遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理聯(lián)合經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激對(duì)ST段抬高型心肌梗死再灌注損傷的影響

王 凌, 莊志川, 吳茵茵, 楊金濤, 柳麗麗

(1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 福建 泉州, 362000;2. 福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部, 福建 福州, 350122; 3. 福建省晉江市醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 福建 泉州, 362200)

急性心肌梗死最有效的治療方法為及時(shí)、有效的再灌注[1], 但再灌注損傷可能抵消心肌再灌注所帶來的優(yōu)勢(shì)。近年來,研究[2-3]提出遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理(RIPC), 即在心肌發(fā)生缺血前,通過對(duì)腎臟、腸系膜、肢體等遠(yuǎn)隔部位進(jìn)行缺血處理,能夠啟動(dòng)相應(yīng)的保護(hù)機(jī)制,進(jìn)而減少心肌缺血再灌注損傷[2], 但其相關(guān)臨床結(jié)果不一致,故未得到廣泛應(yīng)用。在心肌缺血前和再灌注時(shí)實(shí)施低強(qiáng)度迷走神經(jīng)電刺激(LL-VNS)能有效降低再灌注后室性心律失常的發(fā)生率,減少心肌梗死面積。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激(tVNS)通過刺激耳甲區(qū)的外周迷走神經(jīng),可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)通路的變化,其產(chǎn)生的效果與LL-VNS相似[4-6]。但大部分實(shí)驗(yàn)缺少長(zhǎng)時(shí)間隨訪,且部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致[7]。目前,單獨(dú)tVNS或RIPC治療在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者臨床應(yīng)用中的獲益尚缺乏足夠的循證研究支持,RIPC聯(lián)合tVNS可能通過療效疊加而產(chǎn)生更明確的臨床獲益。本研究探討RIPC聯(lián)合tVNS治療對(duì)急性STMEI再灌注損傷的影響及其可能機(jī)制,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年2—10月收治的STEMI患者132例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 所有患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[8]中對(duì)急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn),并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)手術(shù); ② 發(fā)病時(shí)間<12 h患者; ③ 年齡18～80周歲患者,不限性別; ④ 所有患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn): ①既往心肌梗死病史患者; ② 患者入院后合并嚴(yán)重心力衰竭,即入院24 h內(nèi)心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%; ③ 心源性休克、心室顫動(dòng)、心臟驟停患者; ④既往嚴(yán)重肝功能不全病史患者; ⑤ 慢性腎衰竭病史患者(腎小球?yàn)V過率<30 mL/min); ⑥ 血液病病史患者; ⑦ 左主干病變或冠狀動(dòng)脈多支病變患者。

1.2 方法

所有患者入院后立即予阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀40 mg; 第2天予阿司匹林腸溶片100 mg/次,替格瑞洛90 mg/次, 2次/d, 或氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 根據(jù)需要予β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、利尿藥,其他藥物治療均嚴(yán)格參照指南。

所有患者均按指南要求常規(guī)接受冠脈造影和PCI, 采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組、tVNS組和聯(lián)合組(RIPC聯(lián)合tVNS)。tVNS組患者到達(dá)導(dǎo)管室,應(yīng)用TENS-200A型耳迷走神經(jīng)刺激儀(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司,證書編號(hào): 蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20010020)進(jìn)行左耳耳屏處低頻方波脈沖刺激(頻率20 Hz, 脈寬1 ms), 逐步遞增電流強(qiáng)度直到出現(xiàn)竇性心率減慢,將減慢竇性心率所需的最低電流定義為刺激閾值,選擇強(qiáng)度為刺激閾值的一半,每組刺激時(shí)間為20 min,間歇期為20 min, 一共刺激3組; RIPC聯(lián)合tVNS組在行tVNS的同時(shí),使用水銀血壓計(jì)袖帶于左上臂處進(jìn)行加壓充氣至200 mmHg, 持續(xù)5 min后放氣,每個(gè)周期間隔5 min, 共4個(gè)周期, RIPC完成后即行PCI再灌注治療。對(duì)照組除常規(guī)PCI無其他額外操作。本研究項(xiàng)目獲泉州市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號(hào)為2019-155, 臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)為ChiCTR2100050204。

1.3 觀察指標(biāo)

① 肌酸激酶同工酶(CK-MB): 抽取入院時(shí)和再灌注后2、12、24、48、72 h靜脈血,使用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)分析CK-MB。② 白細(xì)胞介素-6(IL-6)、高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥指標(biāo): 抽取入院時(shí)和再灌注后24 h靜脈血,離心獲得血清。使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清IL-6, 采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)進(jìn)行。血清HMGB1、TNF-α使用雙抗體夾心法測(cè)定。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒購(gòu)自江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司。③ 心臟彩超: 患者在再灌注后24 h內(nèi)及7 d應(yīng)用Phllips IE10 彩色多普勒彩超診斷儀進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查,使用Simpson法測(cè)定LVEF,評(píng)估左心室收縮功能。④ 動(dòng)態(tài)心電圖: 患者在再灌注后,持續(xù)24 h佩戴樂普動(dòng)態(tài)心電記錄儀,記錄動(dòng)態(tài)心電圖,由系統(tǒng)自動(dòng)分析室性心律失常(VAs)即室性心動(dòng)過速(VT)和室性早搏(VPB)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 入組患者一般資料

本研究連續(xù)納入132例STEMI患者,隨機(jī)分為對(duì)照組(n=44)、tVNS組(n=44)和聯(lián)合組(n=44)。5例冠脈造影結(jié)果顯示左主干病變(1例)或冠脈多支病變[4例,其中1例合并冠脈3支病變, 1例合并慢性完全閉塞(CTO)病變], 4例住院期間死亡或住院時(shí)間<5 d要求自動(dòng)出院患者[2例合并左心衰, LVEF<30%, 1例合并慢性腎功能不全及1型呼衰竭, 1例并發(fā)惡性心律失常反復(fù)除顫無效死亡],共9例患者被排除,最終對(duì)照組納入42例, tVNS組40例,聯(lián)合組41例。3組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 對(duì)照組、tVNS組及聯(lián)合組患者的一般資料比較

2.2 3組間再灌注后72 h內(nèi)CK-MB AUC分析比較

對(duì)照組72 h內(nèi)CK-MBAUC為(8 154.8±436.2), tVNS組為(7 627.6±459.4), 聯(lián)合組為(6 356.0±571.7)。3組再灌注后72 h內(nèi)CK-MB的AUC比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.553,P<0.05)。聯(lián)合組72 h內(nèi)CK-MB的AUC小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。聯(lián)合組72 h內(nèi)CK-MB的AUC小于tVNS組, tVNS組小于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見圖1。

圖1 3組間再灌注后不同時(shí)點(diǎn)的CK-MB AUC比較

2.3 3組再灌注后24 h內(nèi)VAs比較

3組再灌注后24 h內(nèi)VT、VPB比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。tVNS組及聯(lián)合組再灌注后24 h內(nèi)VPB總數(shù)、VT數(shù)量少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 聯(lián)合組與tVNS組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2、圖2。

A: 3組間再灌注后24 h內(nèi)VT; B: 3組間再灌注后24 h內(nèi)VPB。

表2 3組間再灌注后24 h內(nèi)VAs比較[M(P25, P75)]

2.4 入院時(shí)、再灌注后24 h的炎癥介質(zhì)水平比較

3組患者入院時(shí)血清IL-6、HMGB1、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 聯(lián)合組的IL-6、HMGB1、TNF-α水平較tVNS組稍低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), tVNS組較對(duì)照組稍低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 3組再灌注后24 h的炎癥介質(zhì)比較分析[M(P25, P75)]

2.5 3組再灌注后7 d心臟彩超LVEF值比較

聯(lián)合組再灌注后7 d LVEF為(59.4±1.1)%, tVNS組為(55.2±1.5)%, 對(duì)照組為(53.6±1.8)%。聯(lián)合組再灌注后7 d LVEF高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組再灌注后7 d LVEF高于tVNS組, tVNS組高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 3組安全性比較

tVNS組和聯(lián)合組在行刺激操作時(shí)及刺激后均未出現(xiàn)明顯頭暈、心悸、耳鳴等不良反應(yīng)。聯(lián)合組在行RIPC處理時(shí),操作過程中患者表現(xiàn)為左上肢麻木,結(jié)束后均能緩解,并未出現(xiàn)明顯左上肢腫脹、疼痛等不適。對(duì)tVNS組及聯(lián)合組患者隨訪至術(shù)后1個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)操作引起的相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

自PRZYKLENK K等[9]首次報(bào)道RIPC的器官保護(hù)作用及作用機(jī)制后,其研究熱點(diǎn)[10]聚焦在心肌梗死和腦梗死再灌注的保護(hù)作用。相關(guān)研究[11-12]分別應(yīng)用SPECT和心臟磁共振檢查,均證實(shí)了在STEMI患者直接PCI前,采用4個(gè)周期5 min缺血、5 min再灌注的方法增加了患者存活心肌指數(shù),可減少梗死面積; 然而其他部分臨床試驗(yàn)認(rèn)為其預(yù)后改善作用存在爭(zhēng)議,或缺乏足夠的循證證據(jù)。

研究[13-14]證實(shí),LL-VNS可通過降低炎癥介質(zhì)水平、抑制氧化應(yīng)激、抑制交感神經(jīng)活性而起到保護(hù)心肌的作用。解剖學(xué)研究[4]發(fā)現(xiàn),在人體耳甲區(qū)行迷走神經(jīng)刺激,可產(chǎn)生與LL-VNS類似的臨床效果。相關(guān)研究[15]證實(shí), STEMI患者在接受PCI前,行tVNS可減少再灌注損傷。

心肌梗死后,可出現(xiàn)交感神經(jīng)過度激活,降低室性心律失常閾值,增高VPB、VT發(fā)生率[16]。針對(duì)犬的實(shí)驗(yàn)[17]證實(shí), LL-VNS通過將自主神經(jīng)平衡,從交感神經(jīng)支配為主轉(zhuǎn)為迷走神經(jīng)支配為主,從而減少去甲腎上腺素的釋放。研究者[18-19]在犬的心梗模型中發(fā)現(xiàn),低強(qiáng)度tVNS能夠改善犬心梗后,室性心律失常的發(fā)生和誘導(dǎo),抑制心梗后交感神經(jīng)的重塑。相關(guān)研究[15]對(duì)STEMI患者PCI術(shù)前行tVNS刺激,結(jié)果顯示可改善STEMI患者術(shù)后24 h內(nèi)室性心律失常的發(fā)生情況。本研究與既往結(jié)果一致,單純tVNS即可顯著減少再灌注后24 h內(nèi)的VT、VPB數(shù)量,聯(lián)合組與tVNS組之間無顯著差異,提示在改善再灌注后VT、VBP數(shù)量方面, RIPC聯(lián)合tVNS未能產(chǎn)生明顯有益的疊加效應(yīng)。

心肌酶水平的高低可以用來間接判斷心肌梗死面積的大小[20-21]。研究[22-23]發(fā)現(xiàn),對(duì)STEMI患者于PCI術(shù)中行單側(cè)上肢RIPC, 術(shù)后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組72 h內(nèi)CK-MB的AUC較對(duì)照組顯著減少, LVEF顯著改善。國(guó)內(nèi)研究[15, 24]發(fā)現(xiàn), STEMI患者術(shù)前行tVNS治療,可改善術(shù)后72 h內(nèi)CK-MB的AUC, 同時(shí)改善術(shù)后BNP、LVEF水平。但有研究對(duì)STEMI患者PCI術(shù)后行上肢RIPC, 發(fā)現(xiàn)未能顯著改善PCI術(shù)后住院期間和術(shù)后1個(gè)月時(shí)心臟LVEF,但改善了1周時(shí)NT-proBNP水平。本研究結(jié)果表明,聯(lián)合組較對(duì)照組顯著減少了心肌再灌注后72 h內(nèi)的CK-MBAUC, 顯著改善了再灌注7 d的LVEF, 兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但聯(lián)合組較tVNS組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。tVNS組較對(duì)照組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見, tVNS治療可減少再灌注后CK-MBAUC, 改善再灌注7 d LVEF的趨勢(shì),但效果不顯著,而聯(lián)合組卻能顯著改善再灌注后CK-MBAUC, 改善STEMI患者急性期左室收縮功能,提示tVNS聯(lián)合RIPC治療在改善STEMI患者再灌注損傷及心肌梗死面積方面產(chǎn)生明確的疊加效果。

心肌缺血再灌注過程中,壞死的心肌細(xì)胞和活化的免疫細(xì)胞釋放出各種炎癥介質(zhì),可導(dǎo)致促炎途徑的激活和心肌損傷的加重,所以早期改善相關(guān)炎癥介質(zhì)水平能產(chǎn)生較好的預(yù)后。心臟手術(shù)時(shí)[25-26], 肢體RIPC術(shù)后IL-6、IL-8、TNF-α等相關(guān)炎癥因子水平較對(duì)照組明顯降低[27]。本研究中,聯(lián)合組較對(duì)照組顯著改善了再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但相較tVNS組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, tVNS組較對(duì)照組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見,單獨(dú)tVNS治療在改善STMEI患者PCI炎癥標(biāo)志物水平方面效果不顯著,可能是其改善心梗面積臨床獲益不足的原因之一; 而聯(lián)合RIPC后則能夠產(chǎn)生較明顯的抗炎效果,這可能與聯(lián)合治療后更大的臨床獲益有關(guān)。

綜上所述, tVNS能顯著降低STEMI患者行PCI治療后Vas的發(fā)生率,在心肌梗死面積、心功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)等方面有改善趨勢(shì),但不顯著。RIPC聯(lián)合tVNS治療可通過疊加保護(hù)效應(yīng)顯著減輕STEMI患者行PCI治療的再灌注損傷,改善急性期心臟功能。