氨甲環(huán)酸兩種給藥方法對減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)出血量的對比分析

趙想,戚大春,安新榮,高天勤,徐闖

(1.濱州醫(yī)學(xué)院,山東 濱州 256603;2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濱州 256603)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty,TKA)目前已廣泛用于治療老年性終末期骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病,技術(shù)成熟。很大程度上緩解了膝關(guān)節(jié)疼痛,改善了患膝功能,顯著提高了患者的生活質(zhì)量[1-2]。但TKA手術(shù)創(chuàng)傷大,圍術(shù)期存在大量顯性及隱性失血。據(jù)報道,初次 TKA 總的失血量可以達(dá)到800～1 800 mL,術(shù)后輸血率達(dá)到10%～38%[3]。如何有效降低圍術(shù)期失血量和輸血率已成為關(guān)節(jié)外科醫(yī)生關(guān)注的焦點。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)是一種纖溶酶抑制劑,研究表明TXA可減少TKA圍術(shù)期失血量、輸血率及輸血量[4-6],且不會增加術(shù)后靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生。目前主要的給藥途徑有靜脈滴注、局部注射、聯(lián)合和口服用藥。給藥方式有單次和多次給藥[7]。研究表明多次口服和靜脈給藥較單次給藥更能對抗術(shù)中和術(shù)后整個纖溶亢進狀態(tài)[8-10],止血效果更好。然而,目前多次口服和多次靜滴的比較研究報道較少。本試驗的目的是比較研究這兩種用藥方法的臨床效果和安全性,從中選擇一種更加安全可靠、便宜快捷的給藥方式。

1 臨床資料

選取2019年1月至2022年12月我院初次單側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換的患者120例。按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組,每組30例。各組患者年齡、性別、BMI、總血容量、術(shù)前血紅蛋白(HB)、術(shù)前紅細(xì)胞比容(HCT)、手術(shù)時間、氨甲環(huán)酸用藥價格,結(jié)果見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①原發(fā)性膝骨性關(guān)節(jié)炎終末期;②初次單側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換;③術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin,Hb)男性≥130 g·L-1,女性≥120 g·L-1;④凝血功能正常,無血液系統(tǒng)疾病;⑤無手術(shù)禁忌證,可耐受手術(shù)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致的關(guān)節(jié)炎,如類風(fēng)濕、強直性脊柱炎、創(chuàng)傷、血友病等;②術(shù)前有雙下肢動脈閉塞、靜脈血栓形成或病史者;③正在使用抗凝藥物者;④術(shù)前有嚴(yán)重貧血及凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者;⑤氨甲環(huán)酸過敏者;⑥合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病,身體無法耐受手術(shù)者。

3 方法

3.1 分組方法選取我院2019年1月至 2021年12月初次單側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換120例,按隨機數(shù)字表法分為A、B、C、D 4組,每組30例。4組患者均于切皮前5～10 min靜脈滴注TXA 1 g。A組：術(shù)后 6 h、12 h、18 h分別靜脈滴注TXA 1 g,B組：術(shù)后 4 h、10 h、16 h分別口服TXA 2 g,C組：術(shù)后 6 h、12 h、18 h 分別靜脈滴注等量生理鹽水。D組：術(shù)后 4 h、10 h、16 h分別口服等劑量的安慰劑。

3.2 術(shù)前處理入院后測量及統(tǒng)計120例患者一般資料,術(shù)前宣教包括飲食、術(shù)前活動及功能鍛煉等。

3.3 手術(shù)方法全部患者均為同一手術(shù)團隊完成,主刀為同一位臨床經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師,麻醉方式為腰硬聯(lián)合麻醉。術(shù)前常規(guī)使用氣壓止血帶,壓力參數(shù)為280～310 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。所有患者均采用膝關(guān)節(jié)正中切口,髕旁內(nèi)側(cè)入路,切除部分髕下脂肪墊,暴露術(shù)野。脛骨側(cè)采用髓外定位法,股骨側(cè)采用髓內(nèi)定位法進行截骨。沖洗槍沖洗松質(zhì)骨面后涂抹骨水泥,選擇合適的假體安裝并固定。假體選擇后交叉韌帶替代型骨水泥假體(PS假體)。髕骨去神經(jīng)化,修整髕骨關(guān)節(jié)面,均未行髕骨置換。術(shù)后置入引流管一根。

3.4 術(shù)后處理4組患者術(shù)后均使用多模式鎮(zhèn)痛,術(shù)后3 d內(nèi),每天局部冰敷6 h?；夭》亢?即囑患者行下肢肌肉等長收縮練習(xí)、屈膝和直腿抬高訓(xùn)練。術(shù)后24 h拔除引流管后持續(xù)被動活動裝置(CPM)行關(guān)節(jié)功能鍛煉(2次/天,30 min/次)。術(shù)后第二天患者扶助行器練習(xí)行走。術(shù)后14 d拆線。術(shù)后12 h開始,給予低分子肝素鈣4 000 U·d-1抗凝治療至出院當(dāng)天。出院后繼續(xù)口服利伐沙班10 mg·d-1至術(shù)后14 d。術(shù)前、術(shù)后第3天和第14天復(fù)查雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查及D-二聚體檢查,術(shù)后1、3、6、12個月門診復(fù)查,監(jiān)測下肢靜脈血栓形成狀況。輸血原則：術(shù)中或術(shù)后Hb<70 g·L-1者給予輸注同型懸浮紅細(xì)胞;術(shù)中或術(shù)后Hb為70～90 g·L-1者,則根據(jù)患者一般狀況、心肺代償功能及年齡等情況考慮是否輸血。

4 觀察指標(biāo)

4.1 術(shù)前及術(shù)后各項檢查指標(biāo)記錄術(shù)前及術(shù)后1、3 d血紅蛋白(Hb)和紅細(xì)胞比容(HCT)值、術(shù)中失血量、術(shù)后引流量。記錄術(shù)后輸血、肺栓塞、靜脈血栓發(fā)生情況。記錄各組患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

4.2 相關(guān)失血量的計算方法根據(jù)Gross方程式[11]計算相關(guān)血量：總出血量=術(shù)前血容量×(術(shù)前HCT-術(shù)后第3天 HCT)/平均HCT。術(shù)前血容量=K1×身高(m)3+ K2×體質(zhì)量(kg)+K3(男性：K1=0.366 9,K2=0.032 19,K3=0.604 1;女性：K1=0.356 1,K2=0.033 08,K3=0.183 3)。平均HCT=(術(shù)前HCT+術(shù)后第3天HCT)/2 。顯性失血量=術(shù)中失血量+術(shù)后引流量。隱性失血量=總失血量-引流量-術(shù)中失血量+輸血量。術(shù)中出血量=吸引器瓶中液體量+紗布墊浸濕血液量-術(shù)中使用沖洗液量(每塊紗布墊全部浸濕折合為20 mL血液量)。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

6 結(jié)果

一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。氨甲環(huán)酸用藥價格(元/位)A組 > B組>C組和D組(C=D),存在差異,結(jié)果見表1。120例患者刀口均一期愈合,術(shù)后至少隨訪半年。術(shù)后復(fù)查雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查,A組和D組各發(fā)現(xiàn)肌間靜脈血栓1例,均予以抗凝治療,1例血栓消失,1例血栓機化穩(wěn)定。術(shù)后20例患者輸注濃縮紅細(xì)胞。術(shù)后未出現(xiàn)肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。圍手術(shù)期總失血量、隱性失血量、術(shù)后引流量,術(shù)后1、3 d血紅蛋白、紅細(xì)胞比容下降量A、B組明顯低于C、D組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表2～3及圖1。

圖1 圍手術(shù)期總失血量、隱性失血量、術(shù)后引流量以及術(shù)后1、3 d血紅蛋白、紅細(xì)胞比容結(jié)果

表2 4組患者圍術(shù)期失血量、術(shù)后引流量、輸血率、術(shù)后并發(fā)癥的比較

表3 4組患者手術(shù)前后 Hb 和 HCT 變化的比較

7 討論

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)是治療終末期膝骨關(guān)節(jié)炎的有效辦法,已被證實有較高的患者滿意度和良好療效[12]。但其圍術(shù)期間的大量出血,尤其是隱性失血仍是延緩患者快速康復(fù)的重要原因[13-14]。氨甲環(huán)酸(TXA)是一種人工合成的強效抗纖溶藥,屬于賴氨酸的合成衍生物,可競爭性占據(jù)纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點,減少纖溶酶原激活物纖維蛋白三元復(fù)合體的產(chǎn)生,抑制纖溶酶,降解纖維蛋白原和纖維蛋白單體,起到抗纖溶的作用;還可通過減少纖溶酶對血小板膜糖蛋白受體的降解作用而保護血小板功能[15]。很多文獻[16-17]已證明其可以有效減少骨科大手術(shù)患者的總失血量且不會增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的風(fēng)險。常見的給藥方式有靜脈滴注、局部應(yīng)用、聯(lián)合用藥和口服[18],關(guān)于單次靜脈、局部給藥、單次靜脈聯(lián)合局部給藥、多次靜脈、多次口服用藥的研究較多[19-22],已證明其在減少失血量和降低輸血率方面的有效性和安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但多次口服和多次靜脈用藥的比較研究報道較少。

研究表明[22],氨甲環(huán)酸用藥方式不同,其藥代動力學(xué)特性和用藥劑量也不同。靜脈滴注約5～15 min、肌肉注射約30 min、口服約2 h達(dá)最高濃度[23]?？诜? g與靜脈滴注1 g在降低髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期的失血量方面效果相當(dāng)[24]。TXA體內(nèi)的有效藥物濃度可維持6 h[25]。術(shù)后人體纖溶亢進狀態(tài)可一直持續(xù)至術(shù)后18～24 h[26]。根據(jù)藥代動力學(xué)特點及人體纖溶亢進狀態(tài)特性,切皮前5～10 min靜脈滴注1 g氨甲環(huán)酸,術(shù)中TXA可以達(dá)到峰值可減少術(shù)中出血量?？诜? g、靜脈滴注1 g TXA和術(shù)后每6 h追加一次可以在人體纖溶亢進狀態(tài)下始終保持有效濃度。本研究各組用藥方式和劑量正是據(jù)此而設(shè)計。

本次試驗結(jié)果顯示,A組、B組圍術(shù)期的總失血量(677.50±16.59)mL、(674.97±16.41)mL;隱性失血量(579.77±12.48)mL、(576.00±16.44)mL;術(shù)后引流量(62.43±4.05)mL、(62.67±4.11)mL;輸血率6.6%、3.3%;均低于對照組C、D組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1、3 d,A、B組血紅蛋白(HB)值、血細(xì)胞比容(HCT) 值,均顯著高于C、D組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),A組與B組、C組與D組組間進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后A組、D組各發(fā)生1例肌間靜脈血栓,無肺栓塞發(fā)生。本次試驗結(jié)果表明,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)切皮前5～10 min靜脈滴注1 g氨甲環(huán)酸,結(jié)合術(shù)后多次口服或多次靜脈滴注均可有效地減少TKA圍術(shù)期的失血量、降低輸血率,不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率,且A、 B兩組療效相當(dāng)。Legnani等[27]發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后輸注15 mg·kg-1的TXA比術(shù)前單次輸注在減少輸血需求方面更有效。Lei等[28-29]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后多次給予氨甲環(huán)酸可以維持藥物濃度,能顯著降低患者術(shù)后的失血量及引流量,從而降低術(shù)后輸血率。Cao等[30]研究表明,在TKA圍術(shù)期多次口服 TXA 與只使用一劑和兩劑TXA 相比,可進一步減少失血,且不增加并發(fā)癥風(fēng)險。Tang等[31]研究發(fā)現(xiàn),盡管TXA口服吸收慢且不完全,吸收率為30%～50%,但圍術(shù)期口服TXA仍可獲得與靜脈TXA 相似的藥效。本試驗結(jié)果與上述研究基本一致。

Fillingham等[32]研究發(fā)現(xiàn),口服組和靜脈注射組的血紅蛋白平均減少量沒有差異,(分別為3.45 g·dL-1vs 3.31 g·dL-1;P=0.001,等效),總失血量相當(dāng),分別為1 281 mL vs. 1 231 mL(P=0.02,等效)?？诜M用每片為14美元,靜脈制劑每支為47～108美元。由于美國每年約有70萬例初級TKA手術(shù),改用口服TXA可以每年為醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省2 300萬至6 700萬美元的總成本。孫長鮫等[33]Meta分析顯示,在中國,口服TXA成本約為每片4元,而靜脈用TXA每支23元。本研究中靜脈滴注的氨甲環(huán)酸總用藥成本438.4元/位(規(guī)格5 mL：0.25 g/支,每支 27.4元);口服的氨甲環(huán)酸總用藥成本137.56元/位(規(guī)格0.5 g/片,每片2.33元,)。4組TXA的用藥成本存在差異,A組>B組>C組和D組(C組、D組均為109.6 元/位)?？诜c靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸相比,前者用藥成本更低。本研究結(jié)果與上述觀點基本一致。雖有眾多文獻表明[33-34],口服或靜脈用藥均不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險,但靜脈用藥存在諸如胃腸道刺激、輸液反應(yīng)、有創(chuàng)操作帶來的感染隱患等并發(fā)癥[35]。

本次試驗不足之處：①各組樣本量較少,可能會受其他因素影響;②因術(shù)后患者周轉(zhuǎn)較快,僅對術(shù)后1、3 d的血紅蛋白、血細(xì)胞比容進行了評價,缺少更長時間的追蹤觀察,

綜上所述,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后多次口服和多次靜脈滴注均能減少TKA圍術(shù)期的失血量、降低輸血率,效果相當(dāng),且不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。口服具有用藥成本低、使用方便、無輸液相關(guān)并發(fā)癥等優(yōu)點。