小細(xì)胞肺癌術(shù)后長(zhǎng)期生存病例1例報(bào)告及文獻(xiàn)回顧

呂純鑫，朱天儀，樊姍姍，吳秀奇，夏 青

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海 200127；2上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院腫瘤科，上海 200120；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200025

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，每年有220萬(wàn)新發(fā)肺癌患者，肺癌導(dǎo)致的死亡占全球癌癥死亡總數(shù)的18%［1］。2022年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肺癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)均位列所有癌癥首位［2］。小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一種類(lèi)型，占每年新發(fā)肺癌的15%左右［3］。因其高增殖率、早期轉(zhuǎn)移傾向及高度的基因組不穩(wěn)定性，小細(xì)胞肺癌預(yù)后較差，5年生存率只有7%［4］。超過(guò)60%的患者在初診時(shí)即為廣泛期小細(xì)胞肺癌，中位總生存期僅10～12月［5］。本例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療及多線治療后，目前總生存期達(dá)13年，并且仍在挑戰(zhàn)五線治療。此類(lèi)小細(xì)胞肺癌長(zhǎng)生存病例實(shí)屬罕見(jiàn)，值得深入探討和研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，62歲，因“左肺小細(xì)胞肺癌術(shù)后13年，多線治療后1月”入院?；颊哂?009年10月外院行左上肺葉切除術(shù)，術(shù)后病理：左上肺小細(xì)胞癌，并有6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余手術(shù)病理信息不詳。2009年11月～2010年4月外院行6周期（依托泊苷聯(lián)合順鉑）輔助化療，后定期隨訪?；颊哂?012年4月發(fā)現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，外院行PET-CT提示：左側(cè)鎖骨上，縱膈見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)伴FDG代謝異常增高，考慮轉(zhuǎn)移性病灶。建議患者晚上淋巴結(jié)穿刺及基因檢測(cè)，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。經(jīng)過(guò)我院多學(xué)科MDT討論，遂行左鎖骨上及縱膈淋巴結(jié)放療（不詳），及順鉑聯(lián)合依托泊苷化療8周期，3周期及6周期復(fù)查評(píng)估為穩(wěn)定，末次化療時(shí)間2012年12月。后定期復(fù)查，未予治療。一線治療的無(wú)進(jìn)展生存期1為86月。患者因“厭油乏力1月”于2019年2月于我院行上腹部平掃增強(qiáng)：肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)（2.6 cm）灶伴異常強(qiáng)化，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤（圖1A）。2019年4月4日肝臟穿刺病理：CgA（+）、CD56（+）、SYN（+）、Ki-67（熱點(diǎn)25%）、p53（+）、TTF1（+）、CK（+/-）、GPC.3（-）、Vimentin（+）、HSA（-），結(jié)合病史，符合轉(zhuǎn)移性肺小細(xì)胞癌。腫瘤標(biāo)志物：NSE 25.6 pg/mL↑，CEA1.61 ng/mL，CA125 22.2 U/mL，CA199 6.09 U/mL。2019年4月開(kāi)始行8周期伊立替康單藥化療，末次化療時(shí)間2019年8月，期間評(píng)估療效為穩(wěn)定（圖1B），后規(guī)律隨訪。二線治療的PFS2為14月。2020年4月患者復(fù)查腹部MRI提示肝新發(fā)病灶，同時(shí)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移，考慮病情進(jìn)展（圖2A）。2020年5月～2021年2月予三線特瑞普利單抗240 mg第1天，每21 d為1周期，期間予唑來(lái)膦酸骨修復(fù)治療。因肝臟部分病灶稍增大（圖2B），于2021年3月開(kāi)始聯(lián)合安羅替尼治療，具體為：特瑞普利單抗240 mg 第1天+安羅替尼10 mg 1次/d，連續(xù)口服2周，每21 d為1周期，末次治療時(shí)間2022年10月。期間評(píng)估病情穩(wěn)定（圖3A～C）。三線治療的PFS3為31月?；颊?022年12月行骨掃描：雙側(cè)肱骨、股骨、肩胛骨、胸骨、雙側(cè)多發(fā)肋骨、脊椎骨、骨盆諸骨見(jiàn)顯像劑濃聚影，全身多發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移。上腹部MR增強(qiáng)：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前新增（圖4）。考慮病情進(jìn)展。2022年12月～2023年2月行四線靶向聯(lián)合免疫治療：斯魯利單抗300 mg第1天+安羅替尼10 mg 1次/d，連續(xù)口服2周，每21 d為1周期，并予骨修復(fù)治療。四線治療的PFS4為3月。2023年3月，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，NSE＞300 pg/mL↑，CEA 1.53 ng/mL，CA125 5.03 U/mL，CA199 4.37 U/mL?；颊咝猩细共科綊咴鰪?qiáng)MRI：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前部分增大，部分為新發(fā)，考慮病情進(jìn)展(圖5)。患者于2023年3月17日、4月11日給予五線2周期EC方案聯(lián)合免疫治療：依托泊苷150 mg 第1～3天+卡鉑500 mg 第1天+斯魯利單抗300 mg 第1天，每21 d為1周期，并予骨修復(fù)治療，患者目前仍在隨訪中。治療流程圖（圖6）。

圖1 二線治療療效評(píng)估圖Fig.1 Figure of efficacy evaluation for second-line treatment.A:Multiple liver metastases in February 2019.B:Efficacy evaluation indicated stable disease in June 2019.

圖2 三線治療基線圖Fig.2 Efficacy of third-line treatment.A:New metastatic lesions in the liver in April 2020;B: Partial hepatic lesions were slightly enlarged,and additional treatment with Anlotinib was administered in March 2021.

圖3 三線治療療效評(píng)估圖Fig.3 Efficacy evaluation of third-line treatment.Efficacy evaluation indicated stable disease in June 2021,December 2021 and June 2022,respectively.A: Liver metastases in June 2021;B: Liver metastases in December 2021;C:Liver metastases in June 2022.

圖4 2022年12月肝內(nèi)新發(fā)病灶Fig.4 New metastatic lesions in the liver in December 2022.

圖5 2023年3月肝內(nèi)新發(fā)病灶Fig.5 New metastatic lesions in the liver in March 2023.

圖6 治療流程圖Fig.6 Timeline of disease.

2 討論

這是1例經(jīng)手術(shù)確診的小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)綜合治療后，生存期已有13年余，并且目前仍在存活中；從復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后計(jì)算，生存期也有11年余，在小細(xì)胞肺癌中非常罕見(jiàn)。

本例充分體現(xiàn)了小細(xì)胞肺癌綜合治療模式。首先，通過(guò)手術(shù)切除腫瘤，根據(jù)術(shù)后病理分期給予輔助化療。雖然美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，手術(shù)切除僅在IIIA（T1-2，N0，M0）分期的患者中獲益［6］；但近期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于分期II/III期的小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)聯(lián)合輔助化療仍可提高生存時(shí)間［7-9］。本例術(shù)后雖然有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但術(shù)后及時(shí)給予輔助化療，降低了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此該例患者的長(zhǎng)生存時(shí)間與手術(shù)及術(shù)后輔助化療密切相關(guān)。該患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，給予了依托泊苷聯(lián)合鉑的一線化療方案；雖然該方案有效率較高，但既往研究發(fā)現(xiàn)大部分小細(xì)胞肺癌的生存期仍不足1年［10］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑及新型靶向藥物的問(wèn)世，改變了小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀。2020年，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗先后分別獲批用于小細(xì)胞肺癌的一線治療，其聯(lián)合化療不僅延長(zhǎng)了患者生存期，更為其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于臨床奠定了臨床基礎(chǔ)［11-13］。安羅替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有多靶點(diǎn)覆蓋、多通路阻斷特點(diǎn)的靶向藥［14］，在小細(xì)胞肺癌的后線治療也是獲得了一些證據(jù)支持［15,16］，獲批了小細(xì)胞肺癌的三線治療［17］；有研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合安羅替尼較單用安羅替尼有更好的生存時(shí)間［18］。本例在一線、二線進(jìn)展后，先后應(yīng)用了免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合安羅替尼、更換免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療方案，PFS有3年余，療效非?？陀^。

該例患者經(jīng)過(guò)MDT綜合治療，總生存期超過(guò)13年；而更多的小細(xì)胞肺癌患者雖然采取同樣的治療手段，但生存期不到1年。這可能與小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性有關(guān)。小細(xì)胞肺癌既往一直被認(rèn)為是一種基因同質(zhì)的惡性腫瘤，以TP53和RB1基因普遍缺失為主［19,20］。但近年更多研究開(kāi)始關(guān)注小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性［21,22］，逐步揭露了小細(xì)胞肺癌不僅在形態(tài)學(xué)、還在分子分型方面具有異質(zhì)性，這對(duì)小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)行為及治療方案的選擇具有非常重要的指導(dǎo)作用。根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)水平，有學(xué)者率先將小細(xì)胞肺癌分為4種亞型：SCLC-A型（ASCL1高表達(dá)）、SCLC-N型（NeuroD1高表達(dá)）、SCLC-Y 型（YAP1 高表達(dá)）和SCLC-P 型（POU2F3高表達(dá)）［22］。每種類(lèi)型的小細(xì)胞肺癌生物學(xué)行為及治療預(yù)后均有差異，而其中的SCLC-Y型顯示出對(duì)免疫治療敏感，預(yù)后也是最好的一種類(lèi)型［23,24］。而既往報(bào)道顯示，僅20%的小細(xì)胞肺癌可從免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益，上述分型為此提供了分子基礎(chǔ)［24］。本例患者后線免疫治療獲益時(shí)間較久，長(zhǎng)達(dá)3年，推測(cè)該例可能是SCLC-Y分型，后續(xù)尚需要進(jìn)一步基因檢測(cè)明確。此外，本例中小細(xì)胞肺癌Ki-67也存在異質(zhì)性。Ki-67是反映腫瘤細(xì)胞增殖速度的指標(biāo)［25］。在小細(xì)胞肺癌中，Ki-67絕大多數(shù)高于50%，通常在80%～100%［26］。本例中的Ki-67僅25%。既往報(bào)道1例長(zhǎng)生存期的小細(xì)胞肺癌，其Ki-67也是25%［27］。

針對(duì)該例患者，若五線治療效果不佳，后續(xù)會(huì)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移瘤再穿刺活檢術(shù)，通過(guò)病理檢查及二代基因檢測(cè)，從組織學(xué)及基因分子學(xué)提供小細(xì)胞肺癌異質(zhì)性證據(jù)，為后續(xù)治療提供證據(jù)支持。

綜上，小細(xì)胞肺癌生存期如此長(zhǎng)久的實(shí)屬罕見(jiàn)。本例小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)歷手術(shù)切除，術(shù)后輔助化療，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后經(jīng)過(guò)放療、化療、免疫治療、靶向治療等，充分體現(xiàn)了小細(xì)胞肺癌治療的個(gè)體化綜合治療方案，更體現(xiàn)出小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性，不僅是生物學(xué)行為的異質(zhì)性，更是有對(duì)治療反應(yīng)及預(yù)后的異質(zhì)性。聚焦小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性的臨床-基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究是未來(lái)抗腫瘤治療的發(fā)展方向，通過(guò)多組學(xué)綜合分析，一定能揭露小細(xì)胞肺癌異質(zhì)性的“真面目”。