急性ST段抬高型心肌梗死患者血清S100鈣結(jié)合蛋白A8和S100鈣結(jié)合蛋白A9水平與血栓負(fù)荷的關(guān)系

張 莉, 王 麟, 何 偉

(合肥京東方醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 安徽 合肥, 230000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是全球高發(fā)病率和高死亡率的急危重癥疾病,早期血運(yùn)重建和再灌注、恢復(fù)閉塞冠狀動(dòng)脈血流是拯救瀕死心肌的主要方法。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)是再灌注治療的主要方法之一,治療效果確切,血管再通率高,適應(yīng)證較靜脈溶栓廣,臨床應(yīng)用率高,已成為STEMI 患者治療的首選[1]。但PCI術(shù)后仍可能出現(xiàn)再灌注不良和再灌注率低的現(xiàn)象,這除了與再灌注時(shí)機(jī)把握不當(dāng)、再灌注方式不合理等因素有關(guān),還可能與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷過(guò)高有關(guān)[2]。相關(guān)研究[3]指出,高血栓負(fù)荷的STEMI患者發(fā)生無(wú)復(fù)流或慢血流的風(fēng)險(xiǎn)高于低血栓負(fù)荷患者。因此,早期識(shí)別STEMI患者的血栓負(fù)荷狀態(tài)有助于提高PCI術(shù)后再灌注率,改善患者預(yù)后。炎癥刺激、炎癥細(xì)胞募集和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生在動(dòng)脈粥樣斑塊性血栓形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4]。S100鈣結(jié)合蛋白A8(S100A8)、S100鈣結(jié)合蛋白A9(S100A9)屬于鈣結(jié)合蛋白S100基因家族的成員,參與免疫激活和炎癥反應(yīng)過(guò)程,在心血管疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。研究[6]顯示,急性心肌梗死和冠心病患者血清S100A8、S100A9水平明顯增高,提示二者可能與動(dòng)脈血栓性疾病有關(guān)。本研究探討STEMI患者血清S100A8、S100A9水平與血栓負(fù)荷的關(guān)系,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月—2022年9月本院收治的85例STEMI患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn); ② 癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)接受PCI治療者; ③ 年齡18～75歲者; ④ 簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有顱內(nèi)出血史、近3個(gè)月發(fā)生缺血性腦卒中的患者; ② 合并主動(dòng)脈夾層患者; ③ 合并不受控制的高血壓患者; ④ 合并惡性腫瘤者; ⑤ 對(duì)溶栓劑、造影劑過(guò)敏或有禁忌證者; ⑥ 行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。

1.2 血栓負(fù)荷評(píng)估和分組

所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)的介入治療程序治療,由介入心臟病學(xué)專家根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影及PCI術(shù)中觀察心肌梗死溶栓治療(TIMI)血栓分級(jí)評(píng)估血栓負(fù)荷[8]: 0級(jí),血管造影提示無(wú)血栓; 1級(jí),可能存在血栓,造影劑濃度降低,病灶輪廓模糊,血栓形成但無(wú)法確診; 2級(jí),明確存在血栓,最大直徑小于血管直徑的1/2; 3級(jí),血栓最大直徑≥血管直徑的1/2但小于血管直徑的2倍; 4級(jí),血栓最大直徑≥血管直徑的2倍; 5級(jí),血管完全閉塞。根據(jù)TIMI血栓分級(jí)將患者分為高血栓負(fù)荷組(4～5級(jí))40例和低血栓負(fù)荷組(4級(jí)以下)45例[9]。

1.3 血清S100A9、S100A8水平檢測(cè)

所有患者PCI術(shù)前均采集靜脈血3 mL注入真空采血管,血標(biāo)本室溫靜置約1 h, 血液凝固后取上層液,以2 500～3 000轉(zhuǎn)/min的速度離心10 min分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清S100A9、S100A8水平,儀器為Multiskan FC全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)賽默飛公司),試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.4 臨床資料收集

收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、心率、收縮壓、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病和既往病史、梗死部位、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果(左室射血分?jǐn)?shù)、左心房?jī)?nèi)徑、舒張末期左心室內(nèi)徑)、術(shù)前Gensini評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血脂、血糖、S100A9、S100A8)水平、用藥史。Gensini評(píng)分=冠狀動(dòng)脈病變部分×狹窄程度得分,多支病變血管取各自評(píng)分之和[10]。血脂、血糖采用AU680全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)。

1.5 隨訪

患者出院后進(jìn)行門診或電話隨訪,記錄PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況,包括穿刺部位出血、血腫支架內(nèi)血栓形成、急性冠狀動(dòng)脈閉塞等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述正態(tài)分布變量,比較采用t檢驗(yàn)。中位數(shù)與四分位數(shù)間距[M(Q1,Q3)]描述偏態(tài)分布變量,比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。建立多因素Logistic回歸方程,確定STEMI患者高血栓負(fù)荷的相關(guān)因素,構(gòu)建受試者工作特征(ROC)曲線,分析S100A9、S100A8預(yù)測(cè)高血栓負(fù)荷的效能。設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組基線資料比較

高血栓負(fù)荷組年齡及男性、有吸煙史、2型糖尿病、右冠狀動(dòng)脈梗死比率、術(shù)前Gensini評(píng)分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平高于低血栓負(fù)荷組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組血清S100A9、S100A8水平比較

與低血栓負(fù)荷組相比,高血栓負(fù)荷組血清S100A9、S100A8水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組血清S100A9、S100A8水平比較

2.3 STEMI患者高血栓負(fù)荷的相關(guān)因素分析

以年齡、性別(0=女性, 1=男性)、吸煙史(0=否, 1=是)、2型糖尿病(0=否, 1=是)、心肌梗死史(0=否, 1=是)、術(shù)前Gensini評(píng)分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、S100A9、S100A8為自變量,以STEMI患者血栓負(fù)荷狀態(tài)為因變量(0=低負(fù)荷, 1=高負(fù)荷),采用ENTER法分析,結(jié)果顯示術(shù)前Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇、S100A9、S100A8是STEMI患者高血栓負(fù)荷的危險(xiǎn)因素(P<0.05), 見表3。

表3 STEMI患者高血栓負(fù)荷的Logistic回歸方程

2.4 S100A9、S100A8預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷的價(jià)值分析

S100A9、S100A8、Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇聯(lián)合預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷的曲線下面積高于上述指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)(De-longZ=4.462、4.817、3.959、4.438,P<0.05),見表4、圖1。

圖1 S100A9、S100A8、Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷的ROC曲線

表4 S100A9、S100A8、Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷的效能

2.5 隨訪結(jié)果

PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi),共有12例出現(xiàn)并發(fā)癥(并發(fā)癥組),包括穿刺部位出血6例、血腫3例、支架內(nèi)血栓形成2例、急性冠狀動(dòng)脈閉塞1例。將無(wú)并發(fā)癥的72例患者納入無(wú)并發(fā)癥組。并發(fā)癥組患者血清S100A9、S100A8水平和高血栓負(fù)荷比率高于無(wú)并發(fā)癥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 無(wú)并發(fā)癥組與并發(fā)癥組血清S100A9、S100A8水平及血栓負(fù)荷情況比較

3 討 論

隨著PCI技術(shù)的不斷提高和日漸成熟,加上藥物洗脫支架、藥物涂層球囊等新型器材的應(yīng)用, PCI在STEMI治療中得到快速發(fā)展和應(yīng)用, PCI治療適應(yīng)范圍也逐漸擴(kuò)大[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),2011—2015年中國(guó)臨床PCI應(yīng)用率從21.1%增高至33.7%, 但是再灌注成功率并未提高,臨床結(jié)局亦未改善[11]。研究[12]顯示高血栓負(fù)荷與冠狀動(dòng)脈血管壁損傷的嚴(yán)重程度有關(guān),術(shù)前高血栓負(fù)荷可影響STEMI患者PCI術(shù)后心肌再灌注和預(yù)后[13]。動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成與血脂異常、動(dòng)脈異常鈣化和氧化應(yīng)激有關(guān),炎癥因子可驅(qū)使單核細(xì)胞遷移浸潤(rùn)血管內(nèi)壁,介導(dǎo)血管炎癥和血管內(nèi)皮損傷,同時(shí)單核細(xì)胞分化為吞噬細(xì)胞,吞噬大量氧化低密度脂蛋白沉積物并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[14]。動(dòng)脈壁持續(xù)炎癥狀態(tài)有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,動(dòng)脈粥樣硬化晚期時(shí)炎性細(xì)胞因子分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,降解斑塊細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原纖維,導(dǎo)致斑塊破裂、出血、血栓形成[15]。

S100A8、S100A9分別稱為髓樣相關(guān)蛋白8和髓樣相關(guān)蛋白14, 屬于S100家族的Ca2+結(jié)合蛋白,二者組成異源二聚體,在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中呈組成性表達(dá),占中性粒細(xì)胞胞質(zhì)蛋白的45%。S100A8、S100A9與Ca2+結(jié)合后調(diào)節(jié)Ca2+依賴性信號(hào)傳導(dǎo),參與細(xì)胞骨架重排,調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、吞噬和胞吐,在創(chuàng)傷、感染、炎癥過(guò)程中S100A8、S100A9表達(dá)顯著上調(diào),刺激中性粒細(xì)胞的細(xì)胞募集,誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和一氧化氮等促炎介質(zhì)的產(chǎn)生,啟動(dòng)炎癥反應(yīng)過(guò)程[16]。研究[17]顯示,急性心肌梗死患者血清S100A8、S100A9表達(dá)升高,二者可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化和分泌腫瘤壞死因子-α, 誘導(dǎo)核因子Κb(NF-κB)激活和基質(zhì)金屬蛋白酶-9蛋白高表達(dá),觸發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)降解,導(dǎo)致心肌梗死后心臟破裂,同時(shí)血清S100A8、S100A9水平升高與急性心肌梗死患者出院后3個(gè)月死亡或心臟事件再住院有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷組血清S100A8、S100A9水平高于低負(fù)荷組,高水平S100A8、S100A9是STEMI患者動(dòng)脈血栓高負(fù)荷的影響因素,表明S100A8、S100A9與STEMI患者高血栓負(fù)荷的形成有關(guān)。分析機(jī)制為: ① S100A8、S100A9可通過(guò)與其晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)、清道夫受體、Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合激活下游信號(hào)傳導(dǎo),促使NF-κB核易位和活性氧(ROS)產(chǎn)生,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞促炎表型的轉(zhuǎn)換,促使血管炎癥、血管鈣化和血管氧化應(yīng)激,加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[18]。② S100A9與S100A8形成異二聚體是調(diào)節(jié)血栓形成的關(guān)鍵分子,在血管損傷后由血小板和中性粒細(xì)胞分泌并在外周血中表達(dá),通過(guò)與TLR4結(jié)合并激活髓樣MyD88依賴性NF-κB信號(hào)途徑,促使巨噬細(xì)胞促炎表型轉(zhuǎn)換,募集中性粒細(xì)胞,促使血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成[19], 可見S100A9與S100A8可能參與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成和進(jìn)展,血清S100A9與S100A8水平增高可能提示血栓形成加速、血栓負(fù)荷增加,可為臨床血栓負(fù)荷評(píng)估提供參考。

本研究ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清S100A9、S100A8預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷的曲線下面積為0.681、0.688, Logistics回歸分析顯示術(shù)前Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇與STEMI患者的高血栓負(fù)荷也存在密切關(guān)系。聯(lián)合上述4個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)STEMI患者高血栓負(fù)荷具有更高的臨床價(jià)值,提示臨床可根據(jù)術(shù)前Gensini評(píng)分、低密度脂蛋白膽固醇以及S100A8、S100A9水平綜合判斷動(dòng)脈血栓負(fù)荷狀態(tài)。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥組患者血清S100A9、S100A8水平和高血栓負(fù)荷比率高于無(wú)并發(fā)癥組,提示血清S100A9、S100A8對(duì)于PCI術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)也有一定的臨床意義。

綜上所述, STEMI高血栓負(fù)荷患者血清S100A9、S100A8水平均增高,有助于STEMI患者PCI術(shù)前動(dòng)脈血栓負(fù)荷狀態(tài)的評(píng)估。