外周血COX-2、COMT、MIF水平與精神分裂癥患者癥狀及認知功能的關(guān)系

顧引軍, 施小平, 侯雪紅, 粟幼嵩

(1上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心, 上海 201515; 2上海市精神衛(wèi)生中心, 上海 200072)

精神分裂癥多發(fā)生在青年或壯年時期,是一種嚴重的慢性精神障礙,以精神病性癥狀如幻覺、妄想、思維形式障礙、行為情感障礙為主,認知功能損傷也是其核心癥狀之一,因其精神殘疾的狀態(tài),給自身、家庭及周圍均帶來不同程度的影響[1-2]。環(huán)氧化物酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)是前列腺素合成過程中主要的限速酶,機體正常生理狀態(tài)下COX-2表達水平很低,但當(dāng)機體受到刺激COX-2表達顯著增加,與腫瘤、炎癥、神經(jīng)性系統(tǒng)等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyl transferase,COMT)與去甲腎上腺素及3-甲氧基-4-羥基扁桃酸的合成有關(guān),主要作用是滅活腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類遞質(zhì)[4]。巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一種內(nèi)分泌免疫物質(zhì),可以限制機體內(nèi)巨噬細胞的移動[5]。有研究顯示,COX-2、COMT、MIF可能與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)[6-8]。本研究通過對43例首發(fā)未服藥精神分裂癥患者進行研究,探討COX-2、COMT、MIF水平與患者認知功能及病情嚴重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年4月至2021年5月期間,在上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心、仁濟醫(yī)院神經(jīng)心理門診及上海市精神衛(wèi)生中心門診/住院部募集到43例患者作為病例組,男性27例,女性16例,平均年齡(29.35±8.34)歲。另外在同一時期募集到43例健康志愿者作為對照組,男性29例,女性14例,平均年齡(28.91±8.22)歲。兩組在性別、年齡等一般資料方面無統(tǒng)計學(xué)差異,具有可比性。

1.2 納入與排除標準病例組入組標準:(1)符合《國際疾病分類》第11版(International classification of diseases,ICD-11)[9]中對于“精神分裂癥”的診斷標準;(2)陽性和陰性綜合征量表(Positive and negative syndrome scale,PANSS)≥60分;(3)小學(xué)及以上文化,依從性高,能配合研究;(4)患者均為首次發(fā)病,且在入院前未接受任何治療。排除標準:(1)精神活性物質(zhì)及/或酒精濫用者;(2)合并有其他精神類疾病;(3)曾有腦損傷或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重心肝腎重大疾病史;(4)妊娠期、圍產(chǎn)期及哺乳期婦女;(5)嚴重軀體殘疾、處于高度興奮狀態(tài)導(dǎo)致無法配合研究者。本研究經(jīng)過上海市金山區(qū)精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(審批編號:201904),患者均簽署知情同意書。

1.3 認知功能評定認知功能的評定采用成套神經(jīng)心理狀態(tài)評估工具(Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)[10]進行測量。該量表通過對12個條目的測試,來評定5個維度的神經(jīng)心理功能狀況:即刻記憶(詞匯記憶與故事復(fù)述)、空間結(jié)構(gòu)(圖形臨摹與線條定位)、語言功能(圖畫命名與語義流暢性)、注意力(數(shù)字廣度與編碼測驗)、延遲記憶(詞匯回憶與再認、故事與圖形回憶)。所有患者在醫(yī)院科室的獨立安靜房間內(nèi)進行一對一評定。

1.4 PANSS評定受試者病情嚴重程度使用PANSS量表進行評定,該量表分為3個子量表:陽性癥狀(P1、P3、P5、G9項目)、陰性癥狀(N1、N2、N3、N4、N6、G7項目)、一般癥狀(認知評分:P2、N5、G11項目;興奮癥狀評分:P4、P7、G8、G14項目;抑郁情緒評分:G2、G3、G6項目)。由兩位精神科主治醫(yī)師對受試者進行評分,取均值作為最終評分結(jié)果。

1.5 COX-2、COMT、MIF指標檢測采用相應(yīng)的酶聯(lián)免疫吸附測定法(Enzyme-Linked immunosorbent assay, ELISA)試劑盒進行COX-2、COMT、MIF指標的檢測,采集受試者的空腹靜脈血,以3 000 r/min離心10 min,收集上清液,按照試劑盒說明書嚴格進行操作,試劑盒由上?？歧鹕锟萍加邢薰咎峁?/p>

2 結(jié)果

2.1 對照組與病例組一般資料分析與對照組相比,病例組性別、吸煙分布、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、受教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 對照組與病例組一般資料比較

2.2 對照組與病例組COX-2、COMT、MIF水平比較與對照組相比,病例組中血清COX-2、COMT、MIF水平升高(P<0.05)。使用ROC曲線分析COX-2、COMT、MIF診斷精神分裂癥的敏感性,曲線下面積分別為0.888、0.897、0.867,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2與圖1。

圖1 ROC曲線分析COX-2、COMT、MIF對于診斷精神分裂癥的敏感性

表2 對照組與病例組COX-2、COMT、MIF指標比較

2.3 對照組與病例組RBANS得分比較與對照組相比,病例組患者即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)、語言功能、注意力、延遲記憶五個項目的得分顯著降低(P均<0.05)。見表3。

表3 對照組與病例組RBANS得分比較 分)

2.4 COX-2、COMT、MIF水平與認知功能的相關(guān)性使用Pearson相關(guān)系數(shù)分析病例組患者COX-2、COMT、MIF水平與認知功能的相關(guān)性,結(jié)果顯示COX-2水平與即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)、延遲記憶得分呈負相關(guān),COMT 水平與即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)得分呈負相關(guān), MIF水平與認知功能五個項目得分均呈負相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 COX-2、COMT、MIF水平與認知功能相關(guān)性

2.5 COX-2、COMT、MIF水平與病情嚴重程度的相關(guān)性病例組患者的PANSS評分陰性癥狀為(15.24±5.47)分,陽性癥狀為(14.96±4.12)分,一般癥狀為(38.54±7.45)分,總分為(76.89±13.24)分。使用Pearson相關(guān)系數(shù)分析病例組患者COX-2、COMT、 MIF水平與PANSS的相關(guān)性,結(jié)果顯示COX-2水平與陰性癥狀評分呈正相關(guān),COMT 水平與陰性癥狀、 陽性癥狀評分呈正相關(guān), MIF水平與炎性癥狀及總評分呈正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 COX-2、COMT、MIF水平與病情嚴重程度相關(guān)性

3 討論

精神分裂癥是一種復(fù)雜的嚴重精神性疾病,雖然其患病率相對較低,但是致殘率與死亡率高,精神分裂癥患者預(yù)期壽命嚴重縮短,以往研究認為認知損害及其癥狀嚴重程度可能與異常生物分子表達水平有關(guān)[11-12]。

本研究選取43例首發(fā)未服藥精神分裂癥患者作為研究對象,檢測血清COX-2、COMT、MIF水平,評估患者認知水平與病情嚴重程度,分析指標之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示,與對照組相比,病例組患者血清COX-2、COMT、MIF水平升高。有研究顯示牛磺酸可通過抑制COX-2隔離氯胺酮介導(dǎo)的精神病表型[13]。多項研究證實COX-2抑制劑代表了預(yù)防和治療神經(jīng)精神疾病的新途徑[6]。有研究顯示,與健康對照組相比,精神分裂癥患者的COMT mRNA表達顯著升高[14]。另外COMT抑制劑也可通過抑制包括多巴胺在內(nèi)的兒茶酚類轉(zhuǎn)化為其非活性降解產(chǎn)物減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的癥狀[15]。MIF水平在精神分裂癥患者中表達升高也有多項報道[16]。以上研究均說明異常生物分子表達水平與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。

精神分裂癥患者普遍存在認知功能損傷。在本研究中,與健康對照組相比,精神分裂癥患者認知功能評分即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)、語言功能、注意力、延遲記憶五個項目分數(shù)均降低。本研究借助Pearson相關(guān)系數(shù)分析以上指標的相關(guān)性,結(jié)果證實COX-2、COMT、MIF水平與患者認知功能評分呈負相關(guān),COX-2、COMT、MIF水平越高患者認知損傷越嚴重。COX-2主要表達在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元中,在神經(jīng)傳導(dǎo)、大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程中發(fā)揮重要作用。李蓉等[17]進行的動物實驗研究認為,使用COX-2的選擇性抑制劑能改善認知功能損傷大鼠模型的海馬齒狀回新生細胞的存活,維持腦內(nèi)神經(jīng)前體細胞增殖的穩(wěn)定性。抑制COX-2表達可以改善帕金森動物模型的認知功能障礙[18]。塞來昔布是一種COX-2抑制劑,有研究證明塞來昔布可改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[19]。本研究結(jié)果表明,COX-2與患者陰性癥狀評分呈顯著正相關(guān)。COMT可參與兒茶酚胺代謝過程,兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因(COMT val158me)是精神分裂癥發(fā)病的重要基因,黎娟花等[20]研究發(fā)現(xiàn),COMT val158me 基因多態(tài)性與精神分裂癥患者癥狀的嚴重程度存在明顯相關(guān)性,但與精神分裂癥的發(fā)生及患者認知功能無明顯關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)COMT與患者認知功能存在關(guān)聯(lián),同時也與患者陰性癥狀、陽性癥狀呈正相關(guān),出現(xiàn)此差異的原因可能與樣本個體差異有關(guān)。MIF是重要的上游調(diào)控促炎因子,在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,可促進小膠質(zhì)細胞活化。于玲等[21]研究認為MIF與認知功能中的空間記憶呈負相關(guān),與PANSS總分呈正相關(guān)。MIF高表達于大腦的海馬組織,尤其是在涉及到學(xué)習(xí)與記憶的區(qū)域[22]。本研究結(jié)果顯示,患者MIF表達水平與PANSS總分及陽性癥狀均呈正相關(guān)。

綜上所述,首發(fā)未服藥精神分裂癥患者COX-2、COMT、MIF水平升高,COX-2、COMT、MIF表達異?？赡芘c患者認知功能及病情嚴重程度相關(guān),以COX-2、COMT、MIF為靶點的藥物可能是治療精神分裂癥患者的新策略。