包括了合并其他慢性肝病的脂肪肝患者，患者更易有合并癥和并發(fā)癥。因此，MAFLD的定義更有利于高疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者的診治[4]。

結(jié)直腸癌是全球第3 大常見(jiàn)癌癥和第2 大癌癥死亡原因，近年來(lái)，其發(fā)病率顯著上升[5]。大多數(shù)結(jié)直腸癌系通過(guò)“腺瘤-早癌-浸潤(rùn)癌”模式發(fā)展而來(lái)[6]。早期發(fā)現(xiàn)和切除作為癌前病變的結(jié)直腸腺瘤以及早癌，是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率最有效的策略[7]，因此，研究結(jié)直腸腺瘤以及早癌的危險(xiǎn)因素具有重要意義。NAFLD 與結(jié)直腸腫瘤具有共同的危險(xiǎn)因素，已有大量研究證實(shí)NAFLD為結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素[8-11]，MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌的關(guān)系則尚存爭(zhēng)議，本研究旨在探討兩者間的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2021年1月—2021年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化二科住院、病理確診為結(jié)直腸腺瘤或早癌的患者，另連續(xù)納入同期就診、結(jié)腸鏡檢查無(wú)明顯異?；蚧顧z病理診斷為炎性、增生性息肉等非腺瘤性息肉的患者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道以及其他系統(tǒng)惡性腫瘤（除外結(jié)直腸早癌）；②結(jié)直腸手術(shù)史或其他腸道疾?。ㄑ装Y性腸病、腸結(jié)核等）病史；③未能進(jìn)行完整結(jié)腸鏡檢查或腸道準(zhǔn)備不充分（波士頓評(píng)分<6分或渥太華評(píng)分>7分）；④資料不完整。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，回顧性研究取得知情同意豁免。

二、研究方法

采集入組研究對(duì)象的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、膽囊疾病史等信息以及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、內(nèi)鏡和病理資料。納入分析的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白蛋白（Alb）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、空腹血糖（FPG）、尿酸(UA)、肌酐（Cr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。

所有研究對(duì)象均完善上腹部B 超或CT 檢查。由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成規(guī)范的結(jié)腸鏡檢查，內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)息肉者記錄息肉部位、大小和數(shù)目，視息肉情況選擇取活檢或直接內(nèi)鏡下摘除，組織標(biāo)本送病理檢查。對(duì)于多發(fā)息肉臨床病理特征的描述，采納直徑最大和病理級(jí)別最高者的信息，如非同一個(gè)息肉，則采納病理級(jí)別高者的信息。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. MAFLD：基于2020 年共識(shí)聲明[3]，肝活檢組織學(xué)、影像學(xué)（B 超、CT 等）或血生物學(xué)標(biāo)志物提示脂肪肝，同時(shí)合并超重/肥胖、2 型糖尿病和代謝功能障礙之一，即可診斷MAFLD。

2. 結(jié)直腸腫瘤：結(jié)直腸息肉的分型診斷參照WASP（Workgroup serrAted polypS and Polyposis）分類(lèi)系統(tǒng)[12]，將不存在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的結(jié)直腸腺瘤患者歸為腺瘤組，該組中直徑≥10 mm 和（或）含≥25%絨毛狀組織的腺瘤定義為進(jìn)展期腺瘤[6]。存在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤患者、限于結(jié)直腸黏膜層和黏膜下層的腺癌患者歸為結(jié)直腸早癌組[13]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以±s描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者以M(P25,P75)描述，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤、早癌之間關(guān)系的分析采用Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、基線資料

共274例無(wú)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的結(jié)直腸腺瘤患者（腺瘤組）、21 例結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、黏膜內(nèi)癌或黏膜下癌患者（早癌組）和406例非腺瘤性息肉患者（對(duì)照組）納入研究，3組基線特征見(jiàn)表1。腺瘤組與對(duì)照組間性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、膽囊疾病史、TG、HDL-C、GGT、UA、Cr、GFR、hsCRP、PLT 以及MAFLD 患病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），兩組間TC、LDLC、Alb、ALT、AST、FPG、NLR 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。早癌組BMI 明顯高于對(duì)照組，男性、有吸煙史、飲酒史、糖尿病史者和MAFLD 患者比例也更高，Cr、NLR高于對(duì)照組，HDL-C、GFR低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。

二、MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤、早癌關(guān)系的Logistic回歸分析

MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤、早癌關(guān)系的Logistic 回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。將表1 中相關(guān)變量納入單因素Logistic 回歸，結(jié)果顯示MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌均相關(guān)。利用逐步回歸法選取變量納入多因素Logistic 回歸，建立校正不同變量的3 個(gè)模型：在校正性別、年齡的模型1中，MAFLD與結(jié)直腸腺瘤（OR=1.95, 95%CI: 1.12～3.41,P=0.019）和早癌（OR=4.33,95%CI:1.38～13.59,P=0.012）均相關(guān)；在校正性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史的模型2 中，MAFLD 同樣增加結(jié)直腸腺瘤（OR=1.83,95%CI: 1.04～3.22,P=0.036）和早癌（OR=4.38, 95%CI:1.32～14.57,P=0.016）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在校正性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、Cr的模型3 中，MAFLD 仍為結(jié)直腸腺瘤（OR=1.83,95%CI:1.04～3.22,P=0.037）和早癌（OR=3.91,95%CI:1.14～13.42,P=0.031）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述結(jié)果表明，MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌之間的關(guān)聯(lián)在調(diào)整潛在混雜因素后仍然存在，結(jié)果穩(wěn)定。

表2 MAFLD與結(jié)直腸腺瘤、早癌關(guān)系的Logistic回歸分析

三、不同性別患者M(jìn)AFLD 與結(jié)直腸腺瘤關(guān)系的Logistic回歸分析

應(yīng)用Logistic回歸進(jìn)一步分析MAFLD與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系是否存在性別差異，因結(jié)直腸早癌組根據(jù)性別分組后MAFLD 病例數(shù)過(guò)少，故未納入統(tǒng)計(jì)分析。納入分析的研究對(duì)象中男性334例，女性346例，結(jié)果顯示在校正不同混雜因素的3 個(gè)模型中，女性組MAFLD 均與結(jié)直腸腺瘤獨(dú)立相關(guān)，與非MAFLD 患者相比，MAFLD 患者腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（P均<0.05）；而在男性組中，MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤之間無(wú)相關(guān)性（P均>0.05；表3）。

表3 不同性別患者M(jìn)AFLD與結(jié)直腸腺瘤關(guān)系的Logistic回歸分析

四、MAFLD與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征關(guān)系的Logistic回歸分析

經(jīng)校正性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、Cr 七個(gè)混雜因素后，多因素Logistic 回歸分析未發(fā)現(xiàn)MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤的部位、大小、數(shù)目以及是否為進(jìn)展期腺瘤相關(guān)（P均>0.05；表4）。

表4 MAFLD與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征關(guān)系的多因素Logistic回歸分析n(%)

討論

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，因此探討作為結(jié)直腸癌前病變的結(jié)直腸腺瘤以及早癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防結(jié)直腸癌意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)MAFLD 是結(jié)直腸腺瘤和早癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步表明MAFLD 僅在女性中與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征之間存在相關(guān)性。

一項(xiàng)關(guān)于NAFLD 與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的meta分析指出，NAFLD 與結(jié)直腸腺瘤（OR=1.28）和癌（OR=1.61）相關(guān)[11]。本研究單因素Logistic 回歸分析顯示，MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌之間均存在相關(guān)性，較之結(jié)直腸腺瘤，此種相關(guān)性在結(jié)直腸早癌中更強(qiáng)（OR:1.92對(duì)4.39），在3個(gè)調(diào)整不同混雜因素的多因素Logistic 回歸模型中，MAFLD 亦均為結(jié)直腸腺瘤和早癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有多項(xiàng)研究證實(shí)了MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和腺癌之間的相關(guān)性[14-16]。NAFLD 更名為MAFLD 后，F(xiàn)ukunaga 等[14]通過(guò)與NAFLD 進(jìn)行比較，探討了MAFLD 定義對(duì)結(jié)直腸腺瘤患病率的影響，研究納入124 名行結(jié)腸鏡檢查的健康體檢者，發(fā)現(xiàn)MAFLD 尤其是非肥胖MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生相關(guān)（OR=3.351,95%CI:1.589～7.262,P≤0.001）。Lee 等[15]在韓國(guó)開(kāi)展的全國(guó)性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了NAFLD和MAFLD與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者的結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非脂肪肝患者，這一風(fēng)險(xiǎn)在MAFLD 患者中較NAFLD 患者進(jìn)一步升高（OR: 1.32 對(duì)1.16）。Liu等[16]基于英國(guó)生物樣本庫(kù)數(shù)據(jù)的研究同樣發(fā)現(xiàn)，與非MAFLD 相比，MAFLD 顯著增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.14,95%CI:1.06～1.23)。MAFLD 患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于NAFLD患者，可能與兩者的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床特征不同有關(guān)，有更多的MAFLD患者伴有合并癥、進(jìn)展期肝纖維化、酗酒等因素，這些因素均與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)[4,15]。

作為一種代謝性疾病，MAFLD在不同性別人群中與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系可能并不一致，國(guó)內(nèi)外關(guān)于這一問(wèn)題的研究尚少。為此，本研究進(jìn)一步分析了兩者間的相關(guān)性是否存在性別差異，結(jié)果顯示在校正混雜因素（年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、Cr）后，MAFLD 在女性中是結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在男性中則與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Seo 等[17]的研究也僅在女性中發(fā)現(xiàn)NAFLD 和MAFLD是結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。然而，2020 年一項(xiàng)meta 分析顯示，NAFLD 與男性結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（OR=1.47, 95%CI: 1.29～1.67），在女性中則未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性（OR=0.88, 95%CI: 0.60～1.29）[18]。研究結(jié)果的差異可能與納入人群的基線特征不同有關(guān)。另一可能的解釋是，本研究以更關(guān)注代謝障礙因素的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)納入研究對(duì)象，女性絕經(jīng)前由于雌激素或孕激素的保護(hù)作用，脂肪肝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于男性，而絕經(jīng)后女性出現(xiàn)代謝功能障礙的可能性增加[19]。本研究雖未評(píng)估女性絕經(jīng)狀態(tài)，但結(jié)直腸腺瘤組平均年齡為57.2歲，支持這一解釋。性別對(duì)MAFLD與結(jié)直腸腫瘤關(guān)系的影響，未來(lái)需要在不同人群中進(jìn)一步研究確認(rèn)。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征關(guān)系的研究結(jié)果不一。本研究表明，經(jīng)校正相關(guān)混雜因素后，MAFLD與腺瘤部位、大小、數(shù)目以及是否為進(jìn)展期腺瘤均無(wú)關(guān)。Ze 等[20]評(píng)估了無(wú)創(chuàng)指標(biāo)脂肪肝指數(shù)（fatty liver index, FLI）與結(jié)直腸腺瘤的關(guān)系，結(jié)果顯示FLI≥30 組較FLI<30 組有更多的進(jìn)展期腺瘤。Chen 等[21]的回顧性橫斷面研究則發(fā)現(xiàn)NAFLD 與非NAFLD 患者在腺瘤部位、大小、數(shù)目方面存在顯著差異。研究結(jié)果不一致可能與不同研究納入的人群、樣本量以及脂肪肝診斷方法不同有關(guān)，未來(lái)需要更多研究證實(shí)MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征之間的聯(lián)系。

目前，MAFLD與結(jié)直腸腫瘤之間關(guān)聯(lián)性的具體機(jī)制尚未完全闡明，可能涉及以下3個(gè)方面：①胰島素抵抗：MAFLD 患者存在代謝障礙，胰島素抵抗是MAFLD發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，并可通過(guò)高胰島素血癥促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生[22-23]。②脂肪細(xì)胞因子與慢性炎癥反應(yīng)：肝臟中有大量脂肪細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素、瘦素等，通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟炎癥反應(yīng)參與MAFLD 的發(fā)生[24]。MAFLD 患者脂聯(lián)素表達(dá)降低，脂聯(lián)素可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，低脂聯(lián)素則可促進(jìn)炎癥和腫瘤發(fā)生[25]。此外，MAFLD患者肝臟游離脂肪酸增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而引發(fā)全身慢性炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成[26]。③腸道菌群紊亂和腸-肝軸：肝臟因腸-肝軸的存在而與腸道密切相關(guān)，腸道菌群紊亂可致腸黏膜通透性增加，細(xì)菌代謝產(chǎn)物易位，參與誘發(fā)MAFLD[27]；同時(shí)細(xì)胞表面Toll 樣受體通過(guò)識(shí)別腸道微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，保護(hù)癌前細(xì)胞免于凋亡[28]。腸道微生態(tài)可能是聯(lián)系MAFLD 與結(jié)直腸腫瘤的重要機(jī)制之一。

本研究的局限性主要表現(xiàn)在以下3 個(gè)方面：①本研究為橫斷面研究，無(wú)法判斷MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤和早癌之間的因果關(guān)系，需要前瞻性研究證據(jù)支持。②研究納入的結(jié)直腸早癌病例數(shù)較少，可能影響結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)，未來(lái)需開(kāi)展大樣本量的研究。③研究對(duì)象源自住院患者，可能存在入院偏倚，未來(lái)需要在普通人群中開(kāi)展相關(guān)研究。

綜上所述，MAFLD是結(jié)直腸腺瘤和早癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與早癌的相關(guān)性更強(qiáng)；女性MAFLD 與結(jié)直腸腺瘤密切相關(guān)，男性中此相關(guān)性不明顯。因此建議MAFLD 患者，特別是高齡女性患者定期行結(jié)腸鏡篩查，以降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率。